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ANTIEMESIS

¿PROBLEMA SIN RESOLVER?

Dr. E. POLO MARQUES

ONCOLOGIA MEDICA

HOSPITAL MIGUEL SERVET. ZARAGOZA

EPIDEMIOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA PREVALENCIA

Más del 90% DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN QT experimentan náuseas y/o vómitos EN

AUSENCIA DE USO DE UNA ANTIEMESIS ADECUADA.

Más del 60% de los pacientes que reciben cisplatino presentan emesis diferida, por lo general

entre las 24 y las 72 horas posteriores al tratamiento.

La prevalencia de las náuseas anticipatorias se sitúa en un 10-25% al cuarto ciclo de

quimioterapia.

Tavorath R, et al. Drugs. 1996;52(5):639-48. Grunberg SM, et al. New Engl J Med. 1993;329(24):1790-6. Roscoe JA, Morrow GR, Aapro MS. Support Care Cancer. 2011;19:1533-8.

TIPOS DE EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA SEGÚN SU PATRÓN TEMPORAL

Tipo Comienzo y Duración

Emesis aguda: Aparece durante las primeras 24 horas después de la

QT.

Emesis diferida: Ocurre al menos 24 horas tras la QT; puede durar

hasta 7 días.

Emesis anticipatoria: Ocurre antes del segundo o siguientes ciclos de QT y puede empezar durante o después de la aplicación

del tratamiento en cualquiera de ellos.

CLASIFICACIÓN DE LA EMESIS EN GRADOS

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

Náusea Pérdida de apetito sin

alteración de los

hábitos alimenticios

Disminución de la

ingesta oral sin

pérdida significativa de

peso, deshidratación o

desnutrición

Consumo calórico oral

o líquido inadecuado;

alimentación por

sonda (enteral); o

nutrición parenteral; u

hospitalización

recomendada

- -

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

Vómitos 1 – 2 episodios

(distanciados por

intervalos de 5

minutos) en 24 horas

3 – 5 episodios

(distanciados por

intervalos de 5

minutos) en 24 horas

≥ 6 episodios

(distanciados por

intervalos de 5

minutos) en 24 horas;

se requiere nutrición

enteral o parenteral u

hospitalización

Consecuencias

potencialmente

mortales; se requiere

intervención inmediata

Muerte

FACTORES DE RIESGO DE NAUSEAS/ VOMITOS inducidos por la quimioterapia

Factores de riesgo relacionados con el tratamiento

Tipo de quimioterapia

Dosis de los quimioterápicos

Pauta posológica de los quimioterápicos

Vía de administración de los quimioterápicos

Factores de riesgo del paciente

Sexo femenino

Edad joven (menos de 50 años)

Consumo de alcohol

Antecedentes de cinetosis

Antecedentes de náuseas y vómitos durante el embarazo

NVIQ previos con la quimioterapia

Navari RM. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(4):629-44.

FISIOPATOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA

La emesis tiene lugar a través de diferentes mecanismos: Mecanismo central:

• Los fármacos quimioterápicos activan la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) localizada en el área postrema, en el tronco cerebral.

• Una vez activada la ZGQ se liberan en ella diversos neurotransmisores que estimulan el centro del vómito (CV).

Mecanismo periférico:

• Los fármacos quimioterápicos causan una irritación y un daño en la mucosa gastrointestinal que desemboca en la liberación de neurotransmisores por parte de las células enterocromafines.

• Estos neurotransmisores activan receptores que envían señales al CV a través de fibras aferentes vagales.

Mecanismo combinado:

• Múltiples fármacos quimioterápicos activan ambos mecanismos, central y periférico.

Saito R, et al. J Pharmacol Sci. 2003;91:87-94. Garrett K, et al. Managing nausea and vomiting: Current strategies. Crit Care. 2003,21:31-50.

ESQUEMA GENERAL DE LAS VÍAS QUE INTERVIENEN EN LA EMESIS INDUCIDA POR QT

• Sangre • Fluido cerebroespinal

Quimioterapia Activación del ZGQ

Efecto aumentado sobre el ZGQ y el centro del vómito

Daño celular

• Liberación de neurotransmisores • Activación vagal

Actividad eferente aumentada con acción en

varios órganos target provoca emesis

Centro del vómito activado

NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LA EMESIS

Reflejo del vómito

Histamina

Endorfinas

Acetilcolina

Dopamina (D2 RA)

Serotonina (5-HT3 RA)

Cannabinoides

Sustancia P

(NK1 RA)

Grunberg SM, et al. N Engl J Med. 1993;329(24):1790-6. Hesketh PJ, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1074-80.

Fenotiazinas (dopamina)

Dexametasona Metoclopramida altas dosis (serotonina)

Régimen de combinación

1er antagonista receptor 5-HT3

Mayor comprensión de la emesis diferida Combinación dexametasona y antagonista del receptor 5-HT3

1er antagonista receptor NK1 (sustancia P)

1960s 1980s 1970s 1990s 2000s

EVOLUCIÓN DE LOS FÁRMACOS PARA LA PREVENCIÓN DE LA EMESIS

Hargreaves R, et al. Ann NY Acad Sci. 2011;1222:40-8.

POTENCIAL EMETÓGENO DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA

QUIMIOTERAPIA ALTAMENTE EMETÓGENA (QAE): > 90% DE FRECUENCIA EMÉTICA

•Antraciclinas (doxorubicina o epirubicina) + ciclofosfamida,

•doxorubicina > 60 mg/m2, epirubicina > 90 mg/m2 ,

•carmustina > 250 mg/m2,

•cisplatino ≥ 50 mg/m2,

•ciclofosfamida > 1.500 mg/m2, ifosfamida ≥ 10 g/m2

•dacarbazina,, mecloretamina, estreptozocina.

QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA (QME): 30 - 90% DE FRECUENCIA

EMÉTICA

•bendamustina, busulfan, carmustina ≤ 250 mg/m2, temozolomida.

•carboplatino, cisplatino < 50 mg/m2, ciclofosfamida ≤ 1.500 mg/m2, citarabina > 200 mg/m2,

•dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina ≤ 60 mg/m2φ, epirubicina < 90 mg/m2, idarubicina,

•ifosfamida < 10 g/m2, metotrexato ≥ 250 mg/m2,

•oxaliplatino, irinotecan

QUIMIOTERAPIA DE BAJO RIESGO EMETÓGENO: > 10 - 30% DE FRECUENCIA EMÉTICA

Amifostina ≤ 300 mg/m2, aldesleuquina ≤ 12x106 UI/m2 , cabazitaxel, citarabina 100 - 200

mg/m2, docetaxel, doxorubicina (liposomal), eribulina, etoposido, 5-fluoruracilo, floxuridina,

gemcitabina, interferon α > 5 < 10x106 UI/m2, ixabepilona, metotrexato > 50 mg/m2 < 250

mg/m2, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, paclitaxel-albúmina, pemetrexed, pentostatina,

pralatrexato, romidepsina, tiotepa, topotecan.

QUIMIOTERAPIA DE MÍNIMO RIESGO EMETÓGENO: < 10% DE FRECUENCIA EMÉTICA

Alemtuzumab, asparaginasa, bevacizumab, bleomicina, bortezomib, cetuximab, cladribina, citarabina < 100 mg/m2,

decitabina, denileuquina diftitox, dexrazoxane, fludarabina, interferon α ≤ 5x106 UI/m2, ipilimumab, metotrexato ≤ 50

mg/m2, nelarabina, ofatumumab, panitumumab, pegaspargasa, peginterferón, rituximab, temsirolimus, trastuzumab,

valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina.

POTENCIAL EMETÓGENO DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA

VÍA DEL RECEPTOR DE LA SEROTONINA (5-HT3)

El papel de la serotonina en la emesis fue el primero reconocido al investigarse los mecanismos de la acción antiemética de la metoclopramida a dosis altas.

El desarrollo de los antagonistas de la 5-HT3 ha tenido un notable impacto clínico:

• La mayoría son muy efectivos en la emesis aguda, pero menos en la diferida.

• Su efecto óptimo se logra cuando se combinan con corticoesteroides (dexametasona).

El mecanismo primario de acción de los anti-5-HT3 parece ser periférico.

Grunberg SM, et al. N Engl J Med. 1993;329(24):1790-6. Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-4.

VÍA DEL RECEPTOR DE LA SUSTANCIA P Y LA NEUROCININA1 (NK1)

En las regiones cerebrales implicadas en el reflejo emético hay una elevada densidad de los receptores de la sustancia P: receptores NK1.

Los mecanismos primarios del bloqueo de la acción de los receptores NK1 parecen ser centrales.

• Esto hace que la adición de fármacos inhibidores de esta vía a la combinación estándar formada por un antagonista 5-HT3 y un corticosteroide, sea más efectiva en el control de la emesis aguda y diferida comparado con la terapia estándar sola.

• Los antagonistas de los receptores NK1 aumentan la actividad antiemética de los antagonistas 5-HT3 y de los corticoesteroides.

1. Antidopaminérgicos (D2)

• Fenotiazinas: proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina.

• Butirofenonas: haloperidol, droperidol (domperidona).

• Ortopramida: metoclopramida, cisaprida (mec. mixto periférico + central).

2. Glucocorticoides

• Dexametasona, metilprednisolona.

3. Antihistamínicos (H1)

• Difenhidramina.

4. Otros

• Benzodiazepinas: lorazepam, diazepam.

• Cannabinoides: dronabinol, nabilona.

• Olanzapina.

5. Antagonistas de 5-HT3

• Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, palonosetrón, etc.

6. Antagonitas NK1

• Aprepitant, fosaprepitant.

TERAPIA ANTIEMÉTICA

Antidopaminérgicos-FENOTIAZINAS

Antagonistas de los receptores dopamina en la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ).

Utilizados para el control de la emesis . Las piperacínicas (flufenazina, tietilperazina, proclorperazina) poseen mayor

poder antiemético que las alifáticas (clorpromazina). Importantes efectos secundarios (reacciones extrapiramidales) más

frecuentes en niños, jóvenes (< 30 años) y ancianos. Efectivas en QT con potencial leve y moderado. En nuestro país las más utilizadas han sido clorpromazina y tietilperazina.

Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.

Antidopaminérgicos-BUTIROFENONAS

Las más utilizadas: haloperidol y droperidol.

Igual eficacia y mecanismo de acción que las fenotiazinas.

Menor frecuencia de efectos extrapiramidales y sedantes.

Pueden producir también agitación y acatisia.


Antidopaminérgicos-ORTOPRAMIDAS

Metoclopramida es el fármaco patrón de este grupo. Acción antidopaminérgica (D2) y procinética. A dosis altas tienen acción antiserotoninérgica (5-HT3). Efectos adversos: sedación, fatiga, diarrea, reacciones extrapiramidales. Las reacciones extrapiramidales (reacciones distónicas) dependen de las

dosis y de la edad. Mayor incidencia en niños y jóvenes. Se suele administrar en combinación con un anticolinérgico, como

biperideno, o un antihistamínico con actividad anticolinérgica, como difenhidramina.

Otras: cleboprida, cisaprida, alizaprida, sulpirida y cinitaprida.


CANABINOIDES

Dronabinol*, extraído de la marihuana y un derivado semisintético, la nabilona**.

Mecanismo de acción posiblemente relacionado con los receptores opiáceos.

Muchos efectos adversos: somnolencia, euforia, hipotensión, sedación, disforia.

NO RECOMENDADOS

*Sin indicación de antiemético en España.

**No autorizado en España. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.

CORTICOIDES

Mecanismo de acción: No claro. Posible inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Los corticoides como grupo y dexametasona en particular son, al menos

tan eficaces como los antidopaminérgicos, con menos efectos secundarios.

Potencia el efecto antiemético de metoclopramida y antagonistas 5-HT3. Dosis de dexametasona entre 8 y 20 mg. Importante papel en la emesis diferida. Toxicidad: insomnio, euforia, problemas gastrointestinales, rash,

hiperglucemia… Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.

BENZODIAZEPINAS

Utilizadas en emesis anticipatoria

Lorazepam 1-2 mg PO.

Características sedantes, ansiolíticas y amnésicas.

No existen estudios bien diseñados que demuestren estas propiedades.


SETRONES (Anti 5-HT3)

Diferencias en estructura química, afinidad por los receptores y

parámetros farmacocinéticos.

La vía oral parece ser tan efectiva como la intravenosa.

Poco efectivos en la emesis tardía: NO está mediada por liberación de

serotonina por parte de las células enterocromafines.

Perfil de seguridad: cefalea entre 8-28%, estreñimiento, astenia,

somnolencia, diarrea, dolor epigástrico.


Gralla RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2971-94

SETRONES (ANTI-5HT3)

Fármaco Dosis profilaxis

ONDANSETRÓN

8-16 mg IV

8 mg (0,15 mg/Kg) x 3 dosis IV

12-24 mg PO

Niños mayores de 2 años: 5 mg/m2 seguido de 4 mg PO a las 12 h

GRANISETRÓN

10 µg/kg IV

2 mg PO

Niños mayores de 2 años 20-40 µg/kg IV (máx. 3 mg)

TROPISETRÓN 5 mg IV/PO

Niños mayores de 2 años 0,2 µg/kg IV (máx. 5 mg)

PALONOSETRÓN 250 µg IV dosis única (mayor semivida plasmática: 40 h)

Roila F, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl5):232-43.

5-HT3: METAANALISIS.

Metaanálisis de la eficacia de los antagonistas 5-HT3 en la

prevención de la emesis inducida por QT

Eficacia global de los antagonistas 5-HT3 como monoterapia comparado con placebo:

(resultados globales de 5 estudios)

Reducción del riesgo relativo: 8,2 (IC 95%: 3,0; 13,4).

Número necesario para tratar: 12,2 (IC 95%: 7,5; 33,4).

Eficacia global de añadir antagonistas 5-HT3 a dexametasona comparado con la monoterapia

con dexametasona: (resultados globales de 5 estudios)

Reducción del riesgo relativo: 2,6 (IC 95%: -0,6; 5,8).

Número necesario para tratar: 38,8 (IC 95%: 17,3; ∞).

Geling O, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1289-94

Restricción de seguridad cardiovascular de ondansetron por parte de la FDA

(15.09.2011) http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm271913.htm

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm271913.htm

Restricción de seguridad cardiovascular de ondansetron a nivel de España: AEMPS

(Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios)

http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_FV_14-2012.htm

Departamento Médico. ITALFARMACO, S.A. Confidencial. Uso no promocional.

PALONOSETRON

-Vida media más larga (40h) y mayor afinidad por el receptor que los

setrones clásicos (4-8h).

-Infusión única de 0.25 mg, 30 minutos antes de la QT. Potencial

cobertura de esquemas de hasta 5 días de QT.

-Es el primero y único setrón autorizado en fase diferida por al FDA.

-Compatible con la administración concomitante de corticoesteroides y

aprepitant

-No interacciones farmacológicas ni alteraciones descritas (el único

setrón) con prolongación intervalo QT en ECG.

-Efectos secundarios más frecuentes: cefalea y estreñimiento.

-Evidencia científica múltiple en esquemas de QT para diversos tumores.

APREPITANT: METABOLISMO

-Aprepitant se metaboliza fundamentalmente por el coenzima CYP3A4.

-Aprepitant induce el CYP3A4, por lo tanto aumenta su propio metabolismo.

-Además induce el CYP2C9.

-No debe administrarse simultáneamente con pimozida, terfenadina,

astemizol o cisaprida.

-Agentes antineoplásicos que se metabolizan a través del coenzima

CYP3A4: Paclitaxel, Etopósido, Vinorelbina, Docetaxel,Irinotecán

APREPITANT: EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS.

Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85

.

Objetivo: Comparar un régimen con EMEND frente a un régimen de control en dos ensayos de idéntico diseño (n = 1.043) para la prevención de las NVIQ en pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (cisplatino ≥70mg/m2).

*Administrado por vía oral una hora antes de la quimioterapia el día 1 y en la mañana de los días 2 y 3. **Administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y en la mañana de los días 2 a 4 (dosis elegida en función de las interacciones farmacológicas). *** Administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. † 8 mg dos veces al día. PO: vía oral; IV: vía intravenosa.

Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.

Régimen Día 1 Días 2 y 3 Día 4

Régimen con

EMEND

EMEND 125 mg PO*

Ondansetrón 32 mg IV***

Dexametasona 12 mg PO**

EMEND 80 mg PO

Dexametasona 8 mg PO

una vez/día


una vez/día

Régimen de control Ondansetrón 32 mg IV

Dexametasona 20 mg PO Dexametasona 16 mg* PO Dexametasona 16 mg† PO

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Fase aguda… Fase diferida… Global…

86%

72% 68%

73%

51% 48%

% d

e p

acie

nte

s co

n

resp

ues

ta c

om

ple

ta

Régimen con aprepitant(N=520)**

EFICACIA: RESPUESTA COMPLETA* EN EL CICLO 1

*El criterio clínico principal fue la respuesta completa, definida como ausencia de vómitos y de medicación de rescate para las náuseas y vómitos, global (días 1–5).

**Día 1: ondansetrón (32 mg IV) + dexametasona (12 mg PO) + aprepitant (125 mg PO). Días 2 y 3: aprepitant (80 mg PO). Días 2-4: dexametasona (8 mg PO BID).

***Día 1: ondansetrón (32 mg IV) + dexametasona (20 mg PO). Días 2-4: dexametasona (8 mg PO BID).

20% mejoría (p < 0,001)

13% mejoría (p < 0,001)

21% mejoría (p < 0,001)

Figura adaptada de: Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.

Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.

APREPITANT: ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

En los dos ensayos más representativos, la incidencia global de eventos adversos fue similar entre el tratamiento con aprepitant y el régimen estándar.

Los AAs observados entre los pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena, fueron:

• Hipo: 4,6% (vs. 2,9%)

• Cefalea: 2,0% (vs. 1,8%)

• Estreñimiento: 2,4% (vs. 2,0%)

• Disminución del apetito: 2,0% (vs. 0,5%)

• Aumento de ALT: 2,8% (vs. 1,1%)

• Dispepsia:2,6% (vs. 2,0%)

• Fatiga: 1,4 % (vs. 0,9 %).

Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112-19.

QT MODERADAMENTE EMETÓGENA y aprepitant

(ESTUDIO MEC)

Régimen aprepitant (n = 430)

Aprepitant 125 mg PO

Aprepitant 80 mg PO

Aprepitant 80 mg PO

Ondansetron 8 mg PO bid


Régimen control

(n = 418)

Ondansetrón 8 mg PO bid




Día 1 Día 2 Día 3

Pacientes con QT moderadamente emetógena + pacientes con esquema AC

Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18(4):423-31.

Tabla adaptada de Rapoport B,et al. con permiso de Springer. ©2011 Springer Science and Business Media.

Resultados: El régimen de aprepitant mostró mayor eficacia en el tratamiento de las NVIQ en pacientes tratados con quimioterapia moderadamente emetógena (que incluía o no AC), medida tanto como remisión del vómito, como respuesta completa.

AC: antraciclina y ciclofosfamida

FOSAPREPITANT-aprepitant iv (ESTUDIO EASE-017)

Estudio de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos

Todos los pacientes recibieron un primer ciclo de QT con cisplatino ≥ 70 mg/m2

(n = 2.322)

aRégimen con dosis única de fosaprepitant 150 mg + ondansetrón + dexametasona

(n = 1.147)

bRégimen con 3 días de aprepitant + ondansetrón + dexametasona

(n = 1.175)

a. Grupo activo: fosaprepitant (150 mg IV día 1) + ondasentrón (32 mg IV día 1) + dexametasona (PO 12 mg el día 1, 8 mg el día 2 y 16 mg los días 3- 4). b. Grupo control: aprepitant (125 mg PO el día 1 y 80 mg días 2 y 3) + ondasentrón (32 mg IV día 1) + dexametasona (PO 12 mg el día 1, 8 mg los días 2, 3 y 4).

Resultados: Fosaprepitant (monodosis i.v. de 150 mg) en combinación con ondansetrón y dexametasona mostró equivalencia (no inferioridad) en la prevención de NVIQ medida como respuesta completa* durante todas las fases del riesgo emético, comparado con un régimen equivalente de aprepitant (a tres dosis de 125, 80 y 80 mg respectivamente).

Grunberg S, et al. J Clin Oncol. 2011;29(11):1495-501.

*La respuesta completa se definió como ausencia de vómitos y de necesidad de medicación de rescate.

GUIAS ANTIEMESIS

RECOMENDACIONES NCCN-V.2.2014

Quimioterapia (QT) intravenosa (IV) altamente emetógena: Día 1 (antes de la QT):

– Antagonista 5-HT3 → dolasetrón, granisetrón, ondansetrón o palonosetrón. – Corticoesteroide (también d2-4) – Antagonista NK1: aprepitant 125 mg/día PO día 1, 80 mg/día PO días 2 y 3 o fosaprepitant 150

mg IV en dosis única. (o OLANZAPINA + PALONOSTRON + DEXA)1

Quimioterapia intravenosa moderadamente emetógena:

Día 1 (antes de la QT) usar combinación de:

– Antagonista 5-HT3 → dolasetrón, granisetrón, ondansetrón o palonosetrón. – Corticoesteroide. – Con o sin aprepitant (para pacientes seleccionados) 125 mg/día PO o fosaprepitant 150 mg IV

en dosis única. Días 2 y 3 (una de las siguientes opciones):

– Antagonista 5-HT3 en monoterapia. – Corticoesteroide en monoterapia. – Aprepitant ± corticoesteroide (si se ha utilizado Antagonista NK1 en el día 1): 80 mg PO ±

dexa 8 mg PO o IV. (o OLANZAPINA + PALONOSTRON + DEXA)1

1-Navari RM,Gray SE et al. OLanzapine versus aprepitant for the

prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized

phase III trial. J. Suport Oncol 2011;9,188-195

+/ -

loracepam -

IBP

Quimioterapia intravenosa de bajo potencial emetógeno:

– Dexametasona: 12 mg PO o IV diariamente o

– Metoclopramida: 10-40 mg PO o IV inicial y después cada 4-6 horas o:

– Proclorperazina: 10 mg PO o IV y después cada 4-6 horas.

– +/- Lorazepam: 0,5/2 mg PO o IV cada 4-6 horas.

– +/- Inhibidor de la bomba de protones.

Quimioterapia intravenosa de mínimo potencial emetógeno:

– No existen recomendaciones de tratamiento profiláctico rutinario.

RECOMENDACIONES NCCN-V.2.2014

Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):4189-98.

Clasificación de los antieméticos por su índice terapéutico.

• AGENTES CON ALTO ÍNDICE TERAPEÚTICO: Hay 3 clases de agentes en esta categoría: antagonistas del receptor de la serotonina (Antiagonista 5-HT3),

corticosteroides (se recomienda la DEXA) y Antagonistas del receptor de NK1 (APREPITANT y FOSAPREPITANT).

- Antagonista 5-HT3: a dosis equivalentes, todos ellos parecen tener igual eficacia en la prevención de emesis aguda y podrían usarse indistintamente.

- Antagonistas del receptor NK1: usarlos a la dosis y pauta establecidas.

• AGENTES CON BAJO ÍNDICE TERAPEÚTICO: en pacientes con QAE no deben ser utilizados como primera elección, salvo que haya intolerancia o refractariedad a los agentes con alto índice terapéutico.

• FÁRMACOS COMPLEMENTARIOS: Lorazepam y Difenhidramina son útiles como fármacos complementarios, pero no se recomienda usarlos en monoterapia .

• COMBINACIONES DE VARIOS ANTIEMÉTICOS. Recomendados para: – Quimioterapia altamente emetógena y esquema AC: Antagonista 5-HT3 + DEXA + APREPITANT. – Quimioterapia moderadamente emetógena distinta de AC: PALONOSETRÓN* + DEXA.

RECOMENDACIONES ASCO 2011

PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA

* Si el palonosetrón no está disponible, se puede sustituir por otro antagonista 5-HT3 de primera generación: preferiblemente granisetrón u ondansetrón.

QAE: Quimioterapia altamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida. Dexa: Dexametasona.

Según el riesgo de emesis de la quimioterapia.

• QUIMIOTERAPIA DE ALTO RIESGO EMETÓGENO (> 90%):

– Antagonista NK1 (APREPITANT días 1-3/FOSAPREPITANT sólo día 1) + Antagonista 5-HT3 (día 1) + DEXAMETASONA (días 1-3 o 1-4). (No ha cambiado desde 2006, pero se ha reformulado la recomendación para su aclaración, incluyendo el esquema AC como altamente emetógeno).

– El Comité de Actualización ya no recomienda la combinación de Antagonista 5-HT3 + DEXAMETASONA en los días 2 y 3 (para prevenir la emesis diferida) con la QT altamente emetógena.

• QUIMIOTERAPIA DE MODERADO RIESGO EMETÓGENO (30-90%):

– Se recomienda PALONOSETRÓN (solo el día 1) y DEXAMETASONA (días 1 a 3).

– Si no es posible usar palonosetrón, utilizar un Antagonista 5-HT3 de primera generación, preferibles ondansetrón o granisetrón.

– Hay poca evidencia que respalde añadir APREPITANT a la combinación de PALONOSETRÓN + DEXAMETASONA; si se opta por usar APREPITANT en pacientes con QT moderadamente emetógena, cualquiera de los Antagonistas 5-HT3 sería apropiado.

RECOMENDACIONES ASCO 2011 .PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA


RECOMENDACIONES ASCO 2011

PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA

• QUIMIOTERAPIA DE BAJO RIESGO EMETÓGENO (10-30%):

– DEXAMETASONA: 8 mg para la emesis aguda.

– No es necesaria la antiemesis regular para la emesis diferida.

• QUIMIOTERAPIA DE MÍNIMO RIESGO EMÉTICO (< 10%):

– Agentes antineoplásicos de este grupo: bleomicina, fludarabina, vinblastina y vincristina entre otros.

– No debe instaurarse un tratamiento farmacológico rutinario.

EMESIS EN SITUACIONES ESPECIALES:

• QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS:

– Se sugiere el uso de un Antagonista 5-HT3 + corticosteroide.


GUIAS NCCN GUIAS MASCC - ESMO ASCO SEOM

QA

E

Fase Aguda 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant(1) 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant(1) 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant

Fase Retardada Dexa +

Aprepitant (2) Dexa + Aprepitant Dexa +

Aprepitant (2) Dexa + Aprepitant

Ré

gime

n

AC

Fase Aguda

Igual que QAE

Igual que QAE

Igual que QAE Potencial emetogénico de la

combinación(5)

Fase Retardada Aprepitant

QM

E

Fase Aguda 5 -HT3

(3) + Dexa con o sin Aprepitant(1,4)

Palonosetrón + Dexametasona

Palonosetrón + Dexametasona 5-HT3(3) + Dexa

Fase Retardada 5 -HT3

ó Dexa con o sin Aprepitant(2) Dexametasona Dexametasona

Dexametasona

CUADRO – RESUMEN: RECOMENDACIONES CLÍNICAS PARA EL

MANEJO DE NAVIQ

1. Fosaprepitant 150 mg iv como régimen de dosis única. 2. Si se administró fosaprepitant 150 mg el día 1, solamente administrar Dexametasona los días 2-4. 3. Palonosetron como Antagonista 5 -HT3 el día 1 si no se administra aprepitant o fosaprepitant. 4. Para pacientes seleccionados que reciben QME: carboplatino, doxorubicina, epirubicina, ifosfamida, irinotecan o metotrexato. 5. El uso combinado de fármacos de nivel 3, aumenta el nivel del potencial emetógeno de dicha combinación (FAC, FEC,AC, TAC, etc) QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. 5-HT3: Antagonista del receptor 5-HT3. Dexa: Dexametasona. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.

Y de esto a la práctica…….

ESTUDIO PEER

Objetivo primario:

Comparar la proporción de pacientes con respuesta completa durante las primeras 120 horas post-quimioterapia entre aquellos que reciben antiemesis acorde con recomendaciones clínicas (GCCP) para quimioterapia altamente emetógena (QAE) y moderadamente emetogena (QME), con la proporción de respuesta completa en aquellos que reciben antiemesis no acorde con las recomendaciones (GICP) durante el primer ciclo.

Respuesta Completa (RC): no emesis y no uso de medicación de rescate.

GCCP: Guideline consistent CINV prophylaxis (profilaxis para emesis siguiendo las guías).

GCIP: Guideline inconsistent CINV prophylaxis (profilaxis para emesis no acorde con las guías).

Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1986-92.

Objetivos secundarios:

-Describir el uso de profilaxis antiemética y medicación de rescate en pacientes con QAE y QME.

-Proporción de pacientes con resultados deseables (sin emesis, sin náuseas, sin emesis ni náuseas).

-Proporción de pacientes que utilizan servicios sanitarios durante los 5 días tras la quimioterapia.

PEER: DISEÑO DEL ESTUDIO Y PARTICIPANTES

Estudio internacional, multicéntrico, prospectivo y observacional realizado en pacientes adultos (a partir de 18 años).

Pacientes que han iniciado QAE o QME como tratamiento del cáncer.

Reclutados en 8 países europeos: Francia, Italia, España, Reino Unido, Suecia, Bélgica, Austria y Holanda.

Los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de un ciclo de QT y un máximo de tres.

Mujeres

72,9%

Hombres

27,1%

Ciclo n.º 1 evaluable (n = 991)


ANTIEMESIS CONSIDERADA ACORDE (GCCP) CON LAS RECOMENDACIONES DE

MASCC 2004

Esquemas Fase aguda (día 1) Fase diferida (días 2-4)

QAE Corticosteroide + Anti NK1 +

Anti 5-HT3

Corticosteroide (días 2 a 4) +

Anti NK1 (días 2 y 3)

AC en mujeres Corticosteroide + Anti NK1 +

Anti 5-HT3 Corticosteroide y/o Anti NK1 días 2 y 3

QME Corticosteroide +

Anti 5-HT3* Corticosteroide y/o Anti 5 -HT3 días 2 y 3

Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in

Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International

Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20–28.

* En la actualización de 2010 las guías de MASCC recomiendan el uso de Palonosetron en este tipo de esquemas.

QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.

Anti 5-HT3: Antagonista del receptor de serotonina 3. Anti NK1: Antagonista del receptor de neurocinina 1.

PREVALENCIA DEL USO DE PROFILAXIS ANTIEMÉTICA ACORDE CON LAS

RECOMENDACIONES CLÍNICAS SEGÚN EL GRADO DE EMETOGENICIDAD DE LA QT

Acorde con las

recomendaciones,

fase de emesis

QAE

(n = 189)

Mujeres en AC

(n = 463)

QME

(n = 339)

Total

(n = 991)

Fase aguda 82 (43,4%) 149 (32,2%) 309 (91,2%) 540 (54,5%)

Fase diferida 23 (12,2%) 290 (62,6%) 142 (41,9%) 455 (45,9%)

Todas las fases 21 (11,1%) 133 (28,7%) 133 (39,2%) 287 (29,0%)

• Para todas las fases la prevalencia de profilaxis antiemética acorde con las recomendaciones fue menor para la QAE y las

mujeres con AC.

• El uso de antiemesis acorde con las recomendaciones clínicas fue menor en la fase diferida que en la aguda, tanto para la QAE

como para la QME, pero mayor en la fase diferida que en la fase aguda para las mujeres tratadas con AC.

QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.


CONCLUSIONES

1.- La profilaxis antiemética, acorde con las recomendaciones clínicas, aumenta significativamente la proporción de pacientes con respuesta completa tras quimioterapia altamente emetógena y moderadamente emetógena.

La prevalencia de profilaxis antiemética acorde con las recomendaciones clínicas fue menor para los esquemas de alto riesgo emetógeno: (QME > mujeres con AC > QAE).

2.- Es necesario hacer un esfuerzo para incrementar el uso de profilaxis antiemética basada en las recomendaciones clínicas, sobre todo en pacientes con QAE y mujeres en tratamiento con esquemas AC.


¿SIGUE SIENDO LA ANTIEMESIS EN

ONCOLOGIA UN PROBLEMA SIN

RESOLVER?

EN GENERAL, NO , SI USAMOS LOS

FARMACOS DISPONIBLES SEGÚN LAS GUIAS CLINICAS

antiemesis ¿problema sin resolver? · mecanismo central: ... el mecanismo primario de acción de...

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