antidepressivos 2007
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ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOSProfa. Dra. Veni Maria Andres Felli
QUÍMICA FARMACÊUTICA
FCF /USP
CINCO MAIORES CAUSAS DE CINCO MAIORES CAUSAS DE AFASTAMENTO DO TRABALHO AFASTAMENTO DO TRABALHO (Brasil)(Brasil)
1 – Depressão
2 – Esquizofrenia
3 - Transtorno bipolar
4 – Abuso de álcool
5 – Episódio de violência (relacionados a várias patologias
Gastos (Brasil) – R$ 2,2 bilhões/anoIncapacitam as pessoas
DEPRESSÃODEPRESSÃO
Acompanha muitos distúrbios físicos, mentaise emocionais.
ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOS
¾ Alivio de sintomas da depressão
• ↓↓ intensidade sintomas
• ↓↓ tendência suicídio
• ↑↑ velocidade de normalização
¾ Uso em outras situações
• ansiedade, transtorno bipolar
CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS AFETIVOSAFETIVOS¾ Distúrbio bipolar (maníaco, deprimido ou misto)
¾ Depressão maior ou unipolar (depressão maior com melancolia ou depressão endógena)
¾ Distúrbio cíclotímico
¾ Depressão distímica
¾ Depressão atípica
Prognóstico e tratamento diferem entre os vários tipos de distúrbios afetivos
- Primários - Secundários (depressões reativas) – consequência de outro distúrbio
HiperatividadeHiperatividade límbicalímbica emem pacientespacientescom com transtornotranstorno depressivodepressivo maiormaior
Drevets e cols, Nature 1997
)$725(6�'(6(1&$'($17(6��(�)$725(6�'(6(1&$'($17(6��(�$*5$9$17(6�'$�'(35(662$*5$9$17(6�'$�'(35(662
• Fatores Biológicos: downregulation de neurotransmissores(serotonina, norepinefrina, dopamina)
• Vida urbana
• Desemprego
• Doença física
• Estress emocional, adolescência
• Histórico familiar
• Medicamentos, drogas, álcool
Resposta à medicaçãoResposta à medicação
Resposta ao placeboResposta ao placebo
CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS DISTÚRBIOS AFETIVOSDISTÚRBIOS AFETIVOS
� Várias teorias propostas
� Papel fundamental das aminas neurotransmissoras, tais como dopamina, norepinefrina e serotonina
� Distúrbios afetivos resultariam das deficiências genéticas na atividade funcional destes neurotransmissores
DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES
OH
OH N H2OH
OH
NH2
OH
OH
NH
NH2
AMINAS AMINAS NEUROTRANSMISSORAS NEUROTRANSMISSORAS
NA FENDA SINÁPTICANA FENDA SINÁPTICA
HISTÓRICO:HISTÓRICO:Ópio e erva de São João (Hipérico) :�³tônico nervoso”
1950s – isoniazida:�iproniazida (inibidores da MAO)- antipsicóticos (CPZ) :�antidepressivos tricíclicos- sais de lítio
1970 – fluoxetina (inib. seletivo da recaptura de serotonina)“novos antidepressivos”
Outras terapias: Eletroconvulsiva, psicoterapia, acupuntura, eletromagnética
ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOS
NATHAN KLINENATHAN KLINE
iproniazida
ROLAND KUHNROLAND KUHN
imipramina
CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS
• Sais de Lítio
• Inibidores da MAO (IMAO)
• Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (ADT)
• Novos Antidepressivos:
• Inibidores da recaptura de dopanina
• Inibidores da recaptura de norepinefrina
• Inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina
• Inibidores da recaptura de serotonina (ISRS)
1 1 -- SAIS DE LÍTIOSAIS DE LÍTIO
Li2CO3 Carbolitium®
� acetato, glutamato, citrato e carbonato de lítio
- Administrado sob cuidadosa vigilância médica
- Doses terapêuticas muito próximas das doses tóxicas
- Dosagens sanguíneas periódicas de lítio (toxicidade)
1 1 -- SAIS DE LÍTIO (cont.)SAIS DE LÍTIO (cont.)
• UsoControle do ânimo em transtorno bipolar
• AçãoImpedem oscilações do humor, independentementeda etiologia
• Efeitos adversosEnjôo, tremores = efeitos colaterais mais comuns
MECANISMO DE AÇÃO DO LÍTIO (hipóteses):
1 - Modulação do balanço entre atividades excitatórias e inibitórias – neuroproteção
2 – Redução da concentração do neurotransmissorcatecolamíminco, provavelmente mediada pelo efeito do íon lítio sobre a Na+K+ATPase para melhorar o transporte do íon sódio através da membrana transneuronal.
3 – O lítio pode diminuir a concentração do ATP cíclico, o que resultaria em sensibilidade diminuída dos receptores da adenilciclase hormônio-sensíveis
2 2 -- INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO• Ação: Inibem a enzima monoamino oxidase (MAO), que
metaboliza neurotransmissores
• Podem ser: - irreversíveis ou- reversíveis (recentes) – IMAO A mais seguros
• REA Geralmente derivados hidrazínicos e hidrazídicos –reativos
• Uso: Última opção em tratamento de depressão
• Efeitos adversos - Inibem catabolismo: - de aminas da dieta – hipertensão- de diversos medicamentos
2 2 -- INIBIDORES DA MAO (cont.)INIBIDORES DA MAO (cont.)
isocarboxazida
fenelzina
iproniazida
Moclobemida Aurorix®benzamida, antidepressivoInib. reversível MAO-A, 3a geração
TranilciprominaStelapar®Antidepressivo e antipânico
2
INTERAINTERAÇÃÇÃO COM ALIMENTOSO COM ALIMENTOS� Ocorre na ingestão de alimentos contendo
tiramina junto com IMAO
� Resultado: hipertensão aguda, levando a uma cefaléia latejante grave, podendo chegar a hemorragia intracraniana potencialmente fatal
RESTRIÇÕES MEDICAMENTOSASRESTRIÇÕES MEDICAMENTOSAS� Descongestionantes nasais
(simpatomiméticos de ação indireta)
Efeitos Farmacológicos dos IMAOEfeitos Farmacológicos dos IMAO
� ↑5-HT, NA > DA
� tratamento crônico: ↓ receptores β e 5-HT2
� LATENCIAÇÃO DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS
MECANISMO DE AÇÃO DOS MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO
¾ Mecanismo de ação indefinido
¾ Inibem tanto MAO-A quanto MAO-B
¾ MAO-A desamina preferencialmente a norepinefrina e a serotonina, elevando transitoriamente as concentrações citoplasmaticas e vesiculares destas aminas biógenas.
3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS
clorpromazina(antipsicótico)
- Antidepressivos mais utilizados- Reduzem peocupação mórbida em 60 a 70 %- Tratamento inicial – 4 a 8 semanas- Cuidado – mascaram mania (suicídio)
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOSANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
REA1. Anel tricíclico de 7 ou 8 átomos
2. Cadeia lateral de 2 ou 3 carbonos
3. Amina 3ária(antidepressivo)
3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS• Quimicamente semelhantes aos
antipsicóticos fenotiazínicos
• Inibem recaptura de NOR, DO e SER
clorpromazina
L
N 3ário Não muito seletivosquanto aoneurotransmissor
Não seletivos
REA – anel tricíclico– cadeia com 3C - amina 3ária
3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS
Mais seletivos para inibição de recaptura de NOR
seletivos
Produtos de biotransformação de outros fármacos
Der. Amitriptilina Imipramina
4 4 -- COMPOSTOS TETRACÍCLICOSCOMPOSTOS TETRACÍCLICOS
mirtazapina (Remeron) maprotilina (Ludiomil)
(exceção: mirtazapina)
- Tricíclicos e heterocíclicos
MECANISMO DE AÇÃO DOS MECANISMO DE AÇÃO DOS ADTsADTs
� Bloqueio da recaptação das aminas (NA e 5-HT) competindo pelo transportador de membrana
- aminas terciárias: sistema 5-HT- aminas secundárias: sistema NA
� Propriedade comum: latência de ação de 2-3 semanas
MAPROTILINAMAPROTILINA
Bloqueio da captação neuronal da NE mais do que 5-HT
MIANSERINAMIANSERINA
Bloqueio seletivo dos receptores .2-adrenérgicospré-sinápticos
MIRTAZINAMIRTAZINA
Mistura racêmica dos enantiômeros R e S
Bloqueio de receptores .2 adrenérgicos e 5-HT
Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (H1)(H1)
bloqueio de receptores H1
Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (M1)(M1)
bloqueio de receptores M1constipação
boca seca tontura
visão turva
Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (alfa(alfa--1)1)
bloqueio dereceptores alfa-1
tonturadiminuição da pressão
arterial
INIBIDORES SELETIVOS DA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE SEROTONINA (RECAPTURA DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
¾ geração mais nova de antidepressivos¾ estruturas heterogêneas
� fluoxetina� paroxetina� sertralina� citalopram
Início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas
Vantagens sobre os Vantagens sobre os ADTsADTs e e IMAOsIMAOs
� menos efeitos colaterais
� menor de efeito nos receptores colinérgicos, histaminérgicos e α-adrenérgico
� baixa toxicidade aguda - mais seguros emsuperdosagem
� não apresentam reações com alimentos como IMAOs
Desvantagens dos ISRSDesvantagens dos ISRS
� custo elevado
� naúsea, anorexia e insônia
� + IMAO - síndrome 5-HT: tremor, hipertermia e colapso cardiovascular -maioria dos casos: morte
� ↑ agressividade, violência, relatos de aumento da taxa de suicídio
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA
DE SEROTONINA (DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
Aumento da concentração da serotonina na fenda sinápticaintensificando a transmissão serotoninérgica
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA
DE SEROTONINA (DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
¾ Uso em depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares
¾ Vantagem em relação aos compostos tricíclicos = dose tóxica alta (mais seguros), menos efeitos colaterais.
¾ Uso de serotonina – não atravessa a BHE utiliza-se suplementos alimentares de triptofanoe 5HTP (precurssores da serotonina)
¾ Não causam tolerância ou dependência. Porém podeocorrer síndrome de abstinência.
¾ Uso com inibidores da MAO �� VVÞÞQGQGUURRPPHH VVHHUURRWWRQRQLLQQÚÚUUJJLLFFDD
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE
SEROTONINA (SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
menor incidência de efeitos colaterais
INIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DOINIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DO
• Inibidor seletivo de catecolaminas (norepinefrina e dopamina)
bupropiona
(Zyban®, Wellbutrin®)
INIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NORINIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NOR
• Inibição da recaptura de norepinefrina parece ser efetiva na dor neuropática
• Eficácia e tolerabilidade melhores que os SSRIs.
duloxetina(Cymbalta®)
venlafaxina
INIBIDORES DA RECAPTURA DE NORINIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR
• Inibição seletiva da recaptura de norepinefrina - dorneuropática
• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos tricíclicos
atomoxetina (Strattera®)
Uso em TDAH
reboxetina(Edronax®)
Prolift®
AGENTES SEROTONINÉRGICOSAGENTES SEROTONINÉRGICOS
• Receptores envolvidos na depressão: 5HT1A (pré- e pós- sinápticos) e 5HT2
• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos tricíclicos
• Arilpiperazinas de cadeia longa
AGENTES SEROTONINÉRGICOS AGENTES SEROTONINÉRGICOS agonistasagonistas
N
NN NR-(CH2)4
R
N
O
O
CH3
CH3N
O
O
N
O
O
buspirona
gempirona
ipsapirona
• Agonistas de 5HT1A pré-sinápticos e agonistasparciais de 5HT1A pós-sinápticos.
• Uso como ansiolíticos(pirimidinil-butilpiperazinas)
• Também apresentamatividade antidepressiva
(Vol. Espac. Piper. Aril)
OS ANTIDEPRESSIVOS NÃOSÃO “PÍLULAS PARA INDUZIR ALEGRIA” E NÃO DEVEM SER PRESCRITOS DE FORMA INDISCRIMINADA!!! (mas sim com base num diagnóstico sindrômico)
ApesarApesar dada eficáciaeficácia antidepressivaantidepressiva dos dos psicofármacospsicofármacos, é, é preciso cautelapreciso cautela!!