antifungicos texto

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AGENTES ANTIFÚNGICOS

Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP)

Fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar,

nos animais, no homem e em detritos em geral. São heterotróficos e seres eucarióticos que

possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um só núcleo, cujas células são

ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vários

núcleos, cujas células estão em disposição contínua na forma tubular (hifa), denominamos

fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias

segundo as condições nutricionais e de temperatura, denominados dimórficos.

Muitos fungos apresentam potencial patogênico para os humanos. De acordo com

os tecidos e órgãos afetados, as micoses são classificadas em: micoses superficiais, micoses

cutâneas, micoses subcutâneas e micoses sistêmicas ou profundas (Quadro 1). Além dessas

micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas

oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulência, que

convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condições favoráveis,

como distúrbios do sistema imunológico, metabólicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder

patogênico, invadindo os tecidos e causando lesões.

Quadro 1. Classificação e etiologia das micoses mais freqüentes

Classificação Micose Agente Superficial Pitiríase vesicolor Malassezia spp

Cutânea Dematofitoses Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton

Subcutânea Esporotricose Sporothix schenckii

Micetomas Pseudoallescheria boydii

Cromoblastomicose Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium

carrionii

Sistêmicas Paracoccidioidomicose Paracoccidioides brasiliensis

Histoplasmose Histoplasma capsulatum

Coccidioidomicose Coccidioides immitis

Blastomicose Blastomyces dermatitidis

Oportunistas Candidíase (cutânea, de

mucosas, disseminada)

Candida albicans e outras espécies

Criptococose Cryptococcus neoformans e C. gattii

Aspergilose (pulmonar

e inavsiva)

Aspergillus fumigatus e outras espécies

Fusariose (invasiva e

ocular)

Fusarium spp

Zigomicose (rinofacial

e invasiva)

Mucor spp, Rhizopus spp

Pneumoscitose Pneumocystis jiroveci

Nos últimos vinte anos, a freqüência das infecções fúngicas sistêmicas,

principalmente as oportunistas invasivas, têm crescido drasticamente e isso se deve a

Fungo filamentoso LeveduraFungo filamentoso Levedura

Linhares ,

Valicenti

Serra.

Capitulo 11

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fatores como a imunossupressão causada pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

(AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros

possíveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso

crônico de corticóides e a prática de procedimentos médicos invasivos, envolvendo grandes

cirurgias com circulação extracorpórea, uso de cateteres periféricos, centrais e próteses,

hemodiálise e procedimentos endoscópicos.

Freqüentemente, o tratamento das micoses profundas começa empiricamente, uma

vez que o diagnóstico pode ser difícil e habitualmente é obtido tardiamente. Alguns fatores

contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os

agentes são encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatórios animais e

fazendo parte da microbiota normal do homem; b) são microrganismos de reprodução

relativamente lenta; c) o tratamento geralmente é prolongado.

Melhorias no diagnóstico de tais infecções, que propiciem maior rapidez no início

da terapia e a escolha apropriada do antifúngico, além de profilaxia eficaz e

desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos

imunocomprometidos também são necessários.

O desenvolvimento de um agente antifúngico é um desafio porque há poucos alvos

potenciais de ação que não sejam compartilhados pelo fungo e a espécie humana. O

antifúngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ação fungicida ao invés de

fungistática, estar disponível em formulações oral e parenteral, causar poucas interações

medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estável à

resistência microbiana.

Os principais antifúngicos atualmente comercializados são apresentados no Quadro

2, classificados pela sua estrutura química e mecanismo de ação. No Quadro 3, os mesmos

antifúngicos são relacionados conforme o uso terapêutico (tópico ou sistêmico), e no

Quadro 4 apresentamos algumas substâncias de uso tópico, que já foram amplamente

utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na terapêutica das micoses superficiais

e cutâneas.

Quadro 2. Classificação dos Antifúngicos

Por estrutura química Por mecanismo de ação Grupos farmacológicos Antifúngico Alvo Antifúngico

Antibióticos

(Macrolídeos poliênicos,

derivados do grisano,

nucleosideos-peptídicos)

Anfotericina B Parede celular Nicomicina

Nistatina Caspofungina

Natamicina Função da membrana

celular – ligação aos esteróis

Anfotericina B

Griseofulvina Nistatina

Nicomicina Natamicina

Pirimidina fluorada Flucitosina Síntese do lanosterol Terninafina

Azóis Imidazóis Miconazol Tolnaftato

Cetoconazol Síntese do ergosterol Azóis Imidazóis Miconazol

Triazóis Fluconazol Cetoconazol

Itraconazol Triazóis Fluconazol

Voriconazol Itraconazol

Lipo-hexapeptídeo cíclico Caspofungina Voriconazol

Tiocarbamato Tolnaftato Amorolfina

Alilaminas Terbinafina Divisão nuclear Griseofulvina

Morfolina Amorolfina Síntese de DNA/RNA Flucitosina

Hidroxipiridonas Ciclopirox/olamina Quelante de íons Ciclopirox/olamina

Peptídeos Sordarina Síntese de proteínas Sordarina

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Quadro 3. Terapia Antifúngica

Uso tópico Uso sistêmico

Poliênicos Nistatina Poliênicos Anfotericina B desoxicolato

Natamicina Anfoteriocina B – formulações lipídicas

Derivados

imidazólicos

Clotrimazol Derivados

azólicos

Imidazólicos Cetoconazol

Miconazol Triazólicos Fluconazol

Econazole Itraconazol

Sertoconazol Voriconazol

Tioconazol Flucitosina

Cetoconazol Equinocandinas - Caspofungina

Amorolfina Griseofulvina

Terbinafina Terbinafina

Tolnaftato Sulfametoxazol + Trimetoprim

Ciclopirox/olamina Iodeto de potássio (solução saturada)

Quadro 4. Preparações tópicas de susbstâncias antifúngicas inespecíficas

Ácidos e sais Àcido undecilênico:undecilenato de zinco – 1:4 a 1:10

Ácido propiônico:propionato de sódio - 1:3

Tiosulfato de sódio 25% com ácido salicílico 1%

Cloreto de alumínio 30%

Sulfeto de selênio 2,5%

Permanganato de potássio 1:5000

Tintura de iodo (iodo metalóide 2% e iodeto e sódio 2,4% em 50% de etanol

Queratinolíticos

e emolientes

Àcido benzóico 12% com ácido salicílico 6% (Ungüento de Whitfield)

Propilenoglicol 50%

Urea 40%

Corantes Violeta de genciana

Para a prescrição de um antifúngico é importante conhecer a farmacodinâmica

desta, ou seja, a relação entre a farmacocinética, a concentração e o tempo de exposição da

droga com o resultado obtido, quer como cura microbiológica ou alguma medida de

eficácia clínica. In vitro, essa relação é medida pela concentração inibitória mínima (CIM),

através dos testes de sensibilidade.

Os métodos empregados para a definição desse parâmetro são divididos em:

a) métodos de diluição, em meios líquidos por macro ou microdiluição e em meios sólidos;

b) métodos de difusão, visando medir o halo de inibição formado, através do uso de discos

de papel de filtro que contêm concentração fixa da droga ou fitas patenteadas que contêm

gradiente de densidade, no chamado E-test.

Diluição em caldo

Macrométodo

Diluição em caldo

Micrométodo

Difusão

E-Test

Testes de sensibilidade a antifúngicos

Diluição em caldo

Macrométodo

Diluição em caldo

Micrométodo

Difusão

E-Test

Testes de sensibilidade a antifúngicos

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Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo

CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee

for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em

microplacas. Diferente do que existe hoje para bactérias, onde o método padronizado por

Kirby-Bauer é amplamente utilizado em qualquer laboratório clínico, alguns fatores

limitantes da técnica para fungos (solubilidade do antifúngico, estabilidade química do

antifúngico, composição e pH do meio de cultura, concentração do inoculo, tempo e

temperatura de incubação, concentração plasmática do antifúngico), restringe seu uso

somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretação devem ser

feitos de forma muito criteriosa.

Com os resultados de CIM obtidos é feita a classificação da amostra do fungo em

estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistência. Neste ponto, é importante ter bem

claro a definição de resistência clínica, ou seja, crescimento ou persistência de um

microrganismo no foco da infecção, mesmo que neste sítio existam concentrações

terapêuticas do antifúngico.

Fatores que contribuem para a resistência clínica Fatores do fungo CIM inicial

Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimórfico)

Estabilidade gênica da cepa

Tamanho do inóculo

Formação de biofilmes

Fatores da droga Ação biológica da droga

Farmacocinética e dose

Efeitos adversos

Interações medicamentosas

Fatores do hospedeiro Imunocompetência

Sítio e gravidade da infecção

Presença concomitante da material inerte (cateter, próteses)

Lata de adesão ao tratamento

Chama a atenção que o conceito de sensibilidade/resistência clínica está diretamente

associado a concentração sérica da droga e a sua farmacocinética, portanto é necessário a

determinação dos “endpoits” de cada droga, o que só é possível para drogas de uso

sistêmico. Abaixo são apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI.

Antifúngico Sensível S-DD = Sensível

Dose-dependente

Resistente Concentração

plasmática

Cetoconazol 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml 32,0 g/ml 3 – 4,5 g/ml

Fluconazol 8,0 g/ml 16,0 - 32,0 g/ml 64,0 g/ml 4,0 – 8,0 g/ml

Itraconazol 0,125 g/ml 0,25 - 0,5 g/ml 1,0 g/ml 1,0 – 2,3 g/ml

Anfotericina B 1,0 g/ml 1,0 - 4,0 g/ml 4,0 g/ml 1,8 – 3,5 g/ml

Flucitosina 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml 32,0 g/ml 45,0 g/ml

Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifúngicos mais

comuns, segundo sua estrutura química, mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos

adversos, interações medicamentosa e uso terapêutico.

Poliênicos

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Representa a primeira classe de antifúngicos descrita, composta por antibióticos

poliênicos, cuja estrutura é macrocíclica e caracterizada por átomos de carbono divalentes

dispostos em série. A cadeia de duplas ligações conjugadas não-substituídas (heptaeno)

forma o lado apolar da molécula e na porção oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete

grupos hidroxila livres, lhe confere a característica hidrofílica. Em uma das extremidades

encontra-se um resíduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma

cabeça polar anfotérica (Figura 1). A molécula tem aproximadamente 24 Å de

comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipídeo. Os três principais

membros dessa classe são a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina,

extraídos de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces

nodosus e Streptomyces natalensis.

Figura 1. Estrutura química dos antibióticos poliênicos

Mecanismo de ação: Os antibióticos poliênicos exercem atividade fungicida,

principalmente em fungos que estão na fase estacionária do crescimento, porque se unem

por interações hidrofóbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana

citoplasmática dos fungos. Com essa ligação são formadas estruturas octaméricas que

albergam no seu interior poros de 0,8 nm de diâmetro, modificando a permeabilidade da

membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e íons essenciais (Figura 2).

Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol é formada

por várias ligações insaturadas, que conferem rigidez ao lipídeo, com conseqüente melhor

fixação da cadeia poliênica, enquanto os outros esteróis, como o colesterol das membranas

de mamíferos, apresentam menor afinidade pela cadeia poliênica. Essas drogas também têm

atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre

o hospedeiro, por promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-1) pelos

macrófagos.

Linares NC,

Valicenti MR,

Serra HA. Quimioterapia

antifúngica,

Capitulo 11

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Figura 2. Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos.

Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica,Capitulo 11,

Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002

1. Anfotericina B

Espectro de ação e resistência: A anfotericina B é um agente de amplo espectro com

eficácia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistêmicas (Paracoccidiodes,

Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida,

Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), além de efeito

antiparasitário contra Leishmania, porém sem atividade contra Candida lusitanea, Candida

guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demáceos. Na prática

clínica a taxa de resistência observada a essa droga é muito baixa, atribuída,

essencialmente, às alterações quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas

membranas celulares.

Formulações: É encontrada na forma de pó liofilizado insolúvel em água. Sua solubilidade

é obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na

presença de sais. Apesar do baixo custo, essa formulação apresenta como desvantagens:

significativos efeitos colaterais relacionados à infusão e nefrotoxicidade, a qual leva à

hipercaliúria, e esta à hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicação de alto

custo em decorrência da necessidade de correção das complicações geradas. Visando

minimizar esses efeitos deletérios, pela natureza anfipática da anfotericina B, na década de

1990 foram lançadas no mercado três formulações lipídicas: complexo lipídico, dispersão

coloidal e lipossomal (Tabela 1).

Poro de 0,8 nmComplexo

anfotericina B : ergosterol

Interface

hidrofóbica

Octâmero formado pelo

complexo anfotericina : ergosterolERGOSTEROLERGOSTEROL



Interface

hidrofóbica


complexo anfotericina : ergosterol



Interface

hidrofóbica


complexo anfotericina : ergosterolERGOSTEROLERGOSTEROL

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Tabela 1. Formulações comerciais da Anfotericina B

Ano Nome genérico Nome comercial Forma

1956 Anfotericina B desoxicolato Fungizone coloidal

1995 Anfotericina B complexo lipídico (ABLC) Abelcet fita

1996 Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) Amphotec ou Amphocil disco

1997 Anfotericina B lipossomal Ambisome vesículas

Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifúngico de referência para se

comparar novos antifúngicos que surgem no mercado farmacêutico, as formulações

lipídicas são comprovadamente menos nefrotóxicas, mas ainda causam aumento dos níveis

séricos de creatinina e distúrbios nos eletrólitos, podendo raramente nos casos mais graves,

devido a perda de potássio, desestabilizar o sistema de condução cardíaca, provocando

fibrilação ventricular e óbito durante a infusão. Por isso, é crítico monitorar os eletrólitos

nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulações lipídicas podem ser

administradas em dose mais alta para melhorar a eficácia terapêutica. A droga convencional

normalmente é empregada até 1 mg/kg/dia, já as doses das formulações lipídicas podem

variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obtenção da mesma eficácia terapêutica, pois apresentam

menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes são indicados

para tratar infecções fúngicas invasivas em pacientes que são refratários ou intolerantes à

formulação convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta também uma

indicação específica para uso como terapia empírica para possíveis infecções fúngicas em

pacientes neutropênicos. As formulações lipídicas de anfotericina B são drogas de alto

custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos

EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulação lipídica pode chegar a US$ 1.000,00 por

dia. O clínico deverá fazer um rigoroso balanço entre os benefícios do maior índice

terapêutico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabético com proteinúria

e uma creatinina sérica pré-existente de 2,5 mg/dL deve receber já inicialmente um

formulação lipidica. Outra situação é a associação de drogas nefrotóxicas em um único

paciente, como os aminoglicosídeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ação

tóxica.

Abelcet – complexo lipídico (ABLC)

Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina

e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo

partículas em forma de roseta de fitas, com

tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem

quanto às reações de infusão, mas é menos

nefrotóxica

Amphocil – Dispersão coloidal (ABCD)

Contida, junto com sulfato de colesterol, em

microdiscos com diâmetro médio de 122 nm.

Apresenta baixas concentrações no pulmão.

Menos nefrotóxica, mas causa mais reações

imediatas, daí necessidade de infusão lenta.

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Ambisome - Anfotericina B lipossomal

A droga é incorporada em lipossomos, ou seja,

microesferas lipídicas com 55 a 75 nm de

diâmetro, preparadas com lecitina de soja,

colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O

veículo é retirado da circulação pelo sitema

monocítico-macrofágico e a anfotericina B é

liberada por fosfolipases no interior das células.

Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como

dose-dependente e atinge altas concentrações

em fígado, baço e líquor.

Farmacocinética: A anfotericina B apresenta baixa absorção oral (< 5%) pois rapidamente

se fixa a membranas plásmáticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatória a

administração por via endovenosa, que deve ser feita após diluição da droga em soro

glicosado, em infusão lenta (4 horas ou mais). A dose diária preconizada é de 1,0 mg/kg de

peso corporal, e após uma hora da infusão obtêm-se concentração plasmática máxima de 1

a 2,0 g/ml, dentro do limite terapêutico, sendo que concentrações acima de 3 g/ml são

consideradas tóxicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentrações no fígado,

baço, rins e pulmão, atravessa a placenta, mas tem má penetração no humor vítreo, líquido

amniótico e líquor (apenas 2 a 4% da concentração plasmática). Cerca de 91 a 95 % da

droga se liga a beta-lipoproteínas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas

e a meia vida de eliminação final é de 15 dias. Seu metabolismo é desconhecido, não sendo

alterado em casos de portadores de insuficiência renal ou hepatopatias. A excreção urinária

diária é de 3% e esse composto não é removido por hemodiálise.

Anfotericina B desoxicolato – Nefrotoxicidade

Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reações relativas a

nefrotoxicidade, que são reversíveis com a suspensão do tratamento. A ação nefrotóxica,

dose-dependente, de dá por interação direta com membranas celulares causando danos na

porção distal dos túbulos renais, com perda de sódio, potássio e magnésio. Como resposta,

ocorre vasoconstrição das arteríolas aferentes e conseqüente diminuição do fluxo renal e da

taxa de filtração glomerular, causando isquemia e injúria, resultando em elevação da

creatina sérica, que atinge níveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave

quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer diálise.

Concentrações tóxicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos

túbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuição da produção de

eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normocítica e normocrômica. A

nefrotoxicidade é prevenida através de infusão lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratação

adequada pós-infusão com solução salina isotônica, reposição de potássio e magnésio,

aplicação da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfusão sangüínea.

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Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B

Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos relacionados à infusão

Devido a liberação de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrófagos é freqüente observar

febre, calafrios, hipotensão arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnéia, náuseas e

vômitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a

progressão do tratamento. A diminuição desses efeitos adversos durante a infusão da droga

é obtida com pré-medicação de anti-inflamatórios não esteróides como: aspirina,

paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infusão; de hidrocortisona 25 mg IV

imediatamente antes da infusão; ou de analgésico opióide (meperidina ) 25 mg IV,

lentamente.

Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos dose-dependentes

Por alterações das membranas celulares (ligação imediata aos lipídeos) em poucas ocasiões

são relatados sintomas pulmonares (dor torácica, dispnéia, hipóxia), dor abdominal e das

pernas.Também raras são as reações de hipersensibilidade. É possível ocorrer tromboflebite

no local da aplicação endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina à infusão.

Pela perda de potássio e magnésio podem ocorrer arritmias cardíacas.

Interações medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de

ação, apresenta sinergismo antifúngico, podendo reduzir sua dose e conseqüentemente, seus

efeitos tóxicos. Questionável antagonismo com os azóis devido a diminuição da produção

de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e

aminoglicosídeos ocorre uma potencialização direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e

diuréticos de alça por depleção de volume também contribuem para a toxicidade renal.

Digitálicos e bloqueadores neuromusculares têm suas toxicidades elevadas pela

hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuição do clearence dessas drogas

pela nefrotoxicidade.

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Uso terapêutico: Não havendo contra-indicação por hipersensibilidade à droga ou aos

componentes da preparação, anfotericina B é usado para o tratamento de micoses

sistêmicas graves, por via endovenosa. É uma das poucas drogas que pode ser prescrita na

gravidez, quando a necessidade de tratamento de doença fúngica é imperiosa. As doses

preconizadas para adultos e crianças são as mesmas. Para determinação da tolerância à

droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 mL de dextrose a 5%, durante 20

minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem

tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato é de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25

a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada máxima durante o tratamento não deve exceder 4 a

5 gramas pelo risco de dano renal irreversível. Para as formulações lipídicas a dose

recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensível a luz não se

deve cobrir o frasco de infusão totalmente, pois é necessário supervisionar a droga que

facilmente precipita em soluções salinas, daí a indicação de só preparar a droga em

dextrose. Em casos de candidíase urinária de paciente em uso de sonda vesical, pode ser

feita irrigação intravesical com 50 g/mL de anfotericina B diluída em água estéril e dada a

baixa disponibilidade da droga no líquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se

administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nível lombar, cisternal

ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluída em 5 mL de

solução glicosada a 10%, até atingir 0,5 mg por duas a três vezes por semana. Em casos de

endoftalmite fúngica pode ser feita a injeção intra-ocular, no entanto, causa irritação e dor

como quando injetada em articulações. O uso tópico de anfotericina B é restrito a casos de

candidíase cutânea, pois existem fármacos mais ativos contra outros fungos que causam

micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas.

Estudos randomizados demonstram eficácia comparável e a mesma taxa de

sobrevivência entre pacientes neutropênicos que receberam anfotericina liposomal e

anfotericina convencional na terapêutica antifúngica empírica. Porém, os pacientes que

receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reações relacionadas à

infusão, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade também

foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada

em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva

que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulação lipossomal tiveram

uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infecções confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas

de infecção) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipídico

de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes à anfotericina convencional uma

resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67%

de pacientes com candidíase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de

pacientes com fusariose. Apesar destes dados não serem comparativos, eles sugerem que as

formulações lipídicas de anfotericina B podem ser efetivas contra várias micoses.

2. Nistatina

Com estrutura química similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ação sobre

o ergosterol das membranas celulares, mas por não ser absorvida pelo trato intestinal, pele

ou mucosas sua ação terapêutica se restringe a infecções mucocutâneas produzidas por

diferentes espécies de Candida, observadas na boca, esôfago, intestino, vagina ou áreas

intertriginosas. Não se observa desenvolvimento de resistência durante o curso do

tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparações tópicas, geralmente

associadas a antibacterianos e corticóides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes

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vaginais, pomadas, cremes e pós que contêm 100.000 unidades, e as suspensões orais

contêm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2

mL para crianças, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado já existe uma

formulação lipossômica que está em fase de avaliação clínica. São incomuns os efeitos

adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, náuseas, vômitos e

irritação local.

3. Natamicina

Esse antibiótico poliênico, apresenta um espectro de ação ampliado, especialmente

para fungos filamentosos do gênero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porém, pela

sua má absorção, tem seu uso direcionado para aplicações tópicas contra micoses oculares

(córnea, conjuntiva cílios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em

casos de queratite é empregada na forma de suspensão a 5%, por instilação de uma gota a

cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a

instilação da mesma suspensão, 4 a 6 vezes diárias.

AZÓIS

São compostos sintéticos heterocíclicos, suficientemente apolares para se

difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazóis e triazóis com base no

número de nitrogênios presentes no anel azol, cuja diferença estrutural resulta em diferentes

afinidades de ligação da droga ao sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (Figura 4).

O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na terapêutica só

em 1958. Seguiu-se então a introdução do miconazol e do econazol para uso tópico, até que

na década de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via

oral, revolucionou o tratamento das micoses sistêmicas anteriormente restrito aos

antibióticos poliênicos. Logo se observou que esse composto também interferia com as

vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidogênese e assim, seu uso

sistêmico está sendo deslocado pelo aparecimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol) que

têm uma menor interferência nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda

geração de triazólicos já se encontra disponível no mercado (voriconazol) ou está em fase

de estudos clínicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade

mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azóis, sendo alguns, de uso mais comum,

representados na Figura 5.

N

N

N

N

N

Imidazol Triazol

Compostos sintéticos

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

Imidazol Triazol

Compostos sintéticos

Figura 4. Anel azol

com dois ou três

átomos de nitrogênio.

12

Figura 5. Estrutura química dos imidazóis (A) e triazóis (B) mais utilizados.

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Ravuconazol

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Ravuconazol

B

Linares NC,

Valicenti MR,

Serra HA. Quimioterapia antifúngica,

Capitulo 11

A

13

Mecanismo de ação: Os azóis inibem, de forma não competitiva e reversível, enzimas que

participam das etapas finais da biossíntese do ergosterol. A principal enzima inibida é a

lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssômica do citocromo P-450 (CYP51),

codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoproteína. A droga se liga através de

um grupo nitrogênio na posição 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a

desmetilação do carbono 14 do lanosterol, gerando depleção de ergosterol e excesso de 14

-metilesteróis (Figura 6). O resultado é um acúmulo de precursores que substituem o

ergosterol na membrana celular gerando modificações na permeabilidade da membrana

fúngica, na atividade de enzimas ligadas à membrana (ATPase e enzimas de transporte de

elétrons), na coordenação da síntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e

portanto exercendo um efeito fungistático. Outra enzima que participa dessa biosíntese e é

atingida pelos azóis é a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3.

Figura 6. (A) Sítio catalítico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo

da enzima. (C) Oxidação do substrato pela transferência de elétrons. (D) Passos sucessivos

da oxidação do C14, com conversão do grupo metila a carboxilato, desprendimento como

formiato insaturado e redução final. (E) Via biossintética do ergosterol a partir do escaleno. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11

Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 – White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402

Ergosterol

C-24 esterol redutaseERG2

C-22 esterol desaturaseERG5

Azóis (?)C-5 esterol redutaseERG3

Episterol

MorfolinasC-8 esterol isomeraseERG2

Fecosterol

C-24 esterol metil-transferase

ERG6

ZimosterolERGY

C-4 esterol desmetilasesERGX

ERG25

Morfolinas14-esterol redutaseERG24

AzóisLanosterol 14 -desmetilase

ERG11

Lanosterol

Lanosterol sintetaseERG7

2,3 – óxidoesqualeno

Tiocarbamatos

AlilaminasEsqualeno epoxidaseERG1

Esqualeno

InibidorEsterol

intermediárioEnzimaGene

Ergosterol

C-24 esterol redutaseERG2

C-22 esterol desaturaseERG5

Azóis (?)C-5 esterol redutaseERG3

Episterol

MorfolinasC-8 esterol isomeraseERG2

Fecosterol

C-24 esterol metil-transferase

ERG6

ZimosterolERGY

C-4 esterol desmetilasesERGX

ERG25

Morfolinas14-esterol redutaseERG24

AzóisLanosterol 14 -desmetilase

ERG11

Lanosterol

Lanosterol sintetaseERG7

2,3 – óxidoesqualeno

Tiocarbamatos

AlilaminasEsqualeno epoxidaseERG1

Esqualeno

InibidorEsterol

intermediárioEnzimaGene

A

B

C

D

A

B

C

D E

14

Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza não seletiva do alvo terapêutico os azóis

apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibição cruzada de enzimas

dependentes do P-450 envolvidas na estereidogênese adrenal e gonadal (síntese de cortisol

e de testosterona, respectivamente) de mamíferos. O efeito mais acentuado é na supressão

da síntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e

impotência sexual. Esse efeito adverso é observado principalmente como os imidazóis de

uso sistêmico (cetoconazol), mas os compostos triazóis, especificamente os de 2ª geração,

são menos tóxicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P-

450 fúngicas, nas concentrações terapêuticas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem

apresentar manifestações alérgicas como rash cutâneo, prurido e eosinofília, além de

distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos) e cefaléia. Os azóis de uso sistêmico são

teratogênicos, assim não é recomendado seu uso durante a gestação nem durante a

amamentação, pois estes são eliminados pelo leite.

Espectro de ação: Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais,

cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes

de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces,

Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus,

Fusarium e Sedosporium.

Resistência: O aumento do número de infecções fúngicas em pacientes imunodeprimidos

(aidéticos, transplantados, em tratamento para câncer) gera um uso maciço de azóis por via

sistêmica, de forma profilática ou terapêutica, que vem trazendo a tona o problema da

resistência. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em amostras de leveduras

isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidíase da orofaringe, quer primária

(apresentada por todas as cepas de uma mesma espécie de fungo e não tem relação com a

exposição ao antifúngico) ou secundária (que se desenvolve depois da exposição aos

antifúngicos e pode ser devida a alterações fenotípicas ou genotípicas que se manifestam de

forma estável ou transitória). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistência

aos azóis são: aumento ou alteração da enzima alvo e diminuição da concentração

intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqüenciais de

pacientes em tratamento mostram que o último mecanismo é o mais freqüente e o que mais

contribui para o aumento da resistência cruzada observada entre os azóis (Figura 7).

Tabela 2. Base bioquímica da resistência aos azóis

Mecanismo Causado por: Comentários

Alteração no alvo da droga

(lanosterol 14 -desmetilase-

gene ERG11).

Mutação que altera a ligação da

droga sem alterar a capacidade

de catalizar a desmetilação.

Alvo é ativo, mas tem

uma reduzida afinidade

pelo azóis.

Superprodução da enzima

alvo (lanosterol 14 -

desmetilase- gene ERG11).

Aumento do número de cópias

da enzima alvo.

Resulta em aumento da

síntese de ergosterol

Redução na concentração

intracelular da enzima alvo

(lanosterol 14 -desmetilase-

gene ERG11).

Superprodução de bombas

específicas de efluxo de drogas:

genes CDR – ATP-binding

cassete (ABC)

genes MDR – Facilitadores

maiores (MF)

Pobre penetração

através da membrana,

efluxo ativo da droga.

15

Figura 7. Expressão de genes de resistência ao fluconazol em amostras de Candida

albicans isoladas de episódios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial

Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001

Farmacocinética: É totalmente diferente para os azóis de uso tópico, que têm baixa

absorção cutânea e oral, e para os de uso sistêmicos, que apresentam boa absorção oral. De

uma forma geral, pois mais adiante será explicitada a farmacocinética específica das drogas

de uso mais freqüente, os azóis de uso tópico são pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a

1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato córneo por muito tempo e se

difundem pouco e lentamente para o sangue, onde então se unem às proteínas plasmáticas

(90 a 98%) e sofrem metabolismo hepático. Os metabólitos são inativos e são excretados

por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenças de hidro-lipossolubidade, os azóis de

uso sistêmicos apresentam comportamentos distintos quanto à: absorção, distribuição

tecidual, vias de metabolização e excreção. Todos os azóis têm meia-vida sérica

suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia.

1. Miconazol e outros azóis de uso tópico

Miconazol é um imidazol que embora seja fornecido em formulação para aplicação

endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas causadas por dermatófitos e

Candida, e para infecções vaginais. Não é droga de primeira escolha para tratamento de

infecções do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato córneo onde persiste durante

mais de 4 dias, e a absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma de

creme, pomada, pó, solução (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mínimo 14

dias. Os óvulos vaginais geralmente contêm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia,

por 6 dias, porém, nos dias atuais, existem outras opções farmacológicas mais efetivas e

cômodas indicadas para o tratamento da candidíase vaginal. Outros azóis como:

clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol são amplamente utilizados na

terapêutica tópica de micoses superficiais, cutâneas e candidíases de mucosas, todos com

espectro de ação semelhante. Existem apresentações na forma de creme, pomadas,

soluções, pós e óvulos vaginais. Qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido,

irritação ou queimação local. A seleção de um desses agentes é baseada no custo e na

disponibilidade, visto que não existe correlação entre a resposta clínica e os resultados

obtidos nos testes de sensibilidade in vitro.

2. Cetoconazol

É um imidazol encontrado sob formulações para uso tópico (pomadas, cremes,

soluções, a 1 ou 2%) e sistêmico (comprimidos para ingestão oral). A absorção oral

depende de pH ácido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento

de micoses superficiais e cutâneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para

Paciente

Amostra

CIM de

Fluconazol

Paciente

Amostra

CIM de

Fluconazol

16

candidíase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose,

histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos é de

200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependência da gravidade da infecção, e para crianças

é de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas após o

desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolização hepática, o

que gerar elevação dos níveis de TGO e TGP, e é o azol que mais causa efeitos colaterais

pela inibição da síntese de esteróides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde

ginecomastia, perda da libido, impotência sexual, irregularidades menstruais até

insuficiência adrenal. São relatados, com baixa freqüência, outros efeitos adversos como:

distúrbios gastrointestinais (náuseas vômitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido,

cefaléia, febre, calafrios e fotofobia. É contra-indicado na gravidez e na lactação. Esse

imidazol eleva os níveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes

que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamínicos H2 e antiácidos reduzem sua

absorção e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentração

plasmática.

3. Fluconazol

É um triazol com apresentação farmacológica para administração por via oral

(comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser

hidrossolúvel tem absorção oral independente do pH, se liga pouco a proteínas plasmáticas

(11%), é excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetração tecidual,

inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentrações plasmática (10 g/mL) em

2 a 4 horas após sua administração, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas características

fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose

e Candidíase oral, esofágica e vaginal, embora seu espectro de ação seja semelhante ao do

cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez

ao dia, até a resolução do quadro, podendo ser feita, na dependência da gravidade da

doença, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade máxima de infusão

de 200mg/hora. Para crianças a dose recomendada é de 3mg/kg/dia. A administração de

dose única de 150 mg é eficaz na candidíase vaginal não complicada. Também apresenta

efeitos indesejáveis como: distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), rash cutâneo,

elevação dos níveis de transaminases, cefaléia e convulsões, teratogênese e apresenta pouco

efeito sobre a inibição da síntese de esteróides humanos. Pode ser eliminado por

hemodiálise ou diálise peritoneal. Sobre interações farmacológicas, essa droga aumenta o

efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentrações plasmáticas (portanto a

toxicidade) da ciclosporina, da fenitoína e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina

diminui a semi-vida de eliminação do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentração

plasmática desse triazol.

4. Itraconazol

É um triazol que esteve durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg) e,

mais recentemente, em solução oral e endovenosa. A absorção oral da droga em cápsulas é

feita em meio ácido e melhora quando administrada próxima ou junto às refeições. As

soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de

biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absorção, resultando em

maiores níveis séricos e teciduais do itraconazol. As concentrações de itraconazol no

fígado, pulmão e nos superam o nível sérico, porém não possui penetração no sistema

nervoso central. Porque o itraconazol é metabolizado pelo fígado e a ciclodextrina é

17

excretada pela urina, a droga deve ser usada com precaução em pacientes com função renal

reduzida, portanto, esta droga é contra-indicada na presença de nefrotoxicidade (clearence

de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas não é mais

eficaz para candidíase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistêmicas

como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, além de atuar em

onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do

tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em

casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece

durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos

adversos ao itraconazol incluem náuseas, dor abdominal, insuficiência hepática, prurido,

rash cutâneo, cefaléia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito

teratogênico não é indicado para tratameno de onicomicose durante a gestação. As

alterações endócrinas são muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema

enzimático do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol é associado com múltiplas

interações com outros medicamentos, ou elevando a concentração do fármaco associado

(alcalóides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos,

ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitoína, haloperidol, indinavi, metilprednisolona,

quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa

concentração (antiácidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de

prótons, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir).

•

5. Voriconazol

É o derivado triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual,

disponível para administração por via oral ou intravenosa. A absorção não depende de

acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa ( 85%). Alcança níveis inibitórios

para fungos no encéfalo e no líquor. È ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C.

krusei e C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol, porém bloqueia mais

intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser

fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espécies de Aspergillus resistentes

à anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium,

Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada

para adultos é de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes

com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima de 4 a 6

g/mL. É metabolizado e excretado pelo fígado. Além dos efeitos adversos comuns aos

outros azóis cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios

(discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia), especialmente na primeira

semana de terapia. A maior indicação de uso dessa droga é para aspergilose invasiva,

fusariose ou para diversas infecções oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata

ou fungos filamentosos) em pacientes neutropênicos. Como é uma droga de uso recente,

pouco se conhece sobre interações medicamentosas distintas das já observadas com os

outros azóis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo.

6. Ravuconazol e Posaconazol

São derivados triazóis de segunda geração que apresentam in vitro um largo

espectro de atividade, particularmente contra espécies de Candida e Fusarium. Apresentam

biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clínicos com esses agentes estão sendo realizados

no momento.

18

Para efeito de comparação, são apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das

principais propriedades farmacocinéticas e interações medicamentosas, apresentadas pelos

azóis de uso sistêmico.

Tabela 3. Propriedade farmacocinéticas de azóis de uso sistêmico.

Propriedade Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol

Formulação (uso sistêmico) oral oral, IV oral, IV oral, IV

Biodisponibilidade oral 75% 90% 70% > 85%

Ligação protéica 99% 11% 99% 60%

Vd – L/kg 0,35 0,7 - 0,8 10,7 2 - 4

[plasmástica] max g/ml após 200mg VO 1,5 - 3,1 10,2 0,2 – 0,8 4 - 6

Tmax (h) 1 – 4 h 2 – 4 h 4 – 5 h < 2 h

Meia vida 7 - 10 h 22 - 31 h 24 - 42 h 6 – 9 h

% inalterada na urina 2 -4% 80% < 1% < 5%

Remoção por diálise peritoneal Não Sim ? ?

Remoção por hemodiálise Não Sim Não ?

[LCR] < 10% > 70% < 1% > 50%

Tabela 4. Interações medicamentosas com azóis de uso sistêmico.

Diminuição da [plasmática] do azol Aumento da [plasmática] de outras drogas

Ação por: Droga Importante Potencial Droga Importante Potencial

Diminuição

absorção

Antiácidos Ceto e Itra Ciclosporina Ceto Itra e Fluco

Bloqueadores H2 Ceto e Itra Digoxina Itra

Sucralfato Ceto Fenitoína Ceto e Fluco Itra

Aumento

metabolismo

Isoniazida Ceto Tolbutamida Ceto, Itra e Fluco

Fenitoína Ceto e Itra Terfenadina Ceto e Itra

Fenobarbital Itra Astemizol Ceto e Itra

Rifampicina Ceto e Itra Fluco Warfarina Ceto, Itra e Fluco

Alilaminas

São quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral

insaturada amínica. São compostos lipossolúveis, o que determina sua grande deposição em

membranas biológicas. Seus principais representantes são: naftilina, butenafina e

terbinafina (Figura 8), que começaram a serem comercializados na década de 1990. As

duas primeiras são disponibilizadas apenas para uso tópico, enquanto a última é encontrada

em formulações para uso tópico e oral.

Figura 8. Estrutura química das alilaminas.

19

Mecanismo de ação e resistência: As alilaminas inibem, de forma não competitiva e

reversível, a epoxidação do escaleno que é uma da etapa da biossíntese do ergosterol

anterior a atingida pelos azóis (Figura 6). Essas drogas têm atividade fungicida

principalmente por acúmulo de escaleno, mas também por privação de esteróis na

membrana citoplasmática causada pela interferência nessa via biosintética.

Terbinafina

Espectro de ação e resistência: Essa droga é ativa contra todos os dermatófitos, fungos

filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida e em menor grau a fungos

dimórficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao

dos poliênicos e azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno freqüente,

porém algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus são naturalmente resistentes,

possivelmente por superprodução de bombas de efluxo da droga (genes CDR).

Farmacocionética: Após administração oral, terbinafina é rapidamente absorvida, atingindo

concentração plasmática máxima de 0,8 a 1,5 g/mL após dose simples de 250 mg. Por

administração tópica é absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%,

ligação de 99% a proteínas plasmáticas, Vd de 30 L/kg e vida média de excreção superior a

3 semanas. Por ser altamente lipofílica apresenta altas concentrações no tecido adiposo e

em camadas córneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuição lenta dos sítios periféricos

para o compartimento plasmático central. Não se concentra no tecido nervoso. O

metabolismo da terbinafine não é dependente do sistema de citocromo P-450, mas é feito

extensivamente no fígado, com subseqüente excreção pela urina (70%) e fezes (20%). .

Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas é muito

superior a de mamíferos e essa enzima não é dependente do citocromo P-450, assim, os

efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e

testosterona são quase inexistentes. O que tem sido relatado são distúrbios gastrointestinais

(náuseas, vômitos, e diarréia) em 5% dos pacientes, rash cutâneo e reações de

hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporção: hepatite, pancitopenia,

reações de fotosensibilidade e perda de cabelo. Não é indicada durante a gestação por

possíveis efeitos teratogênicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno.

Interações medicamentosas: A terbinafine é capaz de potencializar os efeitos antifúngicos

dos azóis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinação de drogas,

especialmente contra infecções por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos

tricíclicos podem reduzir as concentrações circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina

aumenta os mesmos.

Uso terapêutico: Desde sua introdução na prática médica, em 1991, a terbinafina por via

oral ou tópica tem sua principal indicação para o tratamento de micoses cutâneas da pele e

unhas causadas por dermatófitos. Pode ser indicada também para o tratamento da pitiríase

vesicolor, da candidíase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em

pacientes com intolerância ao iodeto de potássio e da aspergilose, como 3ª opção. Para o

tratamento sistêmico em adultos é recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para

crianças dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local é feito com creme, gel ou loção a 1%

aplicada no local de infecção uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ação

antifúngica plena da terbinafina é atingida em 2 semanas, em decorrência do tempo que

20

leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a duração

do tratamento.

Tolnaftato

É um tiocarbamato (Figura 9) de uso tópico introduzido na década de 1960, que a

exemplo das alilaminas age inibindo, de forma não competitiva, a escaleno epoxidase,

interferindo dessa forma com a biossíntese do ergosterol. Tem uma ação predominante

sobre dermatófitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade

pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimórficos. Está disponível em

concentração de 1% nas formas de creme, gel, pó e solução, associado ou não a corticóides,

a agentes queratinolíticos (ácido salicílico), e a antibióticos poliênicos (nistatina) com quem

compartilha ação sinérgica. Recomeda-se aplicações de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias.

Atua como fungistático impedindo a divisão das hifas germinativas de tal forma que a

eliminação do patógeno se dá por associação com a descamação da pela e a atividade

imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicação, são relatadas taxas de cura de

até 80%.

Figura 9. Estrutura química do tolnaftato e amorolfina

Amorolfina

É uma morfolina sintética (Figura 9), de uso tópico, também introduzida na década

de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossíntese do ergosterol, mediadas pelas

enzimas 14

redutase (ERG24) e 7-

8 isomerase (ERG2), de forma não competitiva e

reversível (Figura 6). Tem efeito fungistático sobre dermatófitos e leveduras do gênero

Candida, sem relatos de resitências até o momento. Após aplicação tópica de cremes

(0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposição no

estrato córneo e unhas, com absorção sistêmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na

urina e 20% nas fezes. A duração do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependência

do local acometido. Como efeitos adversos são descritas apenas irritações locais em

decorrência do veículo alcoólico, e não são relatadas interações medicamentosas

importantes. Está contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestação e durante a

amamentação.

21

Ciclopirox/olamina

È uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tópico, que quela íons di e trivalentes

necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas, que

assim deixa de captar aminoácidos e nutrientes, inibe a síntese de parede e estaciona seu

ciclo celular na fase G1 e S. É indicada para o tratamento de micoses cutâneas causadas por

dermatófitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de até 90%, e para tratamento da

pitiríase versicolor. Está disponível na forma de creme e loção a 1% ou como xampu de 1 a

3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a duração do tratamento depende do local

acometido. Penetra até a derme e se concentra nos folículos pilosos e glândulas sebáceas,

com absorção mínima a partir desses sítios. Pode causar hipersensibilidade local.

Figura 10. Estrutura química da ciclopirox/olamina e da griseofulvina.

Griseofulvina

É um antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um

benzofurano (Figura 10), insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958.

Mecanismo de ação: Após penetrar na célula por um mecanismo energia-dependente, no

núcleo interage com a tubulina dos microtúbulos desfazendo o fuso mitótico, inibindo a

multiplicação do fungo (efeito fungistático) e produzindo células multinucleadas. A

interação com tubulina se dá em sítios diferentes dos da colchicina e dos alcalóides da

vinca, drogas antiblásticas que têm ação semelhante. Tem afinidade pelas células da pele

precursoras de queratina, fixando-se a elas com grande intensidade, de modo que quando

estas se desenvolvem a droga permanece unida a queratina da pele, das unhas e do cabelo,

tornando-as resistentes a invasão e a ação destruidora do fungo. A medida que cresce o

novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado, motivo pelo qual a cura requer

várias semanas ou meses, de acordo com a velocidade de troca do tecido doente.

Espectro de ação e resistência: A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatófitos,

atuando sobre todas as espécies dos gêneros Microsporum, Trichophyton e

Epidermophyton. Para esses fungos o fenômeno de resistências é muito raro, mas acredita-

se que para outros fungos (demais fungos filamentosos, fungos dimórficos e leveduras)

22

para os quais não apresenta atividade, o mecanismo de resistência envolve os sistemas de

bombas de efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC.

Farmacocinética: A lipossolubilidade da griseofulvina determina que sua absorção

gastrointestinal seja muito variável. Para melhorar a biodisponibilidade oral, são utilizadas

partículas ultramicrocristalinas, que em associação com a ingesta de alimentos gordurosos,

melhoram a absorção por facilitar o contato da droga com a superfície absortiva. Após 4

horas da administração oral de dose de 0,5 g observa-se concentração sérica máxima de 1

g/mL, com meia-vida plasmática de 1 dia. Apresenta boa distribuição pelo organismo com

Vd de 1,2 a 1,4 L/kg, e se deposita na camada córnea (ligação à queratina) em elevadas

concentrações. É metabolizada no fígado, sendo que 50% de seu principal metabólito, a 6-

metilgriseofulvina, é excreta na urina.

Efeitos adversos: São diversos, envolvendo distúrbios gastrointestinais (resssecamento da

boca, náuseas, vômitos), hepatotoxicidade e alteração nas porfirias, neurológicos (cefaléia

em 15% a 50% dos pacientes, neurite periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope,

vertigem, visão embaçada, edema macular transitório), dermatológicos (urticária,

fotossensibilidade), hematológicos (diversas citopenias), renais (albuminúria e cilindrúria),

além de efeito teratogênico e carcinogênico.

Interações medicamentosas: Como a griseofulvina causa indução do sistema microssomal

ela diminui a concentração de anticoagulantes como a warfarina e de ciclosporina, reduz a

ação dos anticoncepcioais orais estrogênicos, mas aumenta os efeitos do álcool. O

fenobarbital diminui os níveis de griseofulvina.

Uso terapêutico: Indicação específica para o tratamento sistêmico de dermatofitoses do

couro cabeludo e de lesões extensas de tineas da pele que não regridem bem com uso tópico

de outras medicações. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistêmico, a indicação

de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3ª

opção. A dose recomendada para adultos é de 500 mg a 1 g por dia e para crianças é de

10-15 mg/kg/dia, sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos gordurosos, por

períodos que variam de 1 mês (tinea capitis) a 6 meses (onicomicoses). Seu uso é contra-

indicado durante a gravidez.

Flucitosina

É uma pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina, administrada na forma de

pró-droga, que nas células fúngicas é convertida em 5-fluoruracil (metabólito ativo) por

ação da enzima citosina desaminase. Essa enzima está ausente ou presente em baixos níveis

nas células de mamíferos, o que confere a essa droga uma ação seletiva. Após redução, a 5-

fluoruracil é convertida em 5-FUMP. Este é incorporado ao RNA (pela síntese de 5-FUTP,

que forma RNAs anômalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em proteínas)

ou é metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversível da enzima timidilato

sintetase, que praticamente anula os níveis de dTTP (Figura 11). A ação fungicida é

decorrente da privação de proteínas essenciais, da interferência com o metabolismo de

pirimidinas e da falta da síntese de ácidos nucléicos.

23

Figura 11. Estrutura química da flucitosina (A) e seu mecanismo de ação nos fungos (B)

Espectro de ação e resistência: – Introduzido no mercado primeiramente como

antineoplásico, foi a partir de em 1962 que passou a ser utilizada como antifúngico pela sua

boa atividade contra fungos como: Cryptococcus neoformans, Candida spp, agentes de

cromoblastomicose (Phialophora spp) e Aspergillus spp. Infelizmente muitas espécies ou

são naturalmente resistentes ou desenvolvem resistência secundária com alterações nos

níveis da concentração inibitória mínima (CIM) da ordem de 256 vezes (de 2,5 para 640

g/mL). Cerca de 40% das espécies de Candida apresentam esse fenômeno. O mecanismo

da resistência é explicado bioquimicamente pela perda da permease para o transporte da

droga (resistência primária) e pela redução da atividade das enzimas citosina desaminase e

UMP pirofosforilase (resistência secundária). Em virtude dessa alta ocorrência de

resistência, ela é sempre utilizada em associação com outro antifúngico, sendo clássico o

sinergismo oferecido pela anfotericina B ou fluconazol, que ao alterarem a permeabilidade

celular permitem maior penetração da flucitosina no interior da célula fúngica. Essa droga

não é comercializada no Brasil. Farmacocinética: è uma droga de uso sistêmico que apresenta boa e rápida absorção

gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7

L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligação a proteínas plasmáticas menor que 4%.

Após 1 a 2 horas da ingestão oral de 100 mg da droga é observada concentração plasmática

máxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivídiuos normais, mas

podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficiência renal. Apresenta concentração

liquórica de 80% da concentração plasmática e também penetra no humor aquoso e passa a

placenta. Cerca de mais de 75 % da droga é excretada de forma inalterada pela urina, com

depuração semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administração se o

paciente apresentar função renal diminuída, principalmente quando associada a anfotericina

B que é nefrotóxica. Pode ser eliminada por hemodiálise e diálise peritoneal.

Efeitos adversos: As reações mais graves consistem em distúrbios da medula óssea

(leucopenia, anemia e trombocitopenia) que são reversíveis e dose-dependentes, seguida de

alterações hepáticas (5% dos pacientes apresentam TGO e TGP elevadas) e sintomas

gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia, enterocolite grave). A toxicidade é observada

quando as concentrações séricas ultrapassam 100 g/mL, pode ser decorrente da conversão

da droga em 5–FU pelas bactéria intestinais e são mais freqüentes em paciente com

A B

5-Flucitosina 5-FU

5-FUTP 5-FUDP 5-FUMP

RNA 5-FdUMP

dUMP dTMP

Citosina

desaminase

Timidilato

sintase

UMP-pirofosforilase

Ribo-nucleotídeo

redutase

5-Flucitosina 5-FU

5- -FUDP 5-FUMP

RNA 5-FdUMP

dUMP dTMP

Citosina

desaminase

Timidilato

sintase

Ribo-nucleotídeo

redutase

A B

5-Flucitosina 5-FU

5-FUTP 5-FUDP 5-FUMP

RNA 5-FdUMP

dUMP dTMP

Citosina

desaminase

Timidilato

sintase

UMP-pirofosforilase

Ribo-nucleotídeo

redutase

5-Flucitosina 5-FU

5- -FUDP 5-FUMP

RNA 5-FdUMP

dUMP dTMP

Citosina

desaminase

Timidilato

sintase

Ribo-nucleotídeo

redutase

24

insuficiência renal e com imunodepressões de base (AIDS e em tratamentos com radio e

quimioterapia).

Uso terapêutico: Seu uso está indicado, sempre em associação com anfotericina B

desoxicolato ou formulação lipídica, para tratamento da meningite criptocócica em doentes

com AIDS, de infecções por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada

isoladamente, pois seus agentes não apresentam altas taxas de resistência. È apresentada

comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de

100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para

pacientes com disfunção renal. È contra-indicada na gestação e durante a amamentação.

Equinocandinas

Há aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifúngicos, as

equinocandinas, que são hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a uma cadeia lateral

de ácido graxo (Figura 12). A cadeia lipídica é essencial para sua atividade. A cilofungina

foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi

interrompido em função da toxicidade relacionada ao veículo polietilenoglicol contido na

preparação para injeção intravenosa. Atualmente três gerações de echinocandinas

(caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clínicos, das

quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas ).

Figura 12. Estrutura química dos antifúngicos que inibem a síntese da parede celular, por

impedir a formação de (1,3) D-glucanas (A) ou a formação de quitina (B).

caspofungina

micafungina

anidulafungina

polioxina

nicomicina

pradimicina

A B

caspofungina

micafungina

anidulafungina

polioxina

nicomicina

pradimicina

A B

25

A parede celular dos fungos realiza funções essenciais para o desenvolvimento dos

mesmos: dá proteção física contra outros microrganismos ou contra os fagócitos do

hospedeiro, mantém o equilíbrio osmótico da célula, regula a forma da célula e também

intermedia a comunicação entre as células fúngicas e reações enzimáticas. Ela é composta

por uma camada externa de manoproteínas e uma camada interna de polissacarídeos

composta por β(1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoproteínas entreleçadas.

Mecanismo de ação: As equinocandinas inibem, de forma não competitiva, a biossíntese

da parede celular do fungo, sendo chamada analogamente de "penicilina para fungos". O

seu alvo de ação, a enzima (1,3) D-glucana sintase, catalisa a polimeralização da glicose-

uridina-difosfato (UDP-glicose) em (1,3) D-glucana, essencial para a promoção da

integridade estrutural da parede celular do fungo. Essa enzima não está presente nas células

dos mamíferos. Para leveduras atua como um fungicida por desequilíbrio osmótico

importante, no entanto, para fungos filamentosos equinocandinas inibem a porção apical e

os pontos de ramificação de crescimento das hifas, produzindo bolhas que se rompem, mas

não altera significativamente a pequena síntese de glucanas que ocorre nas porções das

hifas compostas por células mais velhas. Isso faz com que para os testes in vitro o

“endpoint” seja definido pela mudança morfológica e não pelo clareamento do meio de

cultura.

Caspofungina

Espectro de ação e resistência: Caspofungina é um derivado semi-sintético isolado a partir

do produto da fermentação de fungos Glarea lozoyensis, a pneumocandina B. É ativa

contra espécies de Candida (inclusive contra as cepas resistentes aos azólicos de primeira

geração), Aspergillus e Pneumocystis. Não apresenta atividade in vitro contra

Cryptococcus, Fusarium, Rhizopus e Paecilomyces. Seu pouco tempo de uso é insuficiente

para avaliar possível desenvolvimento de resistência nos fungos susceptíveis, mas não se

resistência cruzada com outros antifúngicos.

Farmacocinética: Por apresentar uma má absorção oral, só está disponível para

administração por via parenteral. Apresenta baixa biodisponibilidade, ligação a proteínas

plasmáticas de 96,5%, meia-vida de 9 a 11 horas, Vd de 9,6 L/kg, com má penetração no

líquor. Atinge concentração plasmática de 1,3 g/mL após dosagem de 70 mg. Apresenta

metabolismo hepático, não pelo sistema enzimático do citocromo P-450, mas por ação de

metil-transferases, hidrolases e acetilação, o que não evita interações com drogas indutoras

do metabolismo que aumentam a concentração sérica do antifúngico como: ciclosporina,

rifampicina, dexametasona, fentoína, carbamazepina. A excreção do metabólitos é feita

pela urina e fezes. Insuficiência hepática eleva a concentração plasmática de caspofungina,

mas disfunção renal não altera sua cinética.

Efeitos adversos: Caspofungina causa poucos efeitos adversos relacionados a toxicidade

mediada pelo mecanismo da ação da droga, considerando sua seletividade. Pode

eventualmente provocar reações durante a infusão, pois sua estrutura peptídica possibilita o

aparecimento de sintomas decorrentes da liberação de histamina, ou flbite no local da

aplicação. São relatados mínimos efeitos de mielotoxicidade e nefrotoxicidade.

26

Uso terapêutico: Caspofungina é uma droga bem tolerada utilizada no tratamento de

esofagite e sepsis por Candida, nos casos graves refratários de Aspergilose invasiva e na

neutropenia febril. É administrada por via endovenosa em períodos de uma hora. A dose

recomendada para adultos é de 70 mg no primeiro dia, e de 50 mg nos dias seguintes. Seu

pequeno espectro de ação e seu alto custo restringem seu uso.

Polioxina, Nicomicina e Pradimicina

A polioxina descrita em 1965 e a nicomicina descrita em 1976 são antibióticos

compostos por peptídeos nucleosilados (Figura 12) isolados de Streptomyces cacaoi and

Streptomyces tendae, respectively, descobertos como resultado de um programa criado para

investigar possíveis agentes fungicidas para uso na agricultura. Esses compostos inibem a

síntese de quitina da parede celular, um polissacarídeo essencial para a manutenção da

rigidez da estrutura da parede dos fungos, quem não está presente em células de mamíferos.

Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase, o UDP-N-

acetilglucosamina, impedindo assim a polimerização desse composto e produzindo fungos

com paredes celulares suscetíveis a lise osmótica. Estudos experimentais in vitro ou em

modelos animais têm demonstrado baixa atividade antifúngica desses compostos contra

diversos fungos filamentosos oportunistas, como Aspergillus fumigatus, tendo melhor

efeito na inibição do crescimento de leveduras. Pela especificidade do alvo esperava-se

observar um espectro de atividade muito mais expressivo, e a dificuldade em produzir um

composto estável, numa formulação adequada e a custo razoável, tem impedido avanços

para a utilização terapêutica desses compostos, apesar do conhecimento desse potencial há

quase 30 anos.

A pradimicina apresenta similaridade estrutural com a benanomicina N (Figura 12),

e seu mecanismo de ação é baseado na ligação às manoproteinas que compõem a parede

celular dos fungos, o que causa uma alteração cálcio-dependente na permeabilidade da

membrana. Ela mostra alguma atividade in vivo e in vitro contra Aspergillus, mas estudos

sugerem que ela deva ser utilizada em terapia combinada e não como monoterapia.

Pouco é conhecido sobre a aplicação clínica dessa grupo de antifúngicos.

Sordarinas

Tanto as células dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas proteínas, o

fator de alongação 1 (EF1) e o fator de alongação 2 (EF2), para a translocação do

ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica na alongação da mesma durante a síntese

protéica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural

sordarino, um diterpeno glicosídico tetracíclico (Figura 13), tem demonstrado atividade

antifúngica in vitro contra uma variedade de fungos patogênicos, inclusive Candida

albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis

carinii. As propriedades toxicológicas destes compostos foram analisadas em estudos pré-

clínicos in vivo e in vitro. Até o momento, não foi encontrada nenhuma evidência de

genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfócitos humanos, além de serem

bem tolerados por cães e ratos.

27

Em decorrência do avanço da tecnologia, as doenças infecciosas estão entrando em

uma nova era, a idade “dourada” da micologia. Com isso, o interesse pelo desenvolvimento

de uma nova geração de antifúngicos começou a despontar. As formulações lipídicas da

anfotericina B, os azólicos intravenosos de 2ª geração e as equinicandinas vêm trazendo

boas expectativas terapêuticas para nesse novo cenário. O papel destes novos agentes,

utilizados em esquema único ou em combinações, ainda está por ser definido, em futuro

próximo. Em fase inicial de estudo estão outras possíveis opções de tratamento que incluem

os peptídeos antifúngicos, como as sordarinas, e a associação com imunoestimulantes,

especialmente as citocinas. Investimentos significativos são necessários para o

desenvolvimento da próxima geração de antifúngicos, que se somará às opções atualmente

disponíveis, para enfrentar a emergência dos fungos na patologia humana, particularmente

no paciente hospitalizado.

A seguir, como forma de revisão comparativa, são apresentadas tabelas com os

principais dados abordados (segundo Dodds Ashley et al, 2006).

Toxicidade comparativa dos antifúngicos

Tipo de toxicidade AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco Vorico Caspo

Hepática ++ ++ ++ ++ ++ + + + +

Nefrotóxica ++++ +++ +++ ++ - + - - -

Hematológica + + + + +++ NR NR NR +

Teratogênica + + + + +++ ++ ++ ++ -

Relacionada a infusão +++ +++ +++ ++ NA - - NA +

Anormalidades*

eltrolíticas

+++ ++ ++ ++ + NR - NR +

AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B

lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal.

Grau de toxicidade: (+) médio, (++) moderado, (++++) grave.

NA = dado não avaliado pela falta de formulação, NR = não relatado.

* = inclue hipocalemia e hipomegnesemia

Figura 13. Estrutura química das sordarinas

28

Farmacocinética comparativa dos antifúngicos

Parâmetro

farmacocinético

AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco* Vorico Caspo

Biodisponibilidae oral % 5 5 5 5 80 95 50 96 5

Efeito do alimento NA NA NA NA NE NE ES ES NA

Total Cmax g/mL 0,5-2 4 131 0,1 80 07 11 4,6 0,83

Ligação a proteínas % 95 95 95 95 4 10 99,6 58 84

Penetração no LCR % 0-4 5 5 5 75 60 10 60 5

Penetração no humor

vitreo %

0-38 0-38 0-38 0-38 49 28-75 10 38 0

Penetração na urina % 3-20 5 5 4,5 90 90 1-10 2 2

Metabolismo Hep Unk Unk Unk ntes Hep Hep Hep Hep

Eliminação Fezes Unk Unk Unk renal Urina Hep Reanl Urina

Meia vida, horas 50 30 173 125 3-6 31 24 6 30

AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B

lipídica, LAB = anfotericina B lipossomal. NA = estômago vazio, NA = nao aplicavel. , NE =

sem efeito, * = resultado de solução oral

Custo atual dos antifúngicos

Antifúngico Via Dose Custo (US$) Apresentação Custo (R$) Anfotericina B desoxicolato IV 1–1,5 mg/kg 18-30,00 50 mg (1 amp) 22,00

Anfotericina B lipossomal IV 3-5 mg/kg 942-1319,00 50 mg (1 amp) 1296,00

Anfotericina B lipídica IV 5 mg/kg 565-942,00 100 mg (1 amp) 1987,00

Anfotericina B coloidal IV 3-4 mg/kg 446-480,00 100 mg (1 amp) 1379,00

Cetoconazol VO 200-400 mg 15-30,00 200 mg (10 cp) 29,00

Fluconazol VO 200-400 mg 26-52,00 100mg (10 cp) 198,00

Itraconazol VO 200–400mg 14-49,00 100 mg (14 cp) 140,00

Voriconal VO 200 mg 50-75,00 200 mg (14cp) 3750,00

Caspofungina IV 50-70 mg 288-460,00 50 mg (1 amp) 2228,00

Terbinafina VO 250 mg 28-40,00 250 mg (1 amp) 75,00

Espectro de atividade antifúngica contra os fungos mais freqüentes Antifúngico

Fungo AMB* 5-FC Fluco Itraco Vorico Caspo Griseo Terbina

Candida spp + + + + + + - +

Candida albicans + + + + + + - -

Candida glabrata + + - + + - -

Candida krusei + - + + - -

Candida lusitanea - + + + + + - -

Cryptococcus + + + + + - - -

Paracoccidioides + + + + + - - -

Coccidioides + - + + + - - -

Blatomyces + - + + + - - -

Histoplasma + - + + + - - -

Sporothrix + - + + + - -

Dermatófitos - - + + + - + +

Aspergillus + - - + + + - -

Fusarium - - - + - - -

Scedosporium - - + - - -

Zygomicetos - - - - - -

Febre em

neutropênicos

+ - + - - + - -

inclui formulações lipídicas

29

Principais antifúngicos utilizados no tratamento das micoses

Micose 1ª escolha 2ª escolha Pitiríase versicolor cetoconazol, itraconazol, fluconazol azois tópico, terbinafina tópica

Dermatofitose pele glabra terbinafina, tolnaftato azóis tópicos, fluconazol

Tinea unguem terbinafiona, itraconazol, amorolfina fluconazol

Tinea capitis griseofulvina, cetoconazol cetonazol, itraconazol

Onicomicose por Candida terbinafina, itracionazol cetoconazol

Candidíse vulvovaginal fluconazol, azóis tópicos, nistatina cetoconazol, itraconazol

Candidíase orofaringea fluconazol, itraconazol cetoconazol, nistatina

Candidíase esofágica caspofungina, anfotericina B-d fluconazol

Candidíase invasiva casopfungina, anfotericina B, itraconazol anfotericina B-l

Cromomicose itraconazol anfo B-d + flucitosina

Esporotricose iodeto de potásio, itraconazol, anfoteriocina B-d fluconazol, terbinafina

Feohifomicose itraconazol, anfotericina B-d + flucitosina cetoconazol, anfotericina B-l

Hialohifomicose itraconazol, voriconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d

Aspergilose invasiva voriconazol, itraconazol, anfotericina B-d, caspofungina anfotericina B-d

Fusariose voriconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d

Mucormicose anfotericina B-d anfotericina B-l

Criptococose anfotericina B-d + flucitosina, fluconazol, voriconazol anfotericina B-l, itraconazol

Paracoccidioidomicose itraconazol, Anfoteericina B-d, Sulfametoxazol +

trimetoprim

cetoconazol

Histoplasmose itraconazol, anfotericina B-d B, fluconazol Anfotericina B-l, cetoconazol

Coccidioidomicose itraconazol, anfoteriocina B-d, fluconazol Anfotericina B-l, cetoconazol

Blastomicose itraconazol, anfotericina B-d Fluconazol, Cetonazol

Anfotericina B-d = Anfotericina B desoxicolato

Anfoteericina B-l = qualquer formulação lipídica de Anfotericina B

Nuclear division

Griseofulvin

Nuclear division

Griseofulvin

Nuclear division

Griseofulvin

30

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