13.5.2015

1

ANTIHIPERLIPIDEMICI

Hiperlipidemije

Primarne-genetski determinisane. Sekundarne hiperlipoproteinemije su posledica:

�Diabetes melitusa�Alkoholizma�Nefrotičnog sindroma�Hronične renalne insufucijencije�Bolesti jetre �Lekova (antagonisti beta adrenergičkih receptora,tiazidni diuretici, estrogeni i izotretinoin)

13.5.2015

2

Hiperlipoproteinemija nije klasična bolest - pacijent ne oseća nikakve tegobe!

Mnogobrojna klinička istraživanja pokazuju vezu između povišenog nivoa ukupnog holesterola i LDL-C, sniženog nivoa HDL-C i pojave koronarne bolesti i ateroskleroze.

Koronarne bolesti izazvane hiperlipoproteinemijama su vodeći uzrok smrtnosti u razvijenim zemljama.

Disfunkcija bubrega

Moždani udar

Stabilna angina pektorisInfarkt miokarda

Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275. Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

Suženje krvnog suda ima za posledicu brojne sistemske

komplikacije.

Periferna ishemija

13.5.2015

3

Lipidi FunkcijaHolesterol Strukturna komponenta ćelijskih membrana.

Prekursor u sintezi žučnih kiselina.Prekursor u sintezi svih steroidnih hormona.

Masnekiseline

Izvor energije.

Trigliceridi Izvor energije.Sfingolipidi Ulaze u sastav mijelinskog omotača nervnog

tkiva.

Osnovne klase lipida i njihova funkcija

Polarna glava

HOLESTEROL

13.5.2015

4

palmitinskastearinska oleinska

Masne kiseline

Dvostruka veza

U prirodi samo cis forma, trans nastaje preradom npr. hidrogenacijom.

Trigliceridi

“Slobodne” masne kiseline

GlicerolTrigliceridi

13.5.2015

5

Lipoproteini

Lipoproteini:

� hidrofobno jezgro (estri holesterola i trigliceridi)

� hidrofilni omotač (fosfolipidni dvosloj, neesterifikovani holesterol sa polarnom hidroksilnom grupom i apolipoproteini)

Apolipoproteini (9 klasa):

� transportna uloga � omogućavaju vezivanja lipoproteina � aktivatori ili efektori enzima koji učestvuju u metabolizmu lipoproteina

Holesterol

Lipoproteini se razlikuju po relativnom odnosu lipida u centru, tipu, veličini i gustini čestica. Gustina čestica se odredjuje ultracentrifugiranjem.

HilomikroniLipoproteini vrlo male gustine (VLDL)Lipoproteini srednje gustine (IDL)Lipoproteini male gustine (LDL) Lipoproteini velike gustine (HDL)

KLASIFIKACIJA LIPOPROTEINA

13.5.2015

6

DEJSTVA LIPOPROTEINA

• HDL– deluje izrazito antiaterogeno, smanjuje LDL-C sa periferije i inhibira oksidaciju lipoproteina.

• LDL–oksidisani LDL stimulišu stvaranje adhezionih molekula, proinflamatornih citokina i hemiokina i učestvuju u inflamatornom procesu ateroskleroze.

• VLDL i IDL– imaju znatan aterogeni potencijal. I ovi lipoproteini samo u oksidisanom (modifikovanom) obliku deluju aterosklerotično.

Povećanje HDL-a u krvi je dobro i korisno, ali je zato smanjenje nivoa HDL-a opasno.

Najopasnije povećanje nivoa lipoproteina u krvi je povećanje LDL-a!

Odnos LDL/HDL:

Od 1 do 1,5 - rizik od ateroskleroze mali. Preko 2,3 (kod žena) ili 3,5 (kod muškaraca) – rizik od ateroskleroze značajan

13.5.2015

7

Od primenjenih lekova se pre svega očekuje da prouzrokuju smanjenje koncentracije LDL-holesterola, uz istovremeno povišenje HDL-holesterola.

Cilj farmakoterapije-usporiti razvoj ateroskleroze i smanjiti učestalost njenih posledica u kardiovaskularnom sistemu.

HIPOLIPIDEMICI

Kontrola hiperlipidemije

Katabolizam lipoproteina

Kontrola hiperlipidemije

Steroidni hormoni

Fibrati

Statini

Adsorbensi žučnih kiselina

Dijeta

žučne kiseline

metabolizam

oslobadjanje u intestinu

feces

reapsorpcija

Biosinteza

HMG-CoA reduktaza

holesterol u serumu celularni holesterol

metabolizam

13.5.2015

8

� Ograničeno unošenje masne hrane

� Redovna fizička aktivnost

Hipolipidemici:

smanjuju apsorpciju masti u GIT

pojačavaju delovanje tkivne lipoprotein lipaze

blokiraju sintezu novih masti u jetri

13.5.2015

9

Adsorbensi žučnih kiselina sprečavaju ponovnu apsorpciju (enterohepatičnu cirkulaciju) žučnih kiselina zbog čega jetra mora da troši više holesterola za proizvodnju žučnih kiselina što rezultira povlačenjem holesterola iz krvi.

Koncentracija HDL-C je nepromenjena i može doći do neželjenog povećanja triglicerida.

Holestiramin Holestipoln

Fibrati podstiču delovanje lipoprotein lipaze i korisni su u stanjima kada treba sniziti nivo triglicerida u krvi i VLDL.

O C

CH3

CH3

COOH12

Fibrinska kiselina

Aromatični sistem-O-[ Niz ] C

CH3

CH3

C OH

O

OR

13.5.2015

10

Klofibrat

Gemfibrozil

Cl O C

CH3

CH3

C

OC2H5

O

O (CH2)3 C

CH3

CH3

C

O

OH

CH3

H3C

5-(2,5-Dimetilfenoksi)-2,2-dimetil pentanska kiselina

etil 2-( p- hlorofenoksi)-2-metil propionat

1981 g

Ne koriste se samostalno.

Gemfibrozil

KlofibratFenofibrat

BeclofibratBezafibrat

Ciprofibrat

13.5.2015

11

Fibrati stimulišu lipoproteinsku lipazu, pa samim tim povećavaju hidrolizu triglicerida u hilomikronima i VLDL česticama.

Primarno se koriste za snižavanje serumskih triglicerida, gotovo nikada se ne koriste samostalno, najčešće se koriste u kombinaciji sa adsorbensima žučnih kiselina.

Nemaju nikakav uticaj na sintezu triglicerida VLDL u jetri i na njihovo oslobađanje iz jetre.

Umereno smanjuju LDL-holesterol (oko 10%) i približno 10% povećavaju HDL-lipoproteine.

STATINI

1971....

Iz fermentacione smeše gljivica Penicillium citrinum izolovani su metaboliti (ML-236A, ML-236B, ML-236C) koji smanjuju nivo mevalonata, prekursora ergosterola.

Ideja ! izolovani metaboliti možda blokiraju enzim koji u ljudskoj jetri učestvuje u sintezi holesterola.

13.5.2015

12

1976...Drugi fermentacioni proizvod izolovan iz fermentacione smeše plesni Aspergillus terreus takodje je inhibirao sintezu mevalonata. Lovastatin-prvi statin koji je prošao sva klinička istraživanja i postao lek.

kompaktin (mevastatin)

lovastatin

Acetil koenzim A 3-hidroksi-3-metil-glutaril-Co A

mevalonat Holesterol

HMG CoAreduktaza

Biosinteza holesterola

13.5.2015

13

Cilj: HMG-CoA Reduktaza

Enzim katalizuje konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA u mevalonat.

+ HSCoA

H2CC

CH3HO

CH2

C−O O

C SCoA

O

H2CC

CH3HO

CH2

C−O O

H2C OH

2NADP+

2NADPH

HMG-CoA

mevalonate

HMG-CoA Reductase

Statini kompetitivno i reverzibilno blokiraju HMG-CoA reduktazu (blokada sinteze endogenog holesterola).

Smanjujući nivo holesterola u jetri statini indirektnodovode do povećanja broja LDL-receptora na površini ćelija jetre, što uzrokuje povećano uklanjanje LDL-a iz krvi.

13.5.2015

14

Prirodni statini (kompaktin i lovastatin) su poslužili kao model za dobijanje sintetskih lekova i SAR studije.

Cilj-dobijanje analoga lovastatina koji će ostvaririti jaču interakciju sa receptorom (produženo delovanje), biti efikasniji i imati manje neželjenih efekata.

Sinteza statina

kompaktin (mevastatin)

lovastatin

Strukturne modifikacije lovastatina:

�sinteza etarskog analoga bočnog lanca�sinteza homologa laktona koji će biti kompatibilan sa strukturom

lovastatina�konverzija lovastatina u analog mevalonata (promena stereohemije na

OH grupi laktona).

13.5.2015

15

Zaključak:

Etarski analog je slabiji inhibitor HMG-CoA reduktaze.

Uloga estarske funkcionalne grupe se još uvek ispituje.

Značajno za dejstvo je postojanje oksi kiseline (laktona).

Analog mevalonata pokazuje manju aktivnost.

Hidrofilni deo

Lipofilni deo (naftalen, pirol i dr)Aril

3R, 5RCOOH

OH

HO 12

3

4

5

*

*

13.5.2015

16

Rosuvastatin

Pravastatin

Rosuvastatin(metaboliti gljivica)

Lovastatin

Fluvastatin

Pravastatin

Fluvastatin

Atorvastatin

SimvastatinLovastatin

Atorvastatin

NAJVAŽNIJI

POREKLO

Simvastatin

Sintetski

Polusintetski

Prirodni

Lovastatin Simvastatinpro drug

Pravastatin Mevastatin (Compactin)

t1/2= 3-4 hmevast, lovast,simvast

(3R,5R)-3,5-dihidroksi-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-hidroksi-2-metil-8-{[(2S)-2-metilbutanoil]oksi}-1,2,6,7,8,8a-heksahidronaftalen-1-il)-heptanska kis.

1

7

1

2

6

8

13.5.2015

17

Fluvastatin

fluorofenil

Rosuvastatin

Fluvastatin: (+/- )- (3R',5S',6E- )- 7- [3- (p-fluorofenil)- 1- izopropil- 2-indolil]- 3,5- dihidroksi- 6-heptenska kis.

[R-(R*,R*)]-2-(4-flurofenil)-ß,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[fenilamino) karbonil]-1H-pirol-1- heptanova kiselina, kalcijumova so (2:1) trihidrat

Atorvastatin

Bioraspoloživost: 12%, eliminacija-putem žuči

13.5.2015

18

Atorvastatin

p-hidroksi atorvastatino-hidroksi atorvastatin

lakton

lakton lakton

CYP3A CYP3A

t1/2=14-19 h

Statini su specifični, reverzibilni, kompetitivni inhibitori HMG-CoA reduktaze.

Najefikasniji lekovi za snižavanje nivoa holesterola u krvi (snižavaju LDL za 30 do 50%).

Statini smanjuju trigliceride u plazmi i povećavaju HDL-holesterol.

Statini-dejstvo

13.5.2015

19

Statini su uglavnom sigurni lekovi, pogodni su za dugotrajnu, višegodišnju primenu.

Kod nekih pacijenata koji uzimaju statine pojavljuje se slabost mišića, ali ove nuspojave se obično povlače nakon snižavanja doze.

Može se javiti poremećaj enzima jetre, ali nakon prestanka uzimanja statina taj se poremećaj povlači.

Najopasnija moguća nuspojava kod terapije statinima jesterabdomioliza (cerivastatin je povučen sa tržišta).

Rutinsko merenje nivoa enzima jetre se preporučuje.

Bezbednost korišćenja statina

N

N COOH

O

H3C

N

COOH

Nikotinska kiselina i analozi

AcipimoksNikotinska kiselina

5-karboksi-2-metil-1-oksidopirazin-1-ium

13.5.2015

20

S SCH3

CH3

(CH3)3C

(CH3)3C

C(CH3)3

C(CH3)3

OHHO

Probukol

O

I

I

I

I

HO

O

OH

NH2

Dekstrotiroksin

SitosterolInhibira apsorpciju holesterola

i esterifikaciju u epitelnim ćelijama