antifosfolipid sindrom

2012 153. vfolyam, 31. szm 12071218.1207

SSZEFOGLAL KZLEMNYEK

DOI: 10.1556/OH.2012.29425


Antifoszfolipid-szindrma s a terhessg

Gad Klra dr. Domjn Gyula dr.

Semmelweis Egyetem, ltalnos Orvostudomnyi Kar, I. Belgygyszati Klinika, Budapest

Az antifoszfolipid-szindrmra thromboembolis esemnyek kialakulsa mellett antifoszfolipid-antitestek jelenlte jellemz. A szindrma tovbbi diagnosztikus kritriuma terhessgi komplikcik jelenlte. Ez az egyik legkifejezet-tebb thrombosishajlamot fokoz krllapot. Terhessg sorn s a gyermekgyi idszakban egszsges terhessg ese-tn is fokozott a thrombosishajlam, az anyai hallozs vezet oka a thromboembolia. Ha ehhez mg ms tnyez is hozzjrul, az mind az anyra, mind a magzatra nzve komoly veszlyt jelent. A habitulis vetls, koraszls, halva-szls, eclampsia szintn jellemz klinikai megnyilvnulsa a szindrmnak. A megfelelen alkalmazott trombo-pro laxis segtsgvel egyrszt megelzhetjk a jelents morbiditst s mortalitst okoz thromboembolis sz-vdmnyek kialakulst, msrszt hozzsegthetjk a prokat egszsges gyermek vilgrahozatalhoz. Fontos az antifoszfolipid-szindrms betegeknek centrumba irnytsa, ez a szakszer ellts mellett a komoly problmval szembesl vrands desanyk empatikus gondozst is szolglja. Orv. Hetil., 2012, 153, 12071218.

Kulcsszavak: terhessg, thrombosis, habitulis vetls, alvadsgtl kezels, heparin

Antiphospholipid syndrome and pregnancyAntiphospholipid syndrome is characterized by arterial and venous thromboembolic events and persistent laboratory evidence of antiphospholipid antibodies. Obstetric complications such as recurrent miscarriage, early delivery, oligo-hydramnios, prematurity, intrauterine growth restriction, fetal distress, fetal or neonatal thrombosis, pre-eclampsia/eclampsia, and HELLP syndrome are also hallmarks of antiphospholipid syndrome. This syndrome is one of the diseases associated with the most severe thrombotic risk. Changes in the hemostatic system during normal preg-nancy also result in a hypercoagulable state resulting in elevated thrombotic risk. Thromboembolic events are respon-sible of the vast majority of maternal and fetal deaths. Administration of appropriate thromboprophylaxis helps pre-vent thromboembolic complications during pregnancy in women with antiphospholipid syndrome and also give birth to healthy children. It is important to centralize the medication and management of these patients. It helps in the thoughtful care of these pregnant women encountering serious problems. Orv. Hetil., 2012, 153, 12071218.

Keywords: pregnancy, thrombosis, habitual miscarriage, anticoagulant treatment, heparin

(Berkezett: 2012. mjus 30.; elfogadva: 2012. jnius 21.)

RvidtsekACA = antikardiolipin-antitest; APC = aktivlt protein C re-zisztencia; aPL = antifoszfolipid-antitest; APS = antifoszfo-lipid-szindrma; 2-GPI = 2-glikoprotein-I; FVL = V. faktor G1691A Leiden-mutcija; HIT = heparin induklta throm-bocytopenia; IVIG = intravns immunglobulin; LA = lupus antikoagulns; PT = protrombin; SLE = szisztms lupus erythematodes; TF = szveti faktor; VEGF = vascularis endo-thelnvekedsi faktor; VTE = vns thromboembolia

Trtneti ttekints

Az 1960-as s 1970-es vekben szleltk, hogy szisz-tms autoimmun betegsgekben, pldul szisztms lupus erythematodesben (SLE) gyakran a szi lisz diag-nosztizlsra hasznlt szrtesztek (VDRL, RPR, Kolmer agglutincis s precipitcis prbk) pozitv eredmnyt adtak, de a megersts cljbl elvgzett Treponema immobilizcis teszt vgl nem erstette


2012 153. vfolyam, 31. szm ORVOSI HETILAP1208

meg a szi lisz fennllst. Klnsen knyes problmt jelentett, amikor autoimmun betegek terhesek lettek s ezek a ktelezen elvgzett szrtesztek pozitivitst mutattak. Az idsebbek emlkeznek mg arra, hogy a pozitivits nemibeteg-bejelentsi ktelezettsggel jrt, s ilyenkor elindult a kontaktuskutats is. Mire igazo-ldott, hogy a pozitv szrtesztek htterben nem szi- lisz ll, az anyk sokszor mr el is vetltek.

A jelensg magyarzata, hogy a laboratriumi vizs-glat sorn az inaktivlt plazma aktivlshoz hasznlt foszfolipidet (pldul kardiolipint) is megktik a beteg vrben jelen lv antifoszfolipid-antitestek. gy a fosz-folipidek kevsb tudtk aktivlni az alvadsi folyama-tot,ezltal in vitro az alvadsi id megnylsa kvetke-zett be. Ennek alapjn neveztk el ezeket az antitesteket lupus antikoagulnsnak, noha, ma mr tudjuk, hogy a szervezetben pp ellenkezleg, fokozott vrrgkpz-dst eredmnyeznek.

Az antifoszfolipid-szindrma

Az antifoszfolipid-szindrma (APS) artris s vns thrombosis kialakulsval s terhessgi komplikcikkal jr autoimmun betegsg, amelyre jellemz, hogy a vr-ben foszfolipid-fehrje komplexek ellen irnyul auto-antitesteket (antifoszfolipid-antitestek) lehet tartsan ki-mutatni.

A szindrmt elszr Hughes rta le 1983-ban [1].Amennyiben az APS htterben alapbetegsg nem

igazolhat, primer APS-rl, ha ms krkphez trsulva jelentkezik, szekunder APS-rl van sz. Rendszerint szisztms autoimmun betegsghez, tbbnyire SLE-hez trsul, de krnikus mjbetegsg vagy lymphoprolife-rativbetegsg is llhat a httrben.

Az APS klinikai kpe nagyon sokfle lehet: szinte minden szervrendszert rinthet a folyamat. Kardiol-giai, idegrendszeri, szemszeti, vesemanifesztci csak-gy elfordul, mint a br, a vrkpzrendszer vagy a td rintettsge [2]. A katasztroflis APS (CAPS) ese-tben tbb (legalbb hrom) szerv rintettsge kimutat-hat, igen gyorsan progredil, nagyon slyos, sokszor minden terpis erfeszts ellenre halllal vgzd fo-lyamat [3, 4, 5].

Az artris thrombosis leggyakrabban stroke formj-ban jelentkezik, de heveny szvinfarktus vagy a vgtagok artris elzrdsa is elfordulhat.

Az idegrendszer klnsen srlkeny APS-ben, aszmos neurolgiai megnyilvnuls kztt szerepel az epilepszia, a migrn, kognitv zavarok. Ennek tbbfle oka van, gy pldul az agyi endothel eltr tulajdon-sgai, valamint az, hogy az aPL-ek kzvetlenl kpesek kapcsoldni bizonyos neuronalis antignekhez [6].

Nagyon markns, jellegzetes brjelensg az APS-betegeken meg gyelhet livedo reticularis vagy livedo racemosa, amely a leggyakoribb dermatolgiai eltrs. Nemcsak a vgtagokon, hanem a trzsn is jelentkezik

1. tblzat Az antifoszfolipid-szindrma klinikai megjelensi formi

Szervrendszer Klinikai megjelens

Artris thrombosis Stroke, TIA, vgtaggangrna, mesenterialis infarktus

Vns thrombosis Mlyvns thrombosis, tdemblia, vena mesenterica, hepatica, renalis, v. portae thrombosis

Szlszeti komplikci Habitulis vetls, koraszls, halvaszls, a magzat intrauterin retardcija, praeeclampsia, eclampsia

Hematolgiai rendellenessg Haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, Evans-szindrma

Brjelensg Livedo reticularis, brnekrzis

Idegrendszeri megjelens Epilepszia, migrn, stroke, sclerosis multiplexszer szindrma

Vesemanifesztci Veseinfarktus

Kardilis szvdmny Mitrlis s/vagy aortainsuf cientia, intrakardilis thrombosis, koszorr-thrombosis

(1. bra). Gyakran trsul agyi, illetve okulris artris trtnshez [7] (1. tblzat).

Thrombocytopenia 20%-ban van jelen, de SLE-hez trsul szekunder APS esetn elrheti a 40%-ot is. lta-lban mrskelt fok, 100150109/L. Differencil-diagnosztikai szempontbl az immun thrombocytope-nit kell emlteni. A thrombocytopenia s thrombosis egyidej megjelensnek htterben az ll, hogy az aPL-ek thrombocytkhoz trtn kapcsoldsa throm-bocytaaktivcit, az alvadsi folyamat indukcijt ered-mnyezi.

Az antifoszfolipid-antitestek valjban nem elssor-ban a foszfolipidekhez, hanem foszfolipidkt fehrjk-hez kapcsoldnak [1].

Az aPL-ek kz tartozik a lupus antikoagulns (LA), amely in vitro megnyjtja az alvadsi idt a foszfolipid jelenltt ignyl alvadsi teszteken (pldul aPTI) [8]. Mg klinikailag elsegti a vralvadst, thrombosis ki-alakulst idzi el, a laboratriumban, az in vitro tesz-tek sorn gy tnik, mintha gtoln a vralvadst, erre utal az elnevezs is.

A msik fontos aPL a kardiolipinellenes antitest (ACA), amelynek kimutatsa ELISA-mdszerrel trt-nik. Emellett mg szmos, fehrjekofaktor jelenltben klnbz foszfolipidhez kapcsold aPL-t ismernk. Ilyen fehrje pldul a protrombin, a 2-glikoprotein-I (2-GPI), az aktivlt protein C (APC) [9]. A legkifeje-zettebb ACA aktivitsa leginkbb a 2-GPI-ellenes an-titestek kardiolipinnel alkotott komplexnek van, mg a protrombin- s 2-GPI-ellenes antitestek felelsek leginkbb az LA-hatsrt [10].

A protrombinellenes antitestek nha vrzst is okoz-hatnak, slyos hypoprothrombinaemia elidzse r-vn[11].

Mg mindig nem ismert pontosan, hogy az aPL ho-gyan vezet thrombosis kialakulshoz. Tbbfle me-


ORVOSI HETILAP 2012 153. vfolyam, 31. szm1209

1. bra Livedo reticularis

chanizmus felttelezhet, gy az endogn antikoagu-lnsmechanizmusok (protein C rendszer, antitrombin) befolysolsa, a thrombocytk aktivlsa, az endothel-sejtek szvetifaktor- s adhzismolekula-expresszi fo-kozsa, valamint a komplementkaszkd aktivlsa [10].

Az antifoszfolipid-antitestek kimutatsa

Az antikardiolipin-antitestek (ACA) s a 2-GPI-ellenes antitestek kimutatsa ELISA- (enzimhez kttt immu-noszorbens essz) mdszerrel trtnik. Br a mdszer standardizlsa igen fontos az egysges diagnosztikus kritriumrendszer szempontjbl, s erre nzve szmos prblkozs trtnt az elmlt kt vtizedben, a krds amai napig nem megoldott. A XIII. Nemzetkzi Anti-foszfolipid Antitest Kongresszus (2010. prilis, Galves-ton) rszletesen trgyalta ezt a tmakrt, s ajnlsokat fogalmazott meg a vizsglati minta elksztsvel, t-rolsval, valamint a klnbz immunglobulin-alosz-tlyok mrsnek jelentsgvel kapcsolatban. A pre-analitikai krdsek mellett szmos analitikai ajnls is szletett az antignek tpusval, a mrs kvanti kls-valkapcsolatosan [12].

A lupus antikoagulns (LA) mrse alvadsi tesztek segtsgvel trtnik. Mivel valamennyi LA nem mutat-hat ki egyetlen vizsglattal, legalbb kt teszt alkal-mazsa javasolt. Ennl tbb viszont nem ajnlott az

2. tblzat Az antifoszfolipid-szindrma diagnosztikus kritriumai

1. Legalbb egy klinikai trtns:

Artris s/vagy vns thrombosis kialakulsa

s/vagy terhessgi komplikci

2. Legalbb egy antifoszfolipid-antitest tarts jelenlte legalbb kt alkalommal, 12 ht klnbsggel mrve

Lupus antikoagulns A Nemzetkzi Trombzis s Hemosztzis Trsasg ajnlsa szerint meghatrozva

Antikardiolipin-antitest IgG s/vagy IgM izotpus, kzepes vagy magas titer, standardizlt ELISA-technikval mrve

2-glikoprotein-I-ellenes antitest IgG s/vagy IgM izotpus 99. percentilisnl nagyobb titerben

lpozitv eredmnyek nagy szma miatt. A kt legalkal-masabbnak tartott mdszer a dRVVT (hgtott Russel viperamreg-tesztid) s az rzkenytett aPTI-teszt. Mivel az alvadsgtl gygyszerek (elssorban a K-vi-tamin-antagonistk) befolysoljk a vizsglatokat, cl-szer ezeket a terpia bevezetse eltt elvgezni [13].

Mivel az aPL-ek tarts jelenlte diagnosztikus krit-rium, a laboratriumi vizsglatokat a pozitv eredmnyt kveten 12 ht mlva meg kell ismtelni, s csak is-mtelt pozitivits esetn mondhat ki az APS fennllsa (2.tblzat).



Epidemiolgia

Egszsges nk 15%-ban mutathat ki aPL. Anti-foszfolipidantitest-pozitivits az els trimeszterben be-kvetkez habitulis vetlst elszenvedk kztt 15% gyakorisggal szlelhet. SLE-ben krlbell 40%-os azantitest-pozitivits, s a pozitv betegek 40%-a szen-ved el thrombosist lete sorn. Az APS valdi gyakori-sga nehezen becslhet meg, de az tlagos npessg mintegy 0,5%-t rintheti. Az tlagletkor 34 v a diag-nzis fellltsakor, a n/fr arny 3,5:1 primer APS esetben, de SLE-hez trsul APS-nl ez az arny 7:1. Az APS okozta hallozst 5%-ra becslik [14].

A terhessgek 15%-a vgzdik vetlssel (sporadikus vetls), habitulis vetls a fogamzkpes kor nk 1%-t rinti. Ennek htterben szmos ok llhat, gy kro-moszma-rendellenessg, endokrinolgiai vagy anat-miai eltrs, a vralvads zavara.

Az sszes habitulis vetlst gyelembe vve, aPL-pozitivits 520%-ban mutathat ki, s krlbell 1015%-ban tekinthet az APS a vetlst elidz tnye-znek [15].

A magzati elhals az sszes terhessg 5%-ban for-dulel. Az APS gyakorisga, mint a magzati hall oka, nem ismert. A praeeclampsia az APS-es terhessgek egyharmadt rintik, amennyiben nem rszeslnek meg-felel kezelsben, s ezeknek a nknek tbb mint 10%-a hoz vilgra kis sly jszlttet [16, 17].

Az APS szlszeti manifesztcii

Az APS gyakran klnbz terhessgi komplikcikat okoz. Az 1970-es vektl ismert, hogy a habitulis vet-ls (hromnl tbb spontn vetls), koraszls, halva-szls, a magzat intrauterin retardcija, praeeclampsia, eclampsia esetben gyakran ki lehet mutatni aPL jelen-ltt. Az 1980-as vektl kezdve egyre inkbb kutatott terlet lett az aPL szerepe a magzat elvesztsnek ht-terben.

Habitulis vetls

A habitulis vetls az tlagpopulciban 1%-os gyako-risg [18, 19]. Ms adat szerint a habitulis vetlk 20%-ban lehet LA-t kimutatni [20]. Ez a leggyakoribb APS-sel sszefgg terhessgi komplikci.

Az egyes kzlemnyek kztti szmadatbeli k-lnbsga diagnosztikus mdszerek alkalmazsnak k-lnbzsgben rejlik. A szappori kritriumok [21] szerinti aPL-meghatrozs (kt alkalommal vgzett m-rs kt hnap klnbsggel, csak a magas titer anti-testek gyelembevtele) kvetkezetes alkalmazsa ese-tnaz aPL szerepe kisebb mrtk [22].

A 10. terhessgi hetet kvet spontn vetlsek gyakrabban fordulnak el APS esetben, mint ms ok kvetkeztben [23]. LA jelenlte esetn a 24. hetet megelzen bekvetkez terhessgveszts a jellemz.

Az aPL jelenlthez kapcsold habitulis vet lsek fele kvetkezik be az els trimeszterben. A diag nzis kimon-dshoz aPL jelenlte s hrom vagy annl tbb, ms okkal nem magyarzhat vetls szksges. Aterhessg elvesztsre nzve a legnagyobb rizik faktort a magas titer ACA IgG antitest jelenlte s a korbbi vetls jelenti: ezeknl a betegeknl a kvetkez terhessg el-vesztsnek krlbell 80%-os a kockzata [24, 25].

Az egyes antitestek s a habitulis vetls kztti kor-relcit tanulmnyoztk Sater s mtsai: 277 habitulis vetl asszony s 288 kontroll vizsglata alapjn az ACA IgM s IgG, valamint az antifoszfatidilszerin IgG-pozitv sszefggst mutatott a habitulis vetls-sel, mg a protrombinellenes s a 2-GPI-ellenes anti-testek jelenlte nem fokozta a habitulis vetls kialaku-lsnak valsznsgt [26].

A korai terhessg elvesztsekor a leggyakoribb sz-vettani eltrs a krosodott endovascularis decidualis trofoblasztinvzi [27].

Az APS terhessgi komplikcii kz tartozik a ha-bitulis vetlsen kvl a koraszls, oligohidramnion, az jszlttel kapcsolatos problmk, mint az intrau-terinretardci s a fetlis distressz, a szlszeti komp-likcik: a praeeclampsia, eclampsia, HELLP-szindrma.

Praeeclampsia

A praeeclampsia az egyik vezet anyai s magzati mor-biditsi s mortalitsi tnyez. Az tlagpopulciban elfordulsa 210%, a praeeclampsia diagnosztikus kri-triumaitl fggen [28]. Ms adatok szerint a terhes-sgek 0,51%-a a 34. ht eltt terminlst ignyl praeeclampsia [21]. Az APS jelentsen megnveli a praeeclampsia kialakulsnak kockzatt: vizsglatok szerint a legersebb kockzatnvel tnyez a korbbi terhessg sorn kialakult praeeclampsia mellett (relatv kockzat: 9,7) [29].

Egy amszterdami munkacsoport vizsglata szerint 300 praeeclampsis n kzl 21% volt ACA-pozitv. Ugyanakkor alacsony titer IgG vagy IgM ACA-pozi-tivitst egszsges nkn is viszonylag magas arnyban mutattak ki, gy mintegy 16%-os ACA-pozitivitst vltek relis rtknek praeeclampsihoz trsul jelensgknt [30].

Az APS-ben szenved nknl a terhessgek egyhar-madban alakul ki praeeclampsia [17, 31].

A praeeclampsia s placentaelgtelensg kialakuls-nak mechanizmust tekintve APS esetben is az emel-kedett szolbilis s-Flt-1-szintnek (a vascularis endothel-nvekedsi faktor [VEGF] szolbilis receptora) tulajdo-ntanak jelentsget [16, 32].

HELLP-szindrma

A HELLP-szindrma (hemolzis, emelkedett mjenzi-mek s thrombocytopenia) APS esetben gyakrabban fordul el, mint az tlagnpessgben. Ritkn, de el-



fordul, hogy az APS-re HELLP-szindrma kialakulsa kapcsn derl fny. HELLP-szindrma esetn kte-lez aPL-antitestek jelenltt keresni. APS esetben a HELLP-szindrma tbbnyire praeeclampsihoz, eclamp-sihoz trsul, s a terhessg korbbi szakban (1520. terhessgi hten) lp fel s rendszerint slyosabb for-mban jelentkezik, mint az tlagpopulciban [33]. AHELLP-szindrma a katasztroflis APS rszjelensge is lehet [34].

Az esetek egy rszben a HELLP megolddik a ter-hessg terminlsval s szupportv kezelssel (immun-szuppresszi, antikoagulci). A betegek msik rsze refrakter kortikoszteroiddal s alvadsgtlval szemben. Br a refrakter HELLP-szindrma kezelse nem stan-dardizlt, a plazmaferzist sikerrel alkalmaztk, friss fa-gyasztott plazmval egytt trtn alkalmazsa javasol-hat [35, 36].

Halvaszls, intrauterin retardci

A 20. ht utn elhalt magzatok esetben 1015%-os gya-korisggal mutathat ki aPL [37]. Az APS az intrauterin retardci szempontjbl is fontos (krlbell 30%-os) kockzati tnyez. Egy vizsglat tansga szerint az intrauterin retardlt magzatot szl nk 24%-a volt k-zepes vagy nagy titerben ACA-pozitv [38].

Terhessg induklta APS

A terhessg maga is induklhatja APS kialakulst vagy a mr meglv betegsg fokozdst eredmnyezheti.

Ennek felismershez szksges a terhessg kln-bz idpontjaiban aPL-meghatrozst vgezni azok-nl a terhes nknl, akiknek a krelzmnyben isme-retlen eredet habitulis vetls szerepel, mivel ilyenkor a terhessg eltt nem lehet az antitesteket kimutatni. Honig egy 32 ves n esett kzli, aki ngy msodik trimeszterben bekvetkezett vetlst kveten szlt egszsges gyermeket. Az esetben a terhessg eltt s az tdik terhessgi htig nem volt aPL kimutathat, majd a 1013. httl kezdve a terhessg vgig n-vekv titer IgM-tpus anti-2-GPI-t s ACA-t de-tektltak. Az tdik terhessg sorn heparin, aszpirin s granulocytakolnia-stimull faktor adsra kerlt sor[39].

A terhessgi komplikcik kialakulsnak mechanizmusa APS-ben

Korbban az egyedli tnyeznek azt tartottk, hogy a placenta ereiben kialakul microthrombusok rontjk a placenta vrramlst, a mhlepnyben kialakul infark-tusok kvetkeztben az embri megfelel fejlds-hez elgtelen perfzi vezet elhalshoz. A thrombo-sis kialakulsban a trofoblasztok ltal termelt annexin V-tel interferl aPL-eknek van szerepk. A trofoblaszt

s az endothelsejtek apicalis felsznn lv foszfolipid-nek, az annexin V-nek antithromboticus szerepe van. Az aPL-ek kapcsoldsa megakadlyozza az annexin Valvadsgtl hatsnak kialakulst [40].

Az aPL-ek, a trofoblasztok a hormontermelst is gtoljk: humn trofoblasztkultrban a humn korion-gonadotropin (HCG) s humn placentalis laktogn (HPL-) termelst 40%-kal gtoltk, ez is hozzjrul az uteroplacentalis elgtelensg kialakulshoz [41].

Ma mr tudjuk, hogy az ismtelt vetlsek, a magzati hall kialakulsban nemcsak thromboticus mechaniz-musok jtszanak szerepet. Habitulis vetlsek kapcsn aplacenta vizsglata sorn sok esetben nem mutathat ki thrombosis. Primer APS esetn igen gyakran csak a terhessgi komplikcik jelentkeznek klinikai esemny-knt, thrombosis nem alakul ki.

A kialakul placentalis szvetkrosodsban gyullad-sos folyamatok is rszt vesznek. A komplementrendszer kros mkdse is bizonytott. Az aPL-ek a klasszikus ton aktivljk a komplementrendszert. A keletkez ana latoxinok (C3a s C5a komplementkomponen-sek) odavonzzk a neutro l sejteket, monocytkat s thrombocytkat, gyulladsos meditorok, kemokinek, citokinek, komplementfaktorok felszabadulst ered-mnyezik. A gyulladsos sejtek a loklis alternatv komplement-jeltviteli t aktivcijhoz vezetnek, s ez az ampli kcis hurok tovbbi C3-aktivcihoz s sz-veti depozcihoz vezet. A kialakul gyullads a pla-centban szvetkrosodshoz vezet, ennek mrtktl fggen vagy a magzat nvekedsben val elmaradsa, vagy elhalsa kvetkezik be (2. bra). Az aPL-ek ltal in duklt komplementaktivci indtotta gyulladsos folyamat legfontosabb kzvettje a TNF- [42]. Hogy a komp lementaktivci induklta gyullads milyen fon-tos sze repet jtszik a placentaelgtelensg kialakuls-ban, azt altmasztja, hogy a heparin in vitro gtolja a komp lementaktivcit, s az a tny is, hogy a terhessgek megtartshoz az antikoagulns hatst el nem r hepa-rin dzis is elegend [43].

A thrombosis s a gyullads folyamata szmos pon-tonrintkezik egymssal, s tbb olyan klinikai llapot ismert, amely esetben egyttesen vannak jelen [44]. Azegyik legfontosabb kapocs a kt patolgiai folyamat kztt a szveti faktor (TF). APS-ben fokozott mr-tkTF-expresszi mutathat ki. Az a tny, hogy a TF az aPL induklta gyullads igen fontos effektora, lehe-tsget nyjt arra, hogy j terpis clpontknt hasz-nlhassuk fel az APS okozta terhessgi komplikcik kivdsben. llatksrletben a statinok cskkentik a TF induklta gyulladst s javtjk az aPL-ekkel kezelt ege-rek terhessgnek kimenetelt [45].

Thrombosishajlam-fokozds az egszsges terhessg sorn

A Virchow-trisz mindhrom eleme szerepet jtszik abban, hogy normlis terhessg esetn s a gyermek-



gyas idszakban is megnvekszik a thrombosisksz-sg (3. bra). Az als vgtagon, fknt a bal oldalon kialakul vns pangs, cskkent vrtramls a terhes-sg elrehaladt val egyre kifejezettebb vlik, elssor-bana megna gyobbodott uterusnak a bal oldali v. iliaca communisra gyakorolt kompresszija kvetkeztben. Hormonlis hatsok, gy a megnvekedett szisztms sztrogn-szint, a helyileg termeld prosztaciklin s nitrogn-oxid tovbbi tnyezk, amelyek hozzjrul-naka mlyvnk kapacitsnak fokozdshoz.

A vascularis traumhoz a vnk feszlse vezet, amely az endothel srlst, ennek kvetkeztben prokoagu-lnshats anyagok felszabadulst okozza [46].

A harmadik tnyez, a hiperkoagulabilits szintn jellemz a normlis terhessgre. Alvadsi faktorok emel-kedett szintje, a termszetes antikoagulnsok cskkent aktivitsa, a cskkent brinolzis egyarnt jl dokumen-tlt eltrsek [46].

A szls, klnsen a csszrmetszs, a vns komp-resszi s az endothelsrls fokozdsn keresztl je-lentsen fokozza a thrombosishajlamot.

A VTE kockzata fokozatosan nvekszik a terhessg elrehaladtval, de nem terhes nkhz kpest emelke-dett mr az els trimeszter sorn is. A szls, elssorban a csszrmetszs, mg tovbb fokozza a thrombosis ki-alakulsnak kockzatt, amely a post partum idszak-ban ri el a cscst: a szlst kvet hten szzszor na-gyobb, mint nem terheseken. A VTE gyakorisga ma 0,491,72/1000 terhessg [47, 48].

A thrombophilia egyb formi s a vetls kapcsolata

A habitulis vetls leggyakoribb oka a thrombophilia, krlbell 40%-ban ez ll a habitulis vetlsek, kl-nsen a korai vetlsek htterben. Ugyanakkor az al-kalmi (nem ismtld) vetlsek leggyakrabban (90%) kromoszmahiba miatt kvetkeznek be [49].

Az APS-en kvl a fokozott thrombosishajlam sz-mosegyb szerzett vagy rkletes oka ismert.

Az rkletes thrombophilik kz tartozik az V. fak-tor G1691A Leiden-mutcija (FVL) s a protrombin (PT) gn G20210A mutcija. Szerepket kiterjedten vizsgltk habitulis vetls htterben [49]. Mindkett fennllsa esetben gyakoribbak a terhessgi komplik-cik (habitulis vetls, IUGR, praeeclampsia), ezt tbb eset-kontrollos metaanalzis bizonytja [50]. Ugyan-akkor ms vizsglat nem tallta az lveszlseket rit-kbbnak a fenti mutcik jelenlte esetn [51]. Lund randomizlt, kontrolllt vizsglatai sem igazoltk, hogy rkletes thrombophilis terhesek lveszlsi arnya ala-csonyabb lenne az ilyen eltrssel nem rendelkezkhz kpest. Tovbbi evidencik szksgesek annak igazol-shoz, hogy FVL/PT mutci esetn az antikoagul-ci hatkony megelzst jelent a terhessg megtartsa szempontjbl [52].

A termszetes antikoagulnsok (protein C, protein S, antitrombin-de ciencia) szintn fokozzk a habitulis vetls kialakulsnak gyakorisgt [53].

Az alvadsi faktorok kzl csak a brinogn s a XIII. faktor de ciencija trsul habitulis vetlssel. Mind-kt alvadsi faktornak fontos szerepe van a begyaz-dsban s a terhessg fennmaradsban [54]. A XIII. faktor de cientijn kvl a kdol gn tbb, habitulis vetlssel sszefggst mutat polimor zmust is ler-tk[55].

Az utbbi vekben a PAI-1 4G/5G hipo brinolzist eredmnyez gnpolimor zmusnak is szerepet tulaj-dontanak a vetls gyakorisgnak fokozsban, kl-nsen akkor, ha a krelzmnyben thromboembolia is szerepel [56].

Tbb veleszletett s/vagy szerzett eltrs egyt-tes elfordulst szintn sikerlt azonostani mind a korai, mind a ksi terhessgveszts htterben [57].

VTE kialakulsa APS-es terheseken, thrombosisdiagnosztika terhessgben

Terhessg alatt sokszor nehezebb a VTE-t diagnosztizl-ni. Egyrszt a terhes asszonyt nem szvesen tesszk ki sugrterhelsnek, msrszt a normlis terhessgben is elfordul panaszok, tnetek elfedhetik a VTE klinikai jeleit. Tovbbi problmt jelent, hogy a koagulci akti-vldsra utal laborparamterek, pldul a D-dimer normlis terhessg esetn is emelkedett lehet, gy ezt sem rtkelhetjk a VTE-t valsznst tnyezknt.

A mlyvns thrombosis terhessgben leggyakrab-bana bal als vgtagon s a bal v. iliaca terletn (85%) alakul ki. Klinikai gyan esetn Doppler-ultrahangvizs-glatot kell vgezni.

Hirtelen jelentkez mellkasi panaszok esetn min-denkppen kivizsgls szksges: az adekvt, legkisebb sugrterhelssel jr kpalkot eljrst clszer vlasz-tani a lehetsgek fggvnyben (ventilcis/perfzis tdszcintigr a). A mellkasrntgen csak differencil-diagnosztikai szempontbl fontos.

APS-sel sszefgg terhessgi problmk megelzse s kezelse

Kezels nlkl az APS-ben szenved nk alig szmt-hatnak arra, hogy egszsges gyermekk szlessk, mg a megfelel kezels mellett a terhessgek tlnyom tbbsge sikeres lehet [58].

Prekoncepcionlis kivizsgls, gondozs

Az APS korai felismerse segt a tovbbi szvdm-nyekmegelzsben, kivdsben. Ezrt minden olyan esetben, amikor aPL jelenltre az tlagosnl nagyobb arnyban szmthatunk, fontos ezeknek a vizsglatok-nakaz elvgzse. gy fontos, hogy minden olyan szisz-



3. bra Virchow-trisz a terhessgben [81]

2. bra Az antifoszfolipid-antitestek szveti srlst okoz felttelezett hatsmechanizmusa [82]

Az antifoszfolipid-antitestek a mhlepny krostst a komplementrendszer klasszikus ton trtn aktivcija tjn rik el. Az ennek kvetkeztben ltrejv sejtaktivci citokinfelszabadulst eredmnyez, amely gyulladst, a mhlepny krosodst okozza, vgs soron a terhessg megszakad



3. tblzat Mikor vizsgljuk antifoszfolipid-antitestek jelenltt?

Szisztms autoimmun betegsgben szenvedk

Ha a korbbi terhessgek sorn elfordult: habitulis vetls intrauterin retardci koraszls hypertonia, slyos praeeclampsia vagy eclampsia HELLP-szindrma

Ha a krelzmnyben artris s/vagy vns thrombosis szerepel vagy az APS ms klinikai manifesztcija

4. tblzat Ellenjavallt az antifoszfolipid-szindrmban szenved nk ter-hessge az albbi esetekben

Slyos pulmonalis hypertonia Szvelgtelensg Krnikus veseelgtelensg Korbbi slyos praeeclampsia vagy HELLP-szindrma Stroke a megelz hat hnapban SLE aktivldsa a megelz hat hnapban

tms autoimmun betegsgben szenved n esetben vizsgljuk aPL jelenltt, akik terhessget terveznek, il-letve azoknak az asszonyoknak az esetben is, akiknek a krtrtnetben a mr korbban rszletezett terhes-sgikomplikcik szerepelnek (3. tblzat) [59].

A prekoncepcionlis kivizsgls jelentsgt tmaszt-ja al az a tny, hogy gygyszeres prevenci nlkl 80%-os a terhessg elvesztsnek arnya, mg pro laxis alkalmazsval az lveszlsek arnya 70% fl emel-het[60].

Optimlis esetben mg a fogamzs eltt kerlhet sor arra az orvosbeteg tallkozsra, amely sorn az APS-es gyermeket kvn asszony megismerheti a re s leend gyermekre vr veszlyeket, a terhessg ltal okozott kockzat mrtkt, a szksges terpia lehetsges ne-gatv kvetkezmnyeit. Slyos pulmonalis hypertonia esetn a nagy anyai hallozs miatt nem javasoljuk a ter-hessget. Kontrolllatlan magas vrnyoms, a kzel-mltban lezajlott stroke esetn a terhessg halasztst javasoljuk. Szekunder APS esetn az alapbetegsg (pl-dul SLE) aktivitstl is fgg a terhessg vllalsnak btortsa (4. tblzat).

Fontos a leend anyt felkszteni a vrhat kompli-kcik ltal okozott tnetek felismersre. A thrombo-sis, thromboembolis trtnsek, a slyos praeeclamp-sia tneteinek ismerete, a cskkent magzatmozgsokra trtn oda gyels segt a problmk idben trtn felismersben s elhrtsban [61].

Ajnlott a gyakori ellenrzs (a kzpidig havonta, majd ezt kveten legalbb kthetente).

Habitulis vetls prevencija APS esetn

Az APS okozta habitulis vetls standard kezelse kis dzis aszpirin (7581 mg) s heparin (frakcionlt vagy nem frakcionlt) egyttes alkalmazsa. A vizsglatok egy rsze esetben az lveszlsek arnya nem alacsonyabb azoknl, akik csak aszpirint kaptak terhessgk sorn [62], de ennek htterben tbbfle metodikai ok llha-tott. A Cochrane adatbzis szisztematikus ttekintse alapjn a heparin+aszpirin kombinlt kezels szigni kns mrtkben cskkenti a vetls elfordulst (relatv ri-zik 0,46) [63].

Az aszpirint mr a terhessg eltt clszer elkezdeni. A heparin alkalmazsnak javasolt kezdete a terhessg igazolsnak idpontja. A kezels idtartama vitatott, ez fgg attl is, hogy a korbbi vetlsek a terhessg melyik idszakban kvetkeztek be. Van, aki a heparin-kezelst csak a 12. terhessgi htig javasolja, msok a ter-hessg kzepig vagy a terhessg teljes ideje alatt. Az aszpirint ltalban a harmadik trimeszter kzepig vagy vgig ajnljk [64].

A heparin nem jut t a placentn, gy alkalmazsa biz-tonsgos a magzat szempontjbl.

A nem frakcionlt heparinnal szemben az LMWH elnye a jobb biohasznosuls, knyelmesebb adagols le-

hetsge, a heparin induklta thrombocytopenia (HIT) ritkbb elfordulsa, a 12-24 rnknt trtn adago-lslehetsge.

A terhessg elvesztsnek megelzse rdekben az LMWH preventv dzist alkalmazzuk (enoxaparin 40 mg 24 rnknt sc.). Ilyenkor felteheten nem az anti-thromboticus hatst, hanem a gyulladsgtl, komple-mentrendszer mkdst antagonizl tulajdonsgt hasznljuk ki.

Korbban kortikoszteroidok, intravns immunglo-bulin (IVIG), valamint ms immunszuppresszv szer adsval is prblkoztak, ma mr ennek csak abban az esetben van ltjogosultsga, ha a szekunder APS ht-terben ll autoimmun betegsg slyossga, esetleg CAPS kialakulsa ezt megkveteli.

Az infertilits s az APS kzti kapcsolat nem egyr-telm. Igaz ugyan, hogy sorozatosan sikertelen in vitro fertilizci esetn gyakran lehet aPL-t kimutatni, de nem nyert egyelre igazolst ennek kivdsben az LMWH s kis dzis aszprin szerepe [65].

APS-es terhesek alvadsgtl kezelse

A kezelsi ajnls kis molekulasly heparin (LMWH) teljes dzisban (pldul enoxaparin 1 mg/kg 12 rn-knt vagy dalteparin 100 U/kg) s kis dzis aszpirin a terhessg teljes tartama alatt. Ha az orlis antikoagulns kezels sorn alakul ki a terhessg, a warfarin vagy ace-nokumarol mielbb abbahagyand, helyette LMWH-t kell adni (5. tblzat).

A kumarinszrmazkok az els trimeszter sorn a foetopathia nagy kockzata miatt nem javasolhatk. K-lnsen nagy a kockzat a 612. terhessgi ht kztt, az organogenezis sorn [66].

A foetalis warfarinszindrma (FWS) vagy warfarin-embryopathia krlbell 56%-os gyakorisggal alakul



5. tblzat Ajnls az antifoszfolipid-szindrms terhesek kezelsre

Ha az APS klinikai megjelense terhessgi komplikci volt:

kis dzis aszpirin-monoterpia, vagy egytt: pro laktikus dzis LMWH-val

Thrombosist okoz APS esetn:

kis dzis aszpirin+terpis dzis LMWH

Minden esetben kiegszt terpia:

kalcium 1000 mg/nap vitamin D 800 NE/nap

ki. Az arcfejldsi rendellenessg, nasalis hypoplasia, laryngomalacia, kardilis eltrsek (pitvari septumdefek-tus, nyitott Botall-vezetk) s a nvekedsben val el-marads jellemzi az embryopathit [67].

A 12. hetet kveten a magzati vrzses komplik-cik rizikjt emelik a kumarinok, ezrt csak kivtele-sen alkalmazhatk terhessgben (pldul mbillentys terhesek, teljes dzis LMWH mellett ismtld throm-bosis), a terminus kzelben akkor is LMWH-ra kell tllni [64].

Epiduralis anaesthesia

Epiduralis anaesthesia alkalmazsakor, amennyiben pro- laktikus dzis LMWH-kezelsrl van sz, az utols injekcit kvet 12 ra mlva vgezhet, s a beavat-kozst kvet hatnyolc ra mlva alkalmazhat ismt. Terpis dzis LMWH-kezels esetben az injekci 24rval a beavatkozs eltt adhat utoljra s ezt k-veten 24 ra mlva adhat ismt. Az aszpirin ads-nak felfggesztst az aneszteziolgusok tbbsge leg-albb ht nappal a beavatkozs eltt javasolja [68].

A gyermekgy idszaka

A negyedikhatodik htig az alvadsgtl kezelst foly-tatni kell, fggetlenl attl, hogy az APS jrt-e throm-bosissal korbban vagy nem. Van ugyan ezzel nem tel-jesen egybehangz vlemny, amely szerint bizonyos esetekben rvidebb ideig is elg a throm bosisellenes ke-zels alkalmazsa [69].

Tarts alvadsgtl kezels esetn a szlst kveten minl korbban clszer a kumarinkezelsre trtn visszatrs. A szoptats szempontjbl az acenokuma-rols a warfarin is biztonsggal alkalmazhat.

Hypertonia s praeeclampsia kezelse

Terhessg alatt az enyhe-kzpslyos hypertonit alfa-metildopval kezeljk. Mellkhatsknt depresszi s aluszkonysg alakulhat ki, erre is gyelemmel kell len-nnk. Ismert, hogy a metildopa autoantitest-kpzdst induklhat, autoimmun haemolyticus anaemia vagy

SLE alakulhat ki szedse kapcsn. A folyamat reverz-bilis. Alternatv szerknt vagy kiegsztsknt labetalol vagy nifedipin tpus kalciumcsatorna-blokkol adhat. Atenolol a magzat nvekedsben val elmaradst okoz-hatja, az ACE-gtlk s az angiotenzinreceptor-blok-kolk szintn ellenjavalltak teratogn hatsuk, valamint oligohidramniont s magzati veseelgtelensget okoz tulajdonsguk miatt [70].

A praeeclampsinak nincsenek speci kus tnetei. Gyakran okoz epigastrialis, jobb bordav alatti fjdalmat, hnyingert, fejfjst, ltszavart. A praeeclampsia legfon-tosabb rizikfaktora az aPL jelenlte azoknl a terhesek-nl, akiknek elz terhessge sorn is fellpett prae-eclampsia. Ezeknl az asszonyoknl klnsen fontos gyelnnk a praeeclampsia megjelensnek korai tne-teit, hogy idben tudjuk a kezelst elkezdeni [71].

A thrombocytaaggregci-gtl kezels alkalmazsa jelentsen cskkenti a praeeclampsia kialakulsnak koc-kzatt [72].

Az antithromboticus kezels mellkhatsai

Osteoporosis

A heparin osteoporosist okoz. A terhessg sorn egyb-knt is n a szervezet kalciumignye, fokozdik a csont-anyagcsere. Ismert nhny tnyez, amely hozzjrul a terhessg alatti csontsrsg cskkenshez, pldul a dohnyzs, a krnikus mj- s veseelgtelensg, a moz-gshiny, az alacsony testtmegindex, a dita cskkent kalciumtartalma, a szteroidkezels. A szoptats a csont-srsg helyrelltst kslelteti. A heparin okozta csont-ritkuls 2,25%-os gyakorisg. Az LMWH-ra vonatko-zan pontos adatokkal nem rendelkeznk, de egy angol vizsglat szerint alkalmazsa lnyegesen nem befoly-soljaa normlis terhessg sorn kialakul csontvesztst [73]. Minden krlmnyt gyelembe vve, LMWH ad-st rszestjk elnyben terhessg alatt, s a csontritku-ls megelzsre napi 1000 mg kalcium, 800 NE D3- vitamin adsa ajnlott.

HIT

A heparinkezels mellkhatsaknt heparin induklta thrombocytopenia (HIT) is kialakulhat. Ennek II. t-pus, immunmedilt formja anti-PF4/heparin antites-tek jelenlthez kapcsold, letveszlyes thromboticus trtnsekkel jr folyamat. A thrombosis kapcsn fel-hasznldnak a vrlemezkk, ez vezet msodlagosan thrombocytopenihoz, a heparinkezels megkezds-tlszmtott tdiktizedik napon. Elfordulsa 25%, a hallozs 730% kztti a heparinnal kezelt felntt npessgben. Az LMWH mellett ritkbban alakul ki HIT, mint nem frakcionlt heparin alkalmazsakor [74].

A teend a heparin azonnali lelltsa.



Terhessgben igen ritka a HIT kialakulsa, kezels-velkapcsolatban kevs tapasztalattal rendelkeznk. Fon-daparinux vagy danaparoid adhat. A fondaparinux, amely szintetikus pentaszacharid, szintn a X faktort g-tolja, kis mennyisgben tjut a placentn, de mellk-hatst nem rtak le ennek kapcsn [75]. A danaparoid (X faktort gtl) biztonsgosan alkalmazhat, nem jut t a placentn [76]. A hirudinszrmazkok, gy a le-pirudin llatokon teratognnek bizonyult, hasznlata csak alternatva hjn engedhet meg. A dabigatrannal s a rivaroxabannal nincs elegend tapasztalat, adsuk ellenjavallt terhessgben s szoptats alatt [69].

Az aszpirin ltal okozott szvdmnyek

A terhessg alatt szedett aszpirinnel kapcsolatosan ler-tkaz jszlttkori pulmonalis hypertonia kialakulst. A prosztaglandin- s tromboxnszintzis gtlsn ke-resztl a ductus arteriosus korai zrdst okozza, ez idzi el a pulmonalis hypertonit. Ez a szindrma vi-lgszerte az egyik legfbb jszlttkori hallok. Sem a megelzse, sem a kezelse nem megoldott [77].

jabb terpis lehetsgek

A szmos jabb terpis lehetsg kzl terhessg so-rn csak a dipiridamol s a hidroxiklorokvin alkalma-zsa jn szba. Az utbbi elssorban SLE-hez trsul szekunder APS esetn javasolt, a dipiridamol aszpirinnel kombinlva akkor kap szerepet, ha az antikoagulci tlnagy kockzatot jelentene a beteg szmra.

Gondozs, betegkvets

A betegek terhessg alatti szoros kvetse rendkvl fontos a problmk idben trtn felismerse szem-pontjbl. Az uteroplacentalis kerings Doppler-ultra-hangvizsglata segt a mhlepny funkcijnak, a magzat nvekedsnek nyomon kvetsben, a praeeclampsia, magzati distressz felismersben. Ha a 20. terhessgi ht krl elvgzett vizsglat negatv, igen kicsi a val-sznsge praeeclempsia kialakulsnak. Amennyiben az eredmny kros, clszer a vizsglatot ngy httel ksbb megismtelni [78].

CAPS kezelse

A katasztroflis antifoszfolipid-szindrma (vagy ms n-ven Asherson-szindrma) ritka (



[9] Oosting, J. D., Derksen, R. H., Bobbink, I. W., et al.: Antiphospho-lipid antibodies directed against a combination of phospho-lipidswith prothrombin, protein C, or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? Blood, 1993, 81, 26182625.

[10] Permpikul, P., Rao, L. V., Rapaport, S. I.: Functional and bind-ing studies of the roles of prothrombin and b2-glycoprotein I in the expression of lupus anticoagulant activity. Blood, 1994, 83, 28782892.

[11] Forastiero, R.: Bleeding in the antiphospholipid syndrome. Hematology, 2012, 17 (Suppl. 1), S153S155.

[12] Lakos, G., Favaloro, E. J., Harris, E. N., et al.: International con-sensus guidelines on anticardiolipin and anti-2-glycoprotein I testing: report from the 13th International Congress on An-tiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheum., 2012, 64, 110.

[13] Pengo, V., Tripodi, A., Reber, G., et al.: Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J. Thromb. Haemost., 2009, 7, 17371740.

[14] Ruiz-Irastorza, G., Crowther, M., Branch, W., et al.: Antiphos-pholipid syndrome. Lancet, 2010, 376, 14981509.

[15] Branch, D. W., Gibson, M., Silver, R. M.: Clinical practice. Recur-rent miscarriage. N. Engl. J. Med., 2010, 363, 17401747.

[16] Branch, D. W., Silver, R. M., Porter, T. F.: Obstetric antiphos-pholipid syndrome: current uncertainties should guide our way.Lupus, 2010, 19, 446452.

[17] Clark, E. A., Silver, R. M., Branch, D. W.: Do antiphospholipid antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome? Curr. Rheumatol. Rep., 2007, 9, 219225.

[18] Stirrat, G. M.: Recurrent miscarriage I: de nition and epidemi-ology. Lancet, 1990, 336, 673675.

[19] Rai, R. S., Regan, L., Clifford, K., et al.: Antiphospholipid antibodies and s2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. Hum. Reprod., 1995, 10, 20012005.

[20] MacLean, M. A., Cumming, G. P., McCall, F., et al.: The preva-lence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with a history of rst trimester miscarriages. BJOG, 1994, 101, 103110.

[21] Miyakis, S., Lockshin, M. D., Atsumi, T., et al.: International con-sensus statement on an update of the classi cation criteria for de nite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Hae-most., 2006, 4, 295306.

[22] Levy, R. A., Jess, G. R. R., Jess, N. R.: Obstetric antiphospho-lipid syndrome: still a challenge. Lupus, 2010, 19, 457459.

[23] Oshiro, B. T., Silver, R. M., Scott, J. R., et al.: Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet. Gynecol., 1996, 87, 489493.

[24] Opatrny, L., David, M., Kahn, S. R., et al.: Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J. Rheumatol., 2006, 33, 22142221.

[25] Lockshin, M. D., Quamar, T., Drusin, M. L., et al.: Antibody to cardiolipin, lupus anticoagulant, and fetal death. J. Rheumatol., 1987, 14, 259262.

[26] Sater, M. S., Finan, R. R., Abu-Hijleh, F. M., et al.: Anti-phos-phatidylserine, anti-cardiolipin, anti-2 glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 8-12 gesta-tional weeks. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., Available online 1 May 2012.

[27] Ernest, J. M., Marshburn, P. B., Kutteh, W. H.: Obstetric an-tiphospholipid syndrome: an update on pathophysiology and management. Semin. Reprod. Med., 2011, 29, 522539.

[28] Geographic variation in the incidence of hypertension in preg-nancy. World Health Organization International Collaborative Study of Hypertensive Disorders of Pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 158, 8083.

[29] Duckitt, K., Harrington, D.: Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ,2005, 330, 565.

[30] Dekker, G. A., de Vries, J. I. P., Doelitzsch, P. M., et al.: Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am. J.Obstet. Gynecol., 1995, 173, 10421048.

[31] Kupferminc, M. J.: Thrombophilia and pregnancy. Reprod. Biol.Endocrinol., 2003, 1, 111.

[32] Carroll, T. Y., Mulla, M. J., Han, C. S., et al.: Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin. Am. J. Reprod. Immu-nol.,2011, 66, 286296.

[33] Appenzeller, S., Souza, F. H., Wagner Silva de Souza, A., et al.: HELLP syndrome and its relationship with antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies. Semin. Arthritis Rheum., 2011, 41, 517523.

[34] Gmez-Puerta, J. A., Sanin-Blair, J., Galarza-Maldonado, C.: Pregnancy and catastrophic antiphospholipid syndrome. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2009, 36, 8590.

[35] Nagayama, K., Izumi, N., Miyasaka, Y., et al.: Hemolysis, elevat-ed liver enzymes, and low platelets syndrome associated with primary anti-phospholipid antibody syndrome. Intern. Med., 1997, 36, 661666.

[36] Veres, K., Papp, K., Lakos, G., et al.: Association of HELLP syndrome with primary antiphospholipid syndrome a case report. Clin. Rheumatol., 2008, 27, 111113.

[37] Bocciolone, L., Meroni, P., Parazrini, F., et al.: Antiphospholipid antibodies and risk of intrauterine late fetal death. Acta Ob-stet.Gynecol. Scand., 1994, 73, 389392.

[38] Polzin, W. J., Kopelman, J. N., Robinson, R. D., et al.: The asso-ciation of antiphospholipid antibodies with pregnancy compli-cated by fetal growth restriction. Obstet. Gynecol., 1991, 78, 11081111.

[39] Honig, A., Engel, J. B., Segerer, S. E., et al.: Pregnancy-triggered antiphospholipid syndrome in a patient with multiple late mis-carriages. Hum. Reprod., 2010, 25, 27532754.

[40] Rand, J. H., Wu, X-X., Andree, H. A. M., et al.: Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome a possible throm-bogenic mechanism. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 154160.

[41] Katsuragawa, H., Kanzaki, H., Inoue, T., et al.: Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblastic hormone production and invasion. Biol. Reprod., 1997, 56, 5058.

[42] Salmon, J. E., Girardi, G.: Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of in ammation. J. Reprod. Immu-nol., 2008, 77, 5156.

[43] Girardi, G., Redecha, P., Salmon, J. E.: Heparin prevents an-tiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting comple-ment activation. Nat. Med., 2004, 10, 12221226.

[44] Pierangeli, S. S., Chen, P. P., Raschi, E., et al.: Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Semin. Thromb. Hemost., 2008, 34, 236250.

[45] Girardi, G.: Role of tissue factor in the maternal immunological attack of the embryo in the antiphospholipid syndrome. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2010, 39, 160165.

[46] Franchini, M.: Haemostasis and pregnancy. Thromb. Haemost., 2006, 95, 401413.

[47] Pajor, A.: Thromboembolism and antithrombotic management in pregnancy. [Thromboembolia antithromboticus kezels terhessgben.] Orv. Hetil., 2011, 152, 815821. [Hungarian]

[48] Heit, J. A., Kobbervig, C. E., James, A. H., et al.: Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann. Intern. Med., 2005, 143, 697706.

[49] McNamee, K., Dawood, F., Farquharson, R. G.: Haematological disorders in pregnancy. Thrombophilia and early pregnancy loss.Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2012, 26, 91102.



[50] Rey, E., Kahn, S. R., David, M., et al.: Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet, 2003, 361, 901908.

[51] Carp, H., Dolitzky, M., Tur-Kaspa, I., et al.: Hereditary throm-bophilias are not associated with a decreased live birth rate in women with recurrent miscarriage. Fertil. Steril., 2002, 78, 5862.

[52] Lund, M., Nielsen, H. S., Hviid, T. V.: Hereditary thrombophilia and recurrent pregnancy loss: a retrospective cohort study of pregnancy outcome and obstetric complications. Hum. Reprod., 2010, 25, 29782984.

[53] Robertson, L., Wu, O., Langhorne, P., et al.: Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haematol., 2006, 132, 171196.

[54] Inbal, A., Muszbek, L.: Coagulation factor de ciencies and pregnancy loss. Semin. Thromb. Hemost., 2003, 29, 171174.

[55] Jeddi-Tehrani, M., Torabi, R., Mohammadzadeh, A., et al.: Inves-tigating association of three polymorphisms of coagulation fac-torXIII and recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immu-nol., 2010, 64, 212217.

[56] Ozdemir, O., Yenicesu, G. I., Silan, F., et al.: Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations. Genet. Test. Mol. Biomarkers, 2012, 16, 279286.

[57] DUva, M., Micco, P. D., Strina, I., et al.: Recurrent pregnancy loss and thrombophilia. J. Clin. Med. Res., 2010, 2, 1822.

[58] Boda, Z., Schlammadinger, A., Lszl, P., et al.: Successful high-dose low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis in pregnant women with antiphospholipid syndrome. [Nagy dzis kis molekulatmeg heparinpro laxis sikere antifosz-folipid szindrms terhesekben.] Orv. Hetil., 2003, 144, 11311134. [Hungarian]

[59] Silver, R. M., Heuser, C. C.: Stillbirth workup and delivery management. Clin. Obstet. Gynecol., 2010, 53, 681690.

[60] Bramham, K., Hunt, B. J., Germain, S., et al.: Pregnancy out-come in different clinical phenotypes of antiphospholipid syn-drome. Lupus, 2010, 19, 5864.

[61] Ruiz-Irastorza, G., Khamashta, M. A.: Lupus and pregnancy: ten questions and some answers. Lupus, 2008, 17, 416420.

[62] Farquharson, R. G., Quenby, S., Greaves, M.: Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet. Gynecol., 2002, 100, 408413.

[63] Empson, M., Lassere, M., Craig, J., et al.: Prevention of recur-rent miscarriage for women with antiphospholipid antibody orlupus anticoagulant. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, 2, CD002859.

[64] Bates, S. M., Greer, I. A., Pabinger, I., et al.: Venous thromboem-bolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008, 133, 844S886S.

[65] Stern, C., Chamley, L., Norris, H., et al.: A randomized double-blind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and an-tiphospholipid or antinuclear antibodies. Fertil. Steril., 2003, 80, 33763383.

[66] Abadi, S., Einarson, A., Koren, G.: Use of warfarin during preg-nancy. Can. Fam. Physician, 2002, 48, 695697.

[67] Pauli, R. M., Lian, J. B., Mosher, D. F., et al.: Association of congenital de ciency of multiple vitamin K-dependent coagula-tion factors and the phenotype of the warfarin embryopathy: clues to the mechanism of teratogenicity of coumarin deriva-tives.Am. J. Hum. Genet., 1987, 41, 566583.

[68] Horlocker, T., Wedel, D., Rowlingson, J., et al.: Regional anesthe-sia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Med-icine Evidence-Based Guidelines (Third Edition). Reg. Anesth. Pain Med., 2010, 35, 64101.

[69] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the pu-erperium. Green Top Guideline no. 37. November 2009.

[70] Magee, L.: Treating hypertension in women of child-bearing age and during pregnancy. Drug Safety, 2001, 24, 457474.

[71] Duckitt, K., Harrington, D.: Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ,2005, 330, 565571.

[72] Askie, L. M., Duley, L., Henderson-Smart, D. J., et al.: Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of in-dividual patient data. Lancet, 2007, 369, 17911798.

[73] Lefkou, E., Khamashta, M., Hampson, G., et al.: Low-molecular-weight heparin-induced osteoporosis and osteoporotic frac-tures:a myth or an existing entity? Lupus, 2010, 19, 312.

[74] Prechel, M., Walenga, J. M.: Heparin-induced thrombocytope-nia:An update. Semin. Thromb. Hemost., 2012 Mar 7. [Epub ahead of print]

[75] Kovacs, M. J.: Successful treatment of heparin induced thrombo-cytopenia (HIT) with fondaparinux. Thromb. Haemost., 2005, 93, 9991000.

[76] Magnani, H. N.: A review of 122 published outcomes of danap-aroid anticoagulation for intermittent haemodialysis. Thromb. Res., 2010, 125, 171176.

[77] Delaney, C., Corn eld, D. N.: Risk factors for persistent pulmo-nary hypertension of the newborn. Pulm. Circ., 2012, 2, 1520.

[78] Mac, G., Cynober, E., Carbonne, B.: Ultrasound markers for the detection of women at risk of developing pre-eclampsia. Clin. Chem. Lab. Med., Dec 13. 2011. [Epub ahead of print]

[79] Shapira, I., Andrade, D., Allen, S. L., et al.: Induction of dura-ble remission in recurrent catastrophic antiphospholipid syn-drome via inhibition of terminal complement with eculizumab. Arthritis Rheum., 2012, Feb 21. doi: 10.1002/art.34440. [Epub ahead of print]

[80] Danza, A., Ruiz-Irastorza, G., Khamashta, M.: Antiphospohlip-id syndrome in obstetrics. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynae-col., 2012, 26, 6576.

[81] Bourjeily, G., Paidas, M., Khalil, H., et al.: Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet, 2010, 375, 500512.

[82] Salmon, J. E., Girardi, G.: Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of in ammation. J. Reprod. Immu-nol., 2008, 77, 5156.

(Gad Klra dr.,Budapest, Kornyi S. u. 2/A, 1083

e-mail: [email protected])

antifosfolipid sindrom

Documents