Antifungicele sistemice Antifungicele sistemice

Prof. dr. Vasile Luca

Clinica de Boli Infecţioase Iaşi

Prof. dr. Vasile Luca

Clinica de Boli Infecţioase Iaşi

Tipul de factori (boală) Criterii

Factori asociaţi gazdei Neutropenie < 500 PN/mmc timp de > 10 zile

Febră persistentă >96 ore – refractară la terapie antibiotică adecvată

Temperatură > 38C sau < 36C sau una din următoarele condiţii în utlimele 60 zile:

• Neutropenie (> 10 zile)• Utilizare recentă sau curentă de imunosupresoare cu 30 zile înainte • Existenţa unui episod dovedit sau probabil de infecţie fungică invazivă într-un episod anterior de neutropenie (> 10 zile)• Coexistenţa SIDA

Semne şi simptome sugestive pentru sindromul grefă contra gazdă

Utilizare prelungită de corticoizi (> 30 zile) cu 60 zile anterior internării

(CID – sept 2005, 41 (sup6)

Criterii microbiologice • Detecţia de fungi (Aspergilus, Fusarium, Zigomicete, Scedosporium) sau Criptococus în culturi de spută sau LBA

• Detecţia de fungi prin microscopie directă sau culturi din aspiratele sinusale

• Detecţie de Criptococcus spp din spută sau LBA

• Detecţia de Aspergilus în LBA, LCR sau > 2 hemoculturi

• Detecţie de Criptococcus în sânge

• Detecţia de elemente fungice la examenul microbiologic direct în umori considerate sterile

• Detecţia de Candida în urină în absenţa cateterului urinar

• Detecţia Candida în hemoculturi

Infecţii ale SNC – majore

– minore

Imagini radiologice ce sugerează o infecţie a SNC (mastoidită, focare pneumice, empiem extradural)

LCR negativ pentru alţi patogeni sau boli maligne (prin cultură sau ex. microscopic)

Semne neurologice de focalizare (convulsii localizate, hemipareză, paralizii de nervi cranieni

Alterare a stării mentale

Semne de infecţie meningeană

Modificări citologice şi biochimice ale LCR

Infecţii fungice diseminate

• majore

Leziuni cutanate papuloase sau nodulare (fără altă etiologie)

Semne sugestive intraoculare de diseminare hematogenă (corioretinită, endoftalmită)

Candidoză diseminată

• majore

abcese mici în organe ţintă (glob ocular, ficat, splină) evidenţiate prin CT, RMN sau ultrasonografie

Infecţii fungice emergente Infecţii fungice emergente

• LEVURI Forme filamentoase – Candida sp - Aspergilus

• C albicans - Fusarium• C tropicalis - Scedosporium• C parapsilosis - Mucor...• C guillermondii• C krusei Forme dimorfe• C lusiatniae - Histoplasma• C dublininsis - Coccidioides

– Criptococcus - Blastomyces – Trichosporon– Rodotorula

• LEVURI Forme filamentoase – Candida sp - Aspergilus

• C albicans - Fusarium• C tropicalis - Scedosporium• C parapsilosis - Mucor...• C guillermondii• C krusei Forme dimorfe• C lusiatniae - Histoplasma• C dublininsis - Coccidioides

– Criptococcus - Blastomyces – Trichosporon– Rodotorula

Ameninţare :creşterea infecţiei cu fungiAmeninţare :creşterea infecţiei cu fungi

• Creştere a numărului cazurilor de infecţie severă

• Infecţia sistemică cu Candida– A patra cauză de infecţie nosocomială în SUA

• Creştere a numărului cazurilor de infecţie severă

• Infecţia sistemică cu Candida– A patra cauză de infecţie nosocomială în SUA

* In a 3-year (1995-1998) surveillance study of 49 hospitals in the United States.

Adapted from Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239-244.

Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517-1521.

* In a 3-year (1995-1998) surveillance study of 49 hospitals in the United States.

Adapted from Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239-244.

Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517-1521.

Stafilococi coagulazo negativ 3908 31.9Staphylococcus aureus 1928 15.7Enterococci 1354 11.1Candida spp 934 7.6

Stafilococi coagulazo negativ 3908 31.9Staphylococcus aureus 1928 15.7Enterococci 1354 11.1Candida spp 934 7.6

Agent patogen Nr. izolate Incidenţă (%)Agent patogen Nr. izolate Incidenţă (%)

Incidenţa şi Distribuţia Infecţiilor Nosocomiale Hematogene

n = 10617

Stafilococi Coag-neg

Staphylococcus aureus

Enterococi

Candida species

Escherichia coli

Klebsiella spp

Enterobacter spp

Pseudomonas spp

Serratia spp

Streptococi Viridans

Incidenţă

%

32

16

11

8

6

5

5

4

1

1

Mortalitate

%

21

25

32

40

24

27

28

33

26

23

Neutropenie

9%

4%

Edmond et al. Clin Infect Dis 1999

Într-un studiu internaţional de supraveghere a infecţiilor sistemice:

Cele mai frecvente specii de Candida izolateÎntr-un studiu internaţional de supraveghere a infecţiilor sistemice:

Cele mai frecvente specii de Candida izolate

C. glabrata 16%

C. glabrata 16%

C. albicans 54%

C. albicans 54%C. parapsilosis

15%C. parapsilosis

15%

C. tropicalis 8%

C. tropicalis 8%

C. krusei 2%

C. krusei 2% other Candida

spp 5%other Candida

spp 5%

Adapted from Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.Adapted from Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.

Ratele de mortalitate în cazul infecţiilor cu Candida şi Aspergillus

Ratele de mortalitate în cazul infecţiilor cu Candida şi Aspergillus

*La cei cărora li s-a efectuat transplantEdmond MB Clin Infect Dis 1999;29:239–244; Paterson DL Medicine 1999;78(2):123–138.

Aspergillus până la 90%* la transplantaţi

Candida 40% la bb. cu cancere

Mortalitate

Infecţiile micotice = a 4-a cauză de mortalitate prin infecţ. nosocomiale

Distribuţia Infecţiilor cu Candida în secţiile cu pacienţi critici

n = 934

Adaptată după Edmond et al. Clin Infect Dis 1999

42%

26%

21%

11%Candida glabrata

Candida tropicalis

Candida parapsilosis

others

47% non-albicans

53%albicans

altele

Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186; Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12. National Epidemiology of Mycosis Survey (NEMIS) was a prospective, multicenter study conducted at 6 US sites from 1993-1995 to examine rates of risk factors for the development of candidal bloodstream infections (CBSIs) among patients in surgical and neonatal ICUs >48h. Among 4276 patients, 42 CBSIs occurred.

Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186; Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12. National Epidemiology of Mycosis Survey (NEMIS) was a prospective, multicenter study conducted at 6 US sites from 1993-1995 to examine rates of risk factors for the development of candidal bloodstream infections (CBSIs) among patients in surgical and neonatal ICUs >48h. Among 4276 patients, 42 CBSIs occurred.

Pacienţi cu risc înalt Pacienţi cu risc înalt

Factori de risc :

Non – neutropenici

• insuficienţă renală acută

• nutriţie parenterală

• agenţi anti-anaerobi

• tratament anterior cu Vancomicină

• tratament chirurgical anterior

• cateterism intrvascular

Factori de risc :

Non – neutropenici

• insuficienţă renală acută

• nutriţie parenterală

• agenţi anti-anaerobi

• tratament anterior cu Vancomicină

• tratament chirurgical anterior

• cateterism intrvascular

Neutropenici

• Neoplasm

• Transplant

• Antibioterapie cu spectru larg

• Tratament anterior cu Vancomicină

• Gazdă imunocompromisă

• Intervenţie chirurgicală

• Cateterism intravascular

Neutropenici

• Neoplasm

• Transplant

• Antibioterapie cu spectru larg

• Tratament anterior cu Vancomicină

• Gazdă imunocompromisă

• Intervenţie chirurgicală

• Cateterism intravascular

Candidemie Dobândită în SpitalCandidemie Dobândită în Spital

Leucemie ac.TransplanturiArsuriChirurgie GIPrematuritate Copii

Risc Crescut

CandidiazăToate internările

Factor de Risc

Antibiotice 1.7catetere IV 7.2Candida colonizare 10.4Hemodializă 10.4ATI ?

Deces prin Deces prin candidemicandidemiee

Deces prin Deces prin boală de boală de

fondfond

SuSupr

avie

ţuire

prav

ieţu

ire

Adapted from Wenzel Clin Infect Dis 1995;20:1531-4

‘Noi’ veniţi pe Harta Fungilor

Fusarium

Aspergillus species

Pseudallescheria boydii Coccidioidomycosis

Blastomycosis

Candidaalbicans

tropicalis glabrata kruseilusitaniae parapsilosis guillermondii

Cryptococcus neoformans

Penicillium marneffeiMucor/RhizopusRhodotorula

Malassezia furfurTrichosporon beigelii

Alternaria

EORTC EORTC IFICGIFICG

Timp

Inci

den

ţa

Creşterea Aspergillus-ului

1-2 mm / or1-2 mm / orăă

EORTC EORTC IFICGIFICG

15-30% din pacientii cu Candida

Invasiva autopsiaţi

Nu au primit

niciodată terapie

sistemică

antifungică???? !!!!

G.P. Bodey*G.P. Bodey*

* Personal communication from Dr. G. P. Bodey, an infectious disease specialist at the MD Anderson Cancer Center

Antifungice sistemice disponibile Antifungice sistemice disponibile Familia DCI Produs Prezentare An

Inhibitori ai mitozei

Griseofulvină Griseofulvină Cp 1939

Poliene Amfotericina B

Amfo B liposomală

Fungizone

Abelcet

IV, Sol orală

IV

1951

1995

Pyrimidine Flucitozină Ancotil IV, Cp 1957

Azoli Ketoconazol

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Nizoral

Triflucan

Sporanax

Vfend

Cp

IV, Ov.

Ov.

IV, Ov.

1982

1990

1992

2002

Alilamine Terbinafina Lamisil Cp 1994

Candine Caspofungin Cancidas IV 2001

Fungii

Membrana cell - ergosterol

Perete cell.- chitină- manoproteine- ß-glucan

ergosterol

squalene

acetyl-Co-A

K+

Sinteza de acizi nucleici

Azolii (e.g., fluconazole)

allylamines(e.g., terbinafina)

Polyene (e.g., amphotericin B)

Candine (e.g., caspofungin)

Sinteza de ß (1,3)-D-glucan

nikkomycin

pradimicin

sodarine

Inihiţia manoproteinelor

sinteza de chitină

5-flucytosine factorul de elongaţie

lanosterol

Modul de Acţiune al AntifungicelorModul de Acţiune al Antifungicelor

Antifungice – mecanism de acţiune Antifungice – mecanism de acţiune ECHINOCANDINE

PNEUMOCANDINE

GLUCAN SINTAZA

PERETE

AMFOTERICINĂ, AZOLI, TERBINAFINĂ MEMBRANĂ

SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI 5-FLUORO-CITOZINĂ

INHIBIŢIE RIBOZOMALĂ SORDARIN

DIVIZIUNE MITOTICĂ GRISEOFULVINĂ

ECHINOCANDINE PNEUMOCANDINE

GLUCAN SINTAZA

PERETE

AMFOTERICINĂ, AZOLI, TERBINAFINĂ MEMBRANĂ

SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI 5-FLUORO-CITOZINĂ

INHIBIŢIE RIBOZOMALĂ SORDARIN

DIVIZIUNE MITOTICĂ GRISEOFULVINĂ

NUCLEU

Diferitele Mecanisme de acţiune al agenţilor Antifungici: Implicaţii asupra EficacităţiiDiferitele Mecanisme de acţiune al agenţilor Antifungici: Implicaţii asupra Eficacităţii

*As shown in vitro

Adaptar după Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41(8):1775-1777; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Franzot S, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331-336.

Locul de acţiuneAgentul Activitate Implicaţii Clinice

Amphotericin-B Membrană Cuplează ergosterolul; Potent, spectru largproduce moarte cell. Activitate fungicidă

Azolii Membrană Inhibă CYP 450 Activitate Fungistatică responsibil de sinteza Potenţă variabilăergosterolului; şi spectru de acţ. la nivel afectare citoplasmatic a cell de mamiferemembranară

Inhib. sintez. Perete Inhibă sinteza glucan; Potent, spectru larg deβ1,3 glucan rupe structurile peretelui, activitate antifungică;Caspofunginul şi ca atare produce potenţial – efecte aditive

liza celulară în combinaţie terapeutică*

Opţiunile actuale în tratamentul antifungicOpţiunile actuale în tratamentul antifungicDezavantajeMedicament Avantaje

Fungizon™Fungizon™ Activ împotrivaCandida, AspergillusActiv împotrivaCandida, Aspergillus

NefrotoxicitatePotenţial de toxicitateNefrotoxicitatePotenţial de toxicitate

Formula lipidicăFormula lipidică Activ împotriva Candida, Aspergillus, CryptococcusNefrotoxicitatea este mai mică decât în cazul amfotericinei B convenţionale

Activ împotriva Candida, Aspergillus, CryptococcusNefrotoxicitatea este mai mică decât în cazul amfotericinei B convenţionale

FluconazolFluconazol Activ împotriva Candida, CryptococcusActiv împotriva Candida, Cryptococcus

Ineficace împotriva AspergillusPotenţială dezvoltare de rezistenţăIneficace împotriva AspergillusPotenţială dezvoltare de rezistenţă

ItraconazolItraconazol Activ împotriva Candida, Aspergillus, CryptococcusActiv împotriva Candida, Aspergillus, Cryptococcus

Puternic inhibitor al sistemului citocromului P450 3A4 – poate provoca evenimente cardiovasculare severe în asociere cu anumite medicamente, contraindicat în disfuncţii renale severe. Hipersensibilitate în caz de hepatită şi hepatotoxicitate, rezistenţă constatată

Puternic inhibitor al sistemului citocromului P450 3A4 – poate provoca evenimente cardiovasculare severe în asociere cu anumite medicamente, contraindicat în disfuncţii renale severe. Hipersensibilitate în caz de hepatită şi hepatotoxicitate, rezistenţă constatată

FlucitosinFlucitosin Toxicitate selectivăToxicitate selectivă Activitate slabă împotriva Candida, CryptococcusDezvoltare rapidă de rezistenţă

Activitate slabă împotriva Candida, CryptococcusDezvoltare rapidă de rezistenţă

Am

fote

rici

nă

BA

mfo

teri

cin

ă B

Azo

liA

zoli

Analog nucleozidicAnalog nucleozidic

Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Groll AH Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Onishi J Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368–377; Stone EA Clin Ther 2002;24(3):351-377; Sporanox™ (Itraconazole) – Injection Prescribing Information; Fluconazole Prescribing Information

NefrotoxicitatePotenţial de toxicitateRatele de reacţie acută determinate de infuzie nu diferă substanţial de cele observate în cazul amfotericinei B convenţionale

NefrotoxicitatePotenţial de toxicitateRatele de reacţie acută determinate de infuzie nu diferă substanţial de cele observate în cazul amfotericinei B convenţionale

Noile antifungice Noile antifungice

• Triazoli – Voriconazol (Vfend)– Posaconazol– Ravuconazol

• Echinocandine – Caspofungin (Cancidas)– Mycafungin– Anidulafungin

• Nystatin liposomal (Nyotran)

• Sordarin

• Nyckomycine

• Triazoli – Voriconazol (Vfend)– Posaconazol– Ravuconazol

• Echinocandine – Caspofungin (Cancidas)– Mycafungin– Anidulafungin

• Nystatin liposomal (Nyotran)

• Sordarin

• Nyckomycine

Inhibitorii sintezei de glucanInhibitorii sintezei de glucan

• 3 Familii:

– Echicandinele/pneumocandinele:•Caspofungin•Anidulafungin•Micafungin

– Papulacandinele

– Terpenoizii acidici

• 3 Familii:

– Echicandinele/pneumocandinele:•Caspofungin•Anidulafungin•Micafungin

– Papulacandinele

– Terpenoizii acidici

Spectrul de activitate in vitro al CaspofunginSpectrul de activitate in vitro al Caspofungin

Speciile de Candida Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans

Speciile de Aspergillus Coccidiodes imitis Speciile de Fusarium

Saccharomyces cerevisiae Speciile de Paracoccidiodes Speciile de Trichosporon

Speciile de Alternaria Blastomyces dermatitidis Speciile de Rhizopus

Speciile de Curvularia Sporothrix schenckii Speciile de Trichophyton

Fonseca pedrosoi Speciile de Phiolophora Speciile de Scedosporium

Pneumocystis carinii** Speciile de EpidermophytonPseudallescheria boydii

Speciile de Candida Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans

Speciile de Aspergillus Coccidiodes imitis Speciile de Fusarium

Saccharomyces cerevisiae Speciile de Paracoccidiodes Speciile de Trichosporon

Speciile de Alternaria Blastomyces dermatitidis Speciile de Rhizopus

Speciile de Curvularia Sporothrix schenckii Speciile de Trichophyton

Fonseca pedrosoi Speciile de Phiolophora Speciile de Scedosporium

Pneumocystis carinii** Speciile de EpidermophytonPseudallescheria boydii

Puternică[0,03–2,0 g/ ml]

Puternică[0,03–2,0 g/ ml]

Concentraţiile minime inhibitorii * (g/ml)Concentraţiile minime inhibitorii * (g/ml)

*Date provenind de la MRL, Laboratorul naţional de testare pentru fungi şi Laboratorul naţional de referinţe micologice**Pe baza datelor in vivoBartizal K. Presented at Antibacterial & Antifungal Drug Discovery & Development Summit. March 2001.

Intermediară[2,0–16,0 g/ ml] Intermediară

[2,0–16,0 g/ ml] Slabă

[16,0–>64,0 g/ ml] Slabă

[16,0–>64,0 g/ ml]

Caspofungin : indicaţii Caspofungin : indicaţii

• Candidoza sistemică la pacienţi neutropenici şi non-neutropenici

In plus:

• Aspergiloză sistemică la pacienţi non-responderi sau cu toleranţă scăzută la terapia standard

• Candidoza esofagiană

• Candidoza orofaringiană

• Candidoza sistemică la pacienţi neutropenici şi non-neutropenici

In plus:

• Aspergiloză sistemică la pacienţi non-responderi sau cu toleranţă scăzută la terapia standard

• Candidoza esofagiană

• Candidoza orofaringiană

Data on file, MSD.Data on file, MSD.

susceptib

il

EmpiricsauO

O primă cultură pozitivă

inhibitor sinteză glucan

Caspofungin i.v.

fluconazol

VoriconazolAmphotericin B i.v.Caspofungin

Caspofungin sau

noi azoli orali

rezistent

risc de aspergiloză

REZULTAT CULTURI

Strategia Viitoare împotriva Candidiazei posibil diseminate?

Strategia Viitoare împotriva Candidiazei posibil diseminate?