Antidepressivos e depressão resistente

João Relvas

ANTIDEPRESSIVOS

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s

1964 Sugerido papel da Noradrenalina na

depressão

NDRI

1950s IMAOs e ATCs imipramina iproniazida

1957

1975 Sugerido papel da

Dopamina na depressão

1980s SSRIs 1982 zimeldina 1988 fluoxetina

SNRIs

NARIs

NASSAs

1969 Sugerido papel da

Serotonina na depressão

Schildkraut JJ et al., J Psychiatr Res 1964;33:257-66. Carlsson A et al., Eur J Pharmacol 1969;5(4):357-66. Randrup A, Braestrup C, Psychopharmacology 1977; 53(3): 309-14.

Phenelzine

Isocarboxazid

Tranylcypromine

Clomipramine

Nortriptyline

Amitriptyline

Desipramine

Fluoxetine

Sertraline

Paroxetine

Fluvoxamine

Citalopram

Nefazodone

Mirtazapine

Venlafaxine

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s

Maprotiline

Amoxapine

Imipramine

(1957)

Broad-spectrum agents (multiple action)

Bupropion

2000+

Escitalopram

Duloxetine

More selective agents (single action)

Novel agents affecting multiple monoamine targets

The Evolution of Antidepressants

Monoamine Theory of Depression

• Deficiency of aminergic transmission in the CNS might be causative of depression

• An excess of aminergic transmission could result in mania

The Bottom Line • There is a strong interrelationship between serotonergic and

noradrenergic neurons and they regulate each others’ activities

• Most antidepressant drugs enhance serotonergic and noradrenergic activity in the brain but they take weeks to work.

• A common mechanism of antidepressant drug action is to block monoamine reuptake.

• Each type of antidepressant has characteristic side effects which strongly influence which one is prescribed.

• Long term antidepressant treatment may lead to trophic effects on neuron remodeling and production of important growth factors.

Drug Action on Synaptic Transmission Antagonist drugs are in red, Agonists are in blue

The Norepinephrine Synapse

Synthesis: Tyrosine hydroxylase Aromatic amino acid decarboxylase Dopamine beta hydroxylase

Metabolism: Monoamine oxidase Catecholamine-O- methyltransferase

Adapted from Feldman, et al., Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer, 1997, p. 280

The Serotonin Synapse

Synthesis: Tryptophan hydroxylase Aromatic amino acid decarboxylase

Metabolism: Monoamine oxidase

Adapted from Feldman, et al., Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer, 1997, p. 347

MDMA

+

FUNÇÕES BIOLÓGICAS

TRADUÇÃO CLÍNICA

Antidepressivos

• Amitriptilina

• Imipramina

• Clomipramina

• Trimipramina

• Maprotilina

• Nortriptilina

• Desipramina

TCA

Fenelzina

Tranilcipromina

MAOI

• Citalopram

• Escitalopram

• Fluoxetina

• Fluvoxamina

• Sertralina

• Paroxetina

SSRI

SARI

Trazodona

Moclobemide

RIMA

SNRI

Venlafaxina

Duloxetina

NDRI

Bupropion

NaSSA

Mirtazapina

NRI

Reboxetine

• Agomelatina

MASA

Potencies of antidepressants at Human Monoamine transporters

Drug NET SERT DAT

Ki (nM)

Amitriptyline 34.5 4.3 3200

Desipramine 0.83 17.5 3200

Sertraline 417 0.293 25

Bupropion 52,600 9100 526

Duloxetine 11.2 1.55 -

Antidepressant therapies can lead to production of proteins including BDNF

Postulated Role for Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Depression

Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006

Some evidence suggests that enhancing the monoaminergic system acts to increase nuclear expression of BDNF. This, in turn ameliorates some of the structural effects of major depression.

Papel dos antidepressivos e dos factores neurotróficos na depressão:

Redefinição do Trajecto Neuronal e Padrões Aberrantes

Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, et al. Neurobiology of Depression. Neuron 2002;34:13-25

Reproduzido com autorização da Elsevier.

Antidepressants: dose and side effects

Drug Dose Side Effects

mg/

day

Seda-

tion

Hypo-

tension

Anti-

musc

GI Weight

gain

Weight

loss

Sexual

Effects

Amitriptyline 100-

200 +++ +++ +++ ± ++ 0 ++

Desipramine 100-

200 ± + + ± + 0 ++

Sertraline 50-

150 ±

0 0 +++ 0 + +++

Duloxetine 80-

100 ± ± 0 ± ± ± ±

Bupropion 200-

300 0

agitation

0 0 + + + 0

Trazodone 150-

200 +++ 0 0 ++ + + 0

ANTIDEPRESSIVOS E DEPRESSÃO RESISTENTE

Conceito de Depressão Resistente

• Diferentes níveis de resistência

– Resposta parcial, não resposta

• Várias definições usadas no passado

• A Depressão Resistente pode ser definida como a não resposta a dois ou mais tratamentos adequados com antidepressivos de diferentes classes farmacológicas

Fava M et al., 1996; Souery D et al., 1999; Thase ME et al., 1995

Níveis de Resistência

Nível I: Insucesso de pelo menos um tratamento antidepressivo em dose e tempo adequados

Nível II: Nível I mais insucesso de outro antidepressivo de uma classe farmacológica diferente

Nível III: Nível II mais insucesso de um antidepressivo tricíclico em dose e tempo adequados

Nível IV: Nível III mais insucesso de um antidepressivo IMAO

Nível V: Nível IV mais insucesso de uma série adequada de EC T bilateral

Thase ME et al., 1997

Resposta Antidepressiva e Taxas de Remissão

• Doentes com Depressão Major – 65% a 75% melhoria clínica significativa

– 40% a 50% recuperação completa

– 25% a 35% melhoria mínima

• A Depressão Resistente pode chegar até 30% dos doentes diagnosticados como Depressivos

Frazer A., 1997; Cadieux RJ., 1998

Depressão Resistente: características

• Subtipos de Depressão

– Depressão atípica, depressão dupla, depressão melancólica

• Duração e intensidade da depressão

• Stress objectivo, falta de suporte social

• Níveis elevados de ansiedade comórbida

• Início precoce ou no idoso

Thase ME et al., 1994; Thase ME et al., 1995; Nelson JC., 1994; Thase ME., 1999

Considerações para o Diagnóstico e Tratamento

• Excluír – Incumprimento (não adesão)

– Tratamento inadequado • Doses

• Duração

– Comorbilidade • Neurológica

• Endocrinológica

• Outra patologia psiquiátrica

Thase ME et al., 1997

Estratégias Terapêuticas

Fava M et al., 1996; Cadieux RJ., 1998; Nelson JC., 2000; Ostroff RB et al., 1999

DR

Optimização Mudança Combinação ou

Potenciação

Optimização

• Aumentar a dosagem na resposta parcial

– Limitada pela tolerabilidade

• Aumentar a duração do tratamento

• Optimizar os níveis plasmáticos

– Só para a imipramina, desipramina e nortriptilina

Thase ME et al., 1995

Mudança

• Mudança dentro da mesma classe de antidepressivos

– SSRI para SSRI

• Mudança para antidepressivo de uma classe diferente

– SSRI para um antidepressivo da nova geração

– SSRI para Antidepressivo Tricíclico ou IMAO

• Desvantagem para respondedores parciais

– Perda de benefícios parciais

Thase ME et al., 1997

Combinação

• Usar mais do que um antidepressivo concomitantemente

– SSRI + novo antidepressivo

– SSRI + Antidepressivo tricíclico

– Antidepressivo tricíclico + IMAO

• Combinação de antidepressivos de classes farmacológicas diferentes para tirar partido dos diferentes mecanismos de acção

• Preservar a resposta parcial ao antidepressivo inicial

Nelson JC., 2000

Potenciação

• Usar um antidepressivo e outro medicamento não encarado habitualmente como tendo acção antidepressiva

• Pode acelerar o início da resposta

• Pode alargar a cobertura de neurotransmissores abrangidos

• Medicamentos geralmente usados na potenciação dos antidepressivos – Lítio

– Hormona tiroideia

– Medicamentos de acção dopaminérgica

– Antipsicóticos atípicos

Fava M., 2000; Nelson JC., 2000; Cadieux RJ., 1998

Potenciação com Lítio

• Estratégia bem estabelecida e largamente empregue

• Eficácia comprovada em vários ensaios controlados

• Vários mecanismos de acção possíveis

– Aumento da neurotransmissão serotoninérgica

– Modulação dos sistemas do segundo mensageiro a nível intracelular

Lenox RH et al., 2000; Manji HK et al., 2000; Cadieux RJ., 1998; Crismon ML et al., 1999; Bauer M et al., 1999

Potenciação com Hormonas Tiroideias

• Eficácia largamente comprovada

• Resultados não muito conclusivos em estudos controlados

• Vários mecanismos podem estar envolvidos

– Potenciação da neurotransmissão noradrenérgica

– Correcção de hipotiroidismo subclínico

– “Down-regulation” da actividade tiroideia intracelular

Thase ME et al., 1998

Medicamentos Dopaminérgicos

• Estratégia clínica para aumentar a cobertura do sistema dopaminérgico

• Eficácia reportada em ensaios abertos e em “case studies”

• Estimulantes (ex., dextroanfetamina, metilfenidato)

• Agonistas dopaminérgicos (ex., bromocriptina)

• Outros agentes dopaminérgicos

Nelson JC., 1998; Nierenberg AA et al., 1998; Zhang W et al., 2000

Antipsicóticos Atípicos

• Os antipsicóticos atípicos mostraram eficácia como agentes potenciadores em ensaios clínicos

• Vários mecanismos podem estar envolvidos – Bloqueio dos receptores D2/4

– Bloqueio dos receptores 5HT2A/2C

• Podem ampliar a interacção neuroquímica da medicação antidepressiva

Nelson JC., 2000; Zhang W et al., 2000; Shelton RC et al., 2000

Outras Estratégias Terapêuticas

• Apesar das múltiplas intervenções farmacológicas

- 5% a 10% dos doentes continuam deprimidos

• Electroconvulsivoterapia – Taxas de resposta de 60% a 90%

– Risco de recaída em Depressão Resistente

• Psicoterapia Cognitivo-Comportamental

• Estimulação Magnética Transcraniana (EMT)

• Terapêutica Convulsiva Magnética (TCM)

• Terapêutica Convulsiva Focal Eléctrica (TCFE)

• Estimulação do Nervo Vago (ENV)

• Estimulação Cerebral Profunda (ECP)

Agitation and Insomnia

• Fluoxetine and Reboxetine - highest incidence

• Low dose and titrate slowly or short- term BDZ

• Mirtazapine may be useful alternative

Sweating • All serotonergic antidepressants, venlafaxine and

clomipramine most reported

Nausea and Vomiting • Fluvoxamine and Venlafaxine - highest reported severity

Hyponatraemia • All classes have been associated

• Highest incidence in first few weeks of treatment

• Periodic monitoring in risk groups

Weight Gain

• TCAs, MAOIs, Paroxetine & Mirtazapine have been associated

Anticholinergic • Dry mouth, confusion, constipation etc

• TCAs

• Paroxetine

• Reboxetine – pseudo-anticholinergic

Sexual Dysfunction • Probably occurs in all patients to some extent significant in

at least 50%

• Paroxetine- higher than other SSRIs

• Fluvoxamine least likely SSRI

• Moclobemide, Mirtazapine & Agomelatine rarely

Urinary Retention/Prostatism

• Tricyclics

• Reboxetine (acute prostatitis)

Serotonin Syndrome

• Toxic hyperserotinergic state

• Altered mental state

• Autonomic dysfunction

• Neuromuscular abnormalities

Discontinuation Syndrome

• Insomnia, restlessness & anxiety

• Mild influenza –like symptoms

• Paroxetine & Venlafaxine highest incidence

• Always discontinue slowly