ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE (AINS)Prof. Dr Ruxandra Ionescu

AINS1899 folosirea aspirinei in trat. PR1949 marcheaza denumirea clasei sintetizata fenilbutazonaDupa 1960 crestere impresionanta AINS286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri comerciale1. folosite frecvent 30milioane consumatori zilnici 2. se urmareste cresterea tolerantei la AINS

FOSFOLIPIDE MEMBRANAREACID ARAHIDONICLeucotrieneProstaglandine

LOXCOXAINS Fosfolipaza A2MECANISMUL ACTIUNE AINSJ. R. Vane -1971Ac.arahidonicCICLOOXIGENAZA (COX)Sinteza prostaglandinelor

Evolutia conceptului COXCOX-1COXCOX-219711992

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR(COX1, COX2)Sunt produse de gene diferiteAu structuri asemanatoare dar neidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE AINS COX-1COX-2AINSAcid Arachidonic

buzunarlateralAINSAcidArachidonic

Arg 120Arg 120Diferente structuraleintre COX1 /COX2

canalul COX2 mai larg

ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE(model experimental)COX-2

COX-1

Nivelul prostaglandine InflamatNormalCOX-1COX-1 Durere si inflamatieLipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303. IL-1, TNF-, LPS, oncogene

Rolul PG via COX2 VasodilatatieCresc permeabilitatea vascularaINFLAMATIE

Rolul PG produse via COX2Durere sensibilizarea perifericasensibilizeaza nociceptorii sensibilizarea centrala selectarea de noi fibre nociceptive Febra

Rolul COX2 in carcinogeneza PGE2 via COX2 induc :angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii

Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, san, plaman

rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la matrice

Rolul COX2 in procese patologice cerebrale

COX2 - constitutiva la nivel cerebral - rol in raspunsul la stress - rol in procese inflamatoare cerebraleBoala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELORCOXCOX-1constitutivaCOX-2inductibilaTROMBOCITMUCOASA GASTRICA

ENDOTELIURINICHILEUCOCITESINOVIOCITECELULEENDOTELIALECONDITII FIZIOLOGICEVasodilatatieEfectcitoprotectorPGI2, PGE2

Mentin perfuzia renala eliminarea de Na si KVasoconstr.Agregare plachetaraTxA2PGI2, PGE2INFLAMATIE NEOPLAZIIALZHEIMER COX 2 constitutiva (concentratii mici) creier, rinichi, PGI2, PGE2

BLOCAREA COXCOX-1 COX-2 EFECTE ADVERSE AINS digestive renale antiinflamatoare antialgice antipiretice antineoplazice incetineste progresia bolii Alzheimer EFECTE

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE AINS COX-1COX-2AINSAcid Arachidonic

buzunarlateralAINSAcidArachidonic

Arg 120Arg 120Diferente structuraleintre COX1 /COX2

canalul COX2 mai larg

BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2COX-1CELECOXIBAcid Arachidonic

COX-2CELECOXIBbuzunar lateralAcidArachidonic

NNArg 120Arg 120

Clasificarea AINS Derivati de ac. salicilicAcid acetil salicilic, Diflunisal,BenorilatDerivati de ac. aceticDiclofenac, Indometacin, Sulindac,Tolmetin,EtodolacDerivati de ac. propionic Ibuprofen, Ketoprofen, NaproxenDerivati de ac. fenamic Ac. Flufenamic, Ac. niflumic, OxicamiPiroxicam, Tenoxicam, MeloxicamAcizi carboxiliciAcizi enoliciDerivati de pirazolon Fenilbutazona, OxifenbutazonaNimesulidNon acide NabumetonaCOXIBICelecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib

CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE CAPACITATEA INHIBARE COXCOX1 specifici : Aspirina 80mgCOX nespecifici: AINS clasiceCOX 2 selective : Meloxicam, Nimesulide COX2 specifice : Celecoxib, RofecoxibGrupul international de studiu al coxibilor

FARMACOCINETICA AINSAbsorbtiaTransport 95% legate proteine plasmaticeDistributia tropism zonele lezateMetabolizare hepatica, ciclul enterohepaticEliminare hepatica, renala T1/2 < 6 h aspirina, diclofenac > 6h fenilbutazona, meloxicam, piroxicam

EFECTE ADVERSEGastrotoxicitatea () reprezint 50-60% din toxicitatea total ()toxicitatea renala, hepatica, hematologica

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S76543210a b c d e f g h i j k laspirin salsalatnaproxensulindacpiroxicamtolmetinfenoprofendiclofenacketoprofenibuprofenindometacinameclofenamat

TOXICITATE GASTROINTESTINALAEFECTE PROSTAGLANDINECresterea barierei mucusCresterea secretiei bicarbonatScaderea secretiei acideEFECTE AINS

Scad secretia mucusScad secretia bicarbonatCresc secretia acida

SPECTRUL LEZIUNILOR GASTROINTESTINALE INDUSE DE AINS EROZIUNI ULCER GASTRIC HEMORAGII PERFORATIE

LEZIUNI GASTRICEPrezente la> 20% din pacientii care iau AINSDetermina complicatii severe la unii pacienti

MORTALITATEA DATORATA COMPLICATIILOR GI AINSLeucemieSIDAToxicitate AINSMielom multipluAstmNeoplasm cervicalB. Hodgkin

Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

Factori risc efecte adverse digestivevarsta >60aniantecedente ulcerdoze mari AINSasocieri AINS -alte AINS -cortizonice -anticoagulanteinfectie Helicobacter pylorifumatul, consumul alcool, cafeaadm inhibitori receptori H2 Contracarare efecte adverseMISOPROSTOL IPPCOXIBIAINS SELECTIVE

Stratificarea riscului GI al AINS Pacienii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

Risc crescut1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dac este recent2. Factori de risc multipli (>2)Risc moderat (1-2 factori de risc)1. Vrsta >65 ani2. Doz crescut de AINS3. Antecedente de ulcer necomplicat4. Administrare concomitent de acid acetilsalicilic (inclusiv n doz mic), corticosteroizi sau anticoagulanteRisc sczut1. Fr factori de riscH. Pylori este un factor de risc independent i aditiv i trebuie s fie abordat separat (a se vedea textul i recomandrile).

Acid arahidonicCOX-1

COX-2 PG fiziologice PG fiziologicePG rol in :inflamaiedurerefebrneoplaziiAlzheimerCOXIBIIAINSEfect citoprotectorMentin perfuzia renalaTransportul ionicAgregare plachetara Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303 and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215constitutiva inductibilaconstitutivaRINICHIcreierrinichiMentinerea perfuziei renaleHomeostazia hidro electrolitica

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE AINS vs COXIBI

SistemulRenina-angiotensinaS.N. adrenergicVasoconstrictierenalaP GVasodilatatierenalaaldosteron

PG E2 , PG I2PG E2, PG I2MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE HIPOVOLEMIE

EFECT NATRIURETIC, KALIURETICCATECOLAMINE

EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs AINS/coxibiRolul PG renale

VASODILATATIE Mentin FPR, FGNATRIURETIC KALIURETICEFECTE AINS/COXIBI

VASOCONSTRICTIEScade perfuzia renala, scade FGRETENTIE Na/apaHIPERKALIEMIECONSECINTE: EDEME, HTA, K INSUFICIENTA CARDIACA IRA, N. INTERSTITIALE

Rolul prostaglandinelor in mentinerea homeostaziei cardiovasculare

COX 1(plachete)COX 2(endoteliu)TxA2PGI2prostaciclinaagregare plachetar, vasoconstricie, proliferare celule musc.netedeinhib agregarea plachetarinhiba adeziunea leucocitara vasodilatatie1

AINSCLASICECOX-1constitutivaCOX-2inductibilaTROMBOCITCELULEENDOTELIALE

TxA2PGI2COXIBIIInhibita selectiva COX2 vs nonselectiva TeoreticAINS clasice scad risc tromboticCoxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras !Studii modele experimentale: -deficienta receptori PGI2- creste risc trombotic

-deficienta r. PGI2,TXA2 scade riscul trombotic

Rofecoxib 25PlaceboROFECOXIB - APPROVE EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738GHID DE PRACTIC ACGRezumatul recomandrilor pentru prevenia complicaiilor ulcerului indus de AINSStratificarea riscului GI al AINS ACG PRACTICE GUIDELINES

Riscul gastrointestinalaSczutModeratCrescutRisc CV sczutDoar AINS (AINS cel mai puin ulcerogen n cea mai mic doz eficient)NSAID+IPP/misoprostolTerapie alternativ dac este posibil sau inhibitor COX-2 inhibitor+IPP/misoprostolRisc CV crescutb (doz mic de acid acetilsalicilic necesar)Naproxen + IPP/misoprostolNaproxen + IPP/misoprostolDe evitat AINS sau inhibitori COX-2. De administrat terapie alternativaRiscul gastrointestinal este stratificat n sczut (fr factori de risc), moderat (prezena a unul sau doi factori de risc) i crescut (factori de risc multipli sau complicaii ale unui ulcer n antecedente sau administrarea concomitent de corticosteroizi sau anticoagulante). bRiscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenia evenimentelor CV severe. Toi pacienii cu antecedente de ulcer care necesit AINS trebuie testai pentru prezena H. pylori, iar dac este prezent infecia, trebuie administrat terapia de eradicare.

Efecte adverseHEPATICE Crestere enzime serice (TGP/TGO) Colestaza Sindrom hepatorenal (ciroza hepatica)

ALERGICERespiratorii rinita polipoza astm bronsicCutanate eritem multiform urticarie dermatite exfoliative

Alte efecte adverseNeurologice cefalee, ameteli meningita aseptica

Infectioase mascheaza boli infectioase!

Administrare AINS conditionata deInteractiuni medicamentoasePotenteaza: antidiabetice orale anticoagulante digoxin, litiu metotrexatScade efectul: diuretice, betablocante, inhibitori enzima conversie Efecte adversePatologia conexa bolnav

ASPIRINAMEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COXFARMACOCINETICAAbsorbtie rapidaT1/2 dependent doza Doza mici 2-4h Doze mari >15hEliminare renalaINDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg antiinflamator 3-8g/zi antialgic, antipiretic 2-3g/zi uricozuric 4g/ziEFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergiceINTERACTIUNI MEDICAMENTOASE alcalinele scad conc serica aspirina, vit C creste conc serica aspirina

DERIVATI ACID ACETICINDOMETACINFoarte bun AIT1/2 variabilIndicatii :SS,PR, guta, Doze 75-150mg/ziEfecte adverse specifice: cefalee, ameteli, stari confuzionaleSULINDAC: Nu are efecte adverse renaleDICLOFENACReduce producerea leucotrieneT1/2 scurtDoze 100-150mg/ziEfecte adverse-toxicitate hepatica Atentie! - determinare periodica TGP,TGO

Derivatii acid propionicIbuprofenulF.Bun analgezicT1/2 scurtDoze: 600-1200mg/zi efect analgezic>1200mg/zi efect AIEfecte adverse nervoase meningita aseptica limfocitaraNaproxen F.bun antiinflamator T1/2 >12 h Doza 1g/ziKetoprofenF bun analgezicT1/2 scurt Doza 300mg/zi atac 150mg/zi intretinere

Derivatii enoliciFenilbutazonaCel mai bun AICel mai toxicT1/2 > 60h Efecte adverse:Retentie hidrosalinaAgranulocitozaAnemie aplasticaDermatite exfoliativeHepatite granulomatoasePiroxicam T1/2 50h Doza 20-40mg/ziEfect maxim 7 zile

MeloxicamT1/2 lungDoza 15mg/ziToleranta dig. buna

Derivati neaciziNimesulideT1/2 - 5hDoza 200mg/zi

CelecoxibSpecific COX2Toleranta dig bunaDoza 200- 400mg/ziContraindicat la pacientii cu AVC, BCI, factori risc aterotromboticEtoricoxib (Arcoxia) 60,90,120mg indicatii artroza, PR, SA, atac acut guta

Concluzii AINS

Utile in tratamentul simptomatic al inflamatiei si dureriiRaspuns bun 7-10 zileNu se recomanda combinatii AINSAINS specifice COX2 toleranta dig bunaCoxibii contraindicati la pacientii cu factori risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC

*2*9***AINS sunt printre cele mai toxice substane terapeutice, aflndu-se nfruntea listelor de farmacovigilen. Impactul medico-social al acestui fenomen este nc mai amplificat de utilizarea extrem de larg a acestor substane, mai ales la persoane cu risc general sau legat de boala care se trateaz. Studiul ARAMIS a artat c, dei exist diferene notabile ntre AINS, gastrotoxicitatea reprezint 50-60% din toxicitatea total.*COX2 blocheaza prostaciclina fara sa inhibe TxA2 raspunyator de agregare plachet- cresc activarea plachet, agregarea si adeyiunea cu risc de tromboya si evenm ischemiceTxA2 si PGI2(prostaciclina) rol esential in mentinerea homeostaziei. TxA rol in agregarea plachetara, vasoconstrictie pgi2 la niv cel endoteliale(COX2), deasemeni inhiba agregarea plachet*Diferena dintre incidenele evenimentelor CV ale rofecoxib i placebo s-a observat dup 18 luni de tratament. Concluziile sunt cunoscute, studiul a fost ntrerupt iar rofecoxib s-a retras de pe pia