16.4.2015

1

ANTIDEPRESIVI

Pojam depresije

• Pojam depresije se najčešće odnosi na depresiju (poremećaj) raspoloženja

• Svake godine u svetu oboli oko 100 miliona ljudi

• Česta bolest celokupne “zdrave” populacije

• Samo jedna trećina pacijenata pozitivno reaguje na antidepresive i oporavi se od bolesti

• 15% ljudi koji boluju od depresije izvrši samoubistvo !!!

16.4.2015

2

Emocionalni

Simptomi depresije:

nedostatak samopouzdanja

pesimizam

osećaj krivice

suicidne misli

Biološki

poremećaj sna

gubitak apetita

DOPAMIN

NORADRENALIN

SEROTONIN

HO

NH2

HO

HN

CH3

HO

OH

HO

NH

NH2HO

16.4.2015

3

MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJEdepresija je posledica deficita neurotransmitera na funkcionalno

važnim receptorima u mozgu

Sinteza neurotransmitera

Deponovanje neurotransmitera

Vezikula

Oslobadjanje neurotransmitera

Vezivanje za autoreceptor

Vezivanje za receptor

Preuzimanje neurotransmitera/enzimska degradacija

Prenos signala između dve nervne ćelije

Molekularni mehanizmi nepoznati !

enzimi

vezikule

Prekursori neurotransm

enzimi

autoreceptor

Biološki

Hipoteza receptorske osetljivosti

Permisivna hipoteza

Hormonska hipoteza

16.4.2015

4

Inhibitori monoaminooksidaze

Neselektivni Selektivni inhibitoripreuzimanja monoamina

Triciklični Druga/treća generacija

Antidepresivi

Inhibitori preuzimanja neurotransmitera

N

N

CH3

CH3

Imipramin

dihidrodibenzazepin(iminodibenzil)

NCH3

CH3Amitriptilin

dibenzociklohepten

X

NCH3

CH3

1

56

11

Doksepin (X=O)

dibenzoksepin

NH

CH3

Protriptilin

dibenzocikloheptrien

16.4.2015

5

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI TIPA SEKUNDARNIH AMINA

FARMAKOKINETIKA

- brza i dobra apsorpcija posle oralne primene

- visoka bioraspoloživost

- N-demetilovanje i aromatična hidroksilacija

- početak delovanja posle 2-3 nedelje ili duže

MEHANIZAM DELOVANJA

- afinitet za inhibiciju NE transportera

- nishodna regulacija noradrenergičkih receptora kao rezultat hiperosetljivosti

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA

- terapija drugog izbora, uzan terapeutsko-toksični odnos

- brojni ozbiljni neželjeni efekti („pet lekova u jednom“)

- blokada muskarinskih receptora, α1-adrenergičkih receptora, H1-receptora i Na-kanala

- inhibicija Na-kanala (poremećaji ventrikularnog i provođenja u CNS)

- metabolizam pod dejstvom CYP enzima, mogućnost brojnih interakcija

- vezivanje za proteine (interakcije)

16.4.2015

6

N

NH

CH3

DESIPRAMIN

O

NN

NH

Cl

AMOKSAPIN

Loksapin (3 amin)-antipsihotik

10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin

10,11-dihidro-5-[3-(metilamino)propil]-5H-dibenz[b,f]azepin

2-hloro-11-(1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oksazepin

značajno dejstvo na D2 receptore, manje snažan inhibitor NE u poređenju sa ostalim TCA8-hidroksi metabolit aktivan kao antidepresiv i blokator D2najkraće t1/2 (8 h)

NH

CH3

PROTRIPTILIN

NH

CH3

9

10

MAPROTILIN

N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin

5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten

N-metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propanamin

dibenzociklooktadien, rigidni biciklični sistemmetaboliti: N-demetilmaprotilin i maprotilin–N-oksidantiholinergični i KVS efekti

16.4.2015

7

ANTIDEPRESIVI TIPA SEKUNDARNIH AMINA BEZ TRICIKLIČNE STRUKTURE

REBOKSETIN

(2R)-rel-2-[(R)-(2-etoksifenoksi)fenilmetil] morfolin

efikasan i selektivan ligand za NE transportni proteinracemat (R,R i S,S-reboksetin)bez afiniteta prema drugim receptorima (kombinacije sa SSRI i MAO inhibitorima)ne metaboliše pod dejstvom CYP2D6 i CYP2C19primarni metabolit O-dezetilreboksetin(bez stereoselektivnog metabolizma)

FENOKSIFENILPROPILAMINI

NIZOKSETIN

16.4.2015

8

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA

Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), neurotransmiter i neuromodulator CNS-a.

Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija.....

Biosinteza serotonina

Serotonin: 5-hidroksitriptamin; 5-HT; 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol

L-triptofan 5-hidroksi-L-triptofan 5-hidroksitriptamin

oksidacija dekarboksilacija

16.4.2015

9

N

H

NH2HO

MAO

N

H

CHO

HO

Acetiltransferaza

N

H

NHAcHO [O]

N

H

COOH

HO

O-metilovanje

N

H

NH2MeO

N

H

NHAcMeO

Melatonin

Acetiltransferaza

5-hidroksiindol-3-acetaldehid

5-hidroksiindol-3-sirćetna kiselina (85%)

N-acetilserotonin

Redukcija (15%)

Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-HT receptori.

Sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora (5-HT1 - 5-HT7)

Podtipovi receptora (npr. 5-HT1A, 5-HT1B).

Do sada je opisano u literaturi više od 22 podtipa serotoninskih receptora.

Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora deluju antidepresivno.

16.4.2015

10

5-HT1A-CNS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost)5-HT1B-CNS: presinaptička inhibicija,

-vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija5-HT1D-CNS: pokretljivost, anksioznost,

-vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija5-HT2A-CNS: ekscitacija, učenje, anksioznost

-glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija-trombociti: agregacija

5-HT2B-stomak: kontrakcija5-HT2C-CNS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti5-HT3-CNS, PNS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza5-HT4-GIT: gastrointestinalna pokretljivost

-CNS: nervna ekscitacija, učenje, memorija5-HT5A-CNS: nepoznat5-HT6-oslobadjanje glutamata i acetilholina5-HT7-CNS, GIT, krvni sudovi-nepoznat

N

H

Br

N

CH3

CH3

Norzimelidin (akt)

ZIMELIDIN

(Z)-3-(4-bromfenil)-N,N-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin

derivat antihistaminika feniramina (diaril alilamin)3-piridil, halogen u C4 fenilnog prstena(E) zimelidin – inhibitor preuzimanja 5-HT i NEpovučen sa tržišta (autoimuno oboljenje, povećan broj suicida)

16.4.2015

11

MEHANIZAM DELOVANJA SELEKTIVNIH INHIBITORA PREUZIMANJA SEROTONINA

- Inhibicija serotoninskih transportera (70-80 %)

- Kompenzatorni odgovor na nivou receptora i transportera

- Mali afinitet za α1, α2 , H1 i muskarinske receptore

FARMAKOKINETIKA

- Dobra apsorpcija posle oralne primene

- Visoko lipofilna jedinjenja, vezana za proteine plazme

- Obimni metabolizam pod dejstvom CYP izoformi (aktivni N-demetilovanimetaboliti)

NEŽELJENA DEJSTVA

- Mnogo manje izražena

INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA

- „serotoninski sindrom“, TCA, antihistaminik ciproheptadin i drugi

serotoninski antagonisti, CYP2D6 substrati, lekovi koji utiču na

hepatične mikrozomalne enzime, lekovi koji se vezuju za proteine

plazme, a imaju uzan terapijski indeks

16.4.2015

12

FENOKSIFENILALKILAMINI

Norfluoksetin

Akt.p

FLUOKSETIN

PAROKSETIN

(3S, trans)- 3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi)metil] - 4-(4-fluorofenil) piperidin

N-metil-γ[4-(trifluorometil)fenoksi]benzenpropanamin

β-arilaminracemat (S izomer selektivniji za SERT)u manjoj meri podleže O-dealkilovanju (neaktivnip-trifluorometilfenol)

80 % oralne doze se oksiduje u katehol, O-metilacija iliO-glukuronidacija

CITALOPRAM

1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril

racemska smeša, S izomer, hidrobromidN-demetilcitalopram – 50% aktivnosti

ESCITALOPRAM

hidroksioksalatCN

O

F

N

CH3

CH3

16.4.2015

13

ANTIDEPRESIVI SA STRUKTUROM ARIL I ARILOKSIALKILAMINA

X NSpacer X = CH2X = O

R

Minimalni strukturni zahtevi:

- Prisustvo aromatičnog ciklusa i alifatičnog azota koji su razdvojeni

spacerom u obliku alifatičnog niza od oko 3-4 atoma.

- X može biti i polarna grupa

- R elektronegativne osobine.

- Ovaj strukturni uslov je karakterističan, ali nije selektivan za inhibitore preuzimanja serotonina, dopamina i noradrenalina.

SERTRALIN

[(1S,4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin]-hidrohlorid

16.4.2015

14

METABOLIZAM SERTRALINA

CYP

NH2H

H

Cl

Cl

Demetilsertralin

CYP ili MAO

H

Cl

Cl

O

CYP

MAO

Sertralin keton

UGT

NH

H

Cl

Cl

CH3

O

OH

COOH

OH

OH

OH O

Sertralin N-karbamoilglukuronid

FLUVOKSAMIN

(E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil)fenil]pentan-1-on O-(2-aminoetil) oksim

UV-B – fotoizomerizacija u farmakološki neaktivan Z-izomer

sličan mehanizam kao ostali inhibitori, manja efikasnost

O-demetilovanje (alkohol), oksidacija do kiseline, oksidativna deaminacija,

9 metabolita bez farmakološke aktivnosti)

E-izomer2-aminoetiloksimskog etra

16.4.2015

15

INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I SEROTONINA

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI TIPA 3° AMINA

MEHANIZAM DELOVANJA

- Dvojna aktivnost-blokada transportera za NE i serotonin

- Metaboliti (2° amini)

- Nishodna regulacija NE i 5-HT receptora

NEŽELJENI EFEKTI I INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA

- Više izraženi antiholinergički, antihistaminski i α1 adrenergički neželjeni

efekti, povećana kardiotoksičnost

- „Serotoninski sindrom“, inhibitori MAO, lekovi koji se vezuju za proteine

plazme, lekovi sa uzanim terapeutskim indeksom, antiholinergici

NCH3

CH3AMITRIPTILIN

3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin

Izraženo antiholinergično i sedativno dejstvo

16.4.2015

16

BIOTRANSFORMACIJA

AMITRIPTILINA

AmitriptilinN

CH3

CH3

NCH3

CH3

HO

10

NCH3

CH3

O

OHOOC

OH

OHHO

NH

CH3

NCH3O

CH3

NH

CH3

HO

10

[O]

[O]

demetilovanje

N-oksidacija glukuronidacija

akt

Akt NORA

nortriptilin

N

N

CH3

CH3

10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]azepin-5-propanamin

5-(3-dimetilaminopropil)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

IMIPRAMIN

X

NCH3

CH3

1

56

11

DOKSEPIN O (Z)

11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oksepin

Z-izomer (inhibicija preuzimanja serotonina)E-izomer (inhibicija preuzimanja NE)85:15, u korist E-izomeraN-demetildoksepin (inhibicija preuzimanja NE), aktivniji Z-N-demetillovani metabolit

hidrohlorid, pamoatimipramin-SERT, N-demetilimipramin (desipramin)-NET2- i 10-hidroksilovani derivati

16.4.2015

17

N

NCH3

CH3

ClKLOMIPRAMIN

N

NCH3

CH3 CH3

TRIMIPRAMIN

5-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11 dihidro--5H-dibenz [b,f] azepin

3-hlor-10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz [b,f] azepin-5-propanamin

Stereoselektivni metabolizam: (-) oblik do 2-hidroksi metabolita, (+) se prevodi u N-demetilovani metabolit

β - arilamin ???N-demetilklomipramin inhibira preuzimanje NEklomipramin vs. fluoksetin

KLOMIPRAMIN

CYP2D6

N

Cl

NH3C

CH3

O

N-oksid

+N

Cl

NH3C

CH3

OH

Glukuronidi

2-Hidroksi

N

Cl

NH3C

H Dezmetil

N

Cl

NH3C

CH3

+

HO

8-Hidroksi

CYP2D6

16.4.2015

18

LOFEPRAMIN

N

N

CH3 O

Cl

metabolizmom nastaje desipramin

1-(4-hlorfenil)-2-[[3-(10,11 –dihidro-5H-dibenz [b,f] azepin-5-il) propil] metilamino] etanon

p-hlorfenacil grupa

oralna bioraspoloživost < 10%, slična efikasnost kao imipramin i amitriptilin samanje neželjenih efekata

INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I SEROTONINAKOJI NEMAJU TRICIKLIČNU STRUKTURU

VENLAFAKSIN

DEZVENLAFAKSIN

DULOKSETIN(+)-(S)-N-Metil-γ-(1-naftiloksi)-2-tiofenpropilamin

Analog fluoksetina

1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil]cikloheksanol

metoksifeniletilamin

16.4.2015

19

OH

O

H

S

NHCH3

1

2

3

4

5

6

7

8

O

H

S

NHCH3

OHO

H

S

NHCH3

OH

Glukuronidi, sulfati, O-metilovani konjugati

O

H

S

NH2

N-dezmetilduloksetin(aktivan metabolit)

2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolinS(-) 5 x aktivniji

O

OC2H5

O

NH

∗VILOKSAZIN

O

OC2H5

O

NH

O

O

HN

OC2H5

neaktivanderivat

Viloksazin

Bez antiholinergičnih efekata, ne inhibira MAO, bezneželjenih dejstava TCA

16.4.2015

20

OC2H5

OO

NH

N-metilovanje

OC2H5

OO

N

CH3

OC2H5

OO

NH

HO OC2H5

OO

NN-metilovanje

HOCH3

CH-oksidacija

Akt.

BIOTRANSFORMACIJA VILOKSAZINA

NazivIC50 Odnos selektivnosti IC50

5-HT NA DA NA/5-HT DA/5-HT

Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0

Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0

Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6

Norzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0

Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0

Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0

Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0

Desipramin 3,4 0,0056 21,0 0,0016 6,2

Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0

Nortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5

Paroksetin 0,0011 0,35 - 35 -

Stepen selektivnosti tricikličnih antidepresiva i inhibitora preuzimanja biogenih amina: serotonina (5-HT) noradrenalina (NA) i dopamina (DA)

16.4.2015

21

Netipični antidepresiv, derivat aminoketona

Inhibitor preuzimanja dopamina (2x više) i noradrenalina, nikotinski antagonista.

Ustanovljeno je da bupropion deluje i na serotoninergički sistem.Koristi se u odvikavanju od pušenja (od 1997.).Ne daje se sa MAO inhibitorima, levodopom i agonistima dopaminergičkih receptora.

BUPROPION

(±)-2-(terc-butilamino)-3'-hlorpropiofenon

1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon

INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I DOPAMINA

Sprečava N-dealkilaciju do metabolita sasimpatomimetskom aktivnošću

R,R-hidroksibupropion

S,S-hidroksibupropion

(+)-treo-hidrobupropion

(+)-eritro-hidrobupropionR,S-hidrobupropion

Bupropion

BIOTRANSFORMACIJA BUPROPIONA

Redukcija-hidroksibupropion

R,R-hidroksibupropion

16.4.2015

22

MIANSERIN (TETRACIKLIČAN)

S(+)-izomer mianserina je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer; R(+)-izomer ima izraženiju α-adrenergičku aktivnost.

Agonista 5-HT1 i 5-HT2 receptora bez antiholinergičke aktivnosti.

1, 2, 3, 4, 10, 14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino [1,2-a] azepin

*

NORADRENERGIČKI I SPECIFIČNI SEROTONERGIČKI ANTIDEPRESIVI

N

N

N

H3C MIRTAZAPIN

blokira centralne presinaptičke α2 adrenergičke receptore

snažni agonista 5-HT2 i 5-HT3 receptora

antiholinergične osobine, sedativni efekat (antagonista H1),

ortostatska hipotenzija (umereni antagonista perifernih α1

adrenergičkih receptora)

bioraspoloživost oko 50 %

N-demetilovanje – metabolit sa slabom farmakološkom

aktivnošću

16.4.2015

23

INHIBITORI MONOAMINO OKSIDAZE

(MAO INHIBITORI)

R CH

H

NH2

FAD

R CH NH2-H+

R CH NHH2O

R C + NH3

H

O

Biološka uloga monoamino oksidaze

�MAOA u noradrenergičnim i dopaminskim neuronima (noradrenalin, adrenalin, serotonin, melatonin)

�MAOB u serotoninergičkim neuronima (tiramin, feniletilamin, feniletanolamin i benzilamin)

�Obe izoforme enzima su uključene u metabolizam dopamina i triptamina.

MAO INHIBITORI

Hidrazini(fenelzin)

Nehidrazini(tranilcipromin)

MAO INHIBITORI

selektivni neselektivni

reverzibilni ireverzibilni

16.4.2015

24

IREVERZIBILNI I NESELEKTIVNI INHIBITORI MAO

N

OHN

NH

CH3

CH3

IPRONIAZID IZOKARBOKSAZID

� Hepatotoksični Kardiotoksični KumulativnostInterakcije sa lekovima kao što su: petidin, levodopa, amfetamin, efedrin, TCA i

inhibitori preuzimanja serotonina.

5-metil-3-izoksazol karboksilna kiselina 2-benzilhidrazid

Uvođenje supstituenata u položaj C1 i C2 ciklopopana dovodi po pojave stereoizomerije i stereoselektivne MAO inhibitorne aktivnosti.

NH2

(2-fenetil) hidrazinFENELZIN TRANILCIPROMIN

(1R,2S)-rel-2-fenilciklopropanamin

Produžena, ireverzibilna inhibicija MAO-A i MAO-BI substrat i inhibitor MAOMetaboliti: fenilsirćetna ip-hidroksifenilsirćetna kiselinaNeaktivni acetilovani metabolit

Ireverzbilni dugodelujući MAO inhibitorCiklopropilni analog amfetaminaHidroksilacija Ar prstena i N-acetilovanje

16.4.2015

25

IREVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO ENZIMA

PARGILIN (MAO-B)

N -Benzil-N -metil-2-propinilamin

Propargilamini: pargilin, hlorogilin, selegilin (inski 3° amini, derivati 2-propinilamina)

SELEGILIN (MAO-B)

HLOROGILIN (MAO-A)

Metamfetaminska struktura!

Antiparkinsonik.L(-)-N,α-dimetil-N-2-propinilfenetilamin

CH3

N

CH3

CCH

CH3

HN

CH3N-dealkilovanje

Selegilin Metamfetamin

N-dealkilovanjeCH3

NH2

Amfetamin

BIOTRANSFORMACIJA SELEGILINA

Amfetaminski metaboliti selegilina primarno odgovorni za insomniju i neke druge neželjene efekte (ortostatska hipotenzija, halucinacije)Selegilin ne ispoljava hepatotoksičnost, a hipotenzivni efekat je značajno izražen.

16.4.2015

26

Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera

∗

CH3

N

CH3

CCH

∗

CH3

HN

CH3

∗

CH3

NH2

Formula i naziv Aktivnost Odnos

Selegilin

MAO-B inhibicija(-) >>(+)

Metamfetamin amfetaminski efekti (-) < (+) l

Amfetamin amfetaminski efekti(-) <<(+) l

L stereoizomeri nisu psihoaktivni !

N

N

NH

HN O

O

R

H

H3C

H3C N

N

NH

HN O

O

R

H

H3C

H3C

C

N R

CH3

HC C CH

N

CH3

R

N

N

NH

HN O

O

R

H3C

H3C

N

CH3

R

Oksidovani propargilamin

MEHANIZAM INHIBICIJE

stabilan dienski N5 proizvod

Građenje jake kovalentne veze u položaju N5 FAD-koenzima

Alenska struktura

5

16.4.2015

27

REVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO-A ENZIMA

NH

O

N

O

Cl MOKLOBEMID

BIOTRANSFORMACIJA MOKLOBEMIDA

-oksidacijaaCl

O

HN

N O

Cl

O

HN

N O

OH

[O]

Cl

O

HN COOH

ClHN

ON O

HO ClHN

ON O

O[O]

-oksidacijaa

Akt.

4-hlor-N -[2-(4-morfolinil)etil] benzamid

Inhibicija MAO-A (80%)Inhibicija MAO-B (20-30 %)Kratkotrajna (max 24 h) inhibicija

ONH

H3CO

Br

BROFAROMIN (MAOA)

N

O

CH3

O

HO

O CF3

N

O

H3CO

O

OH

TOLOKSATON (MAOA)

Selektivnost: befloksaton > brofaromin > moklobemid

BEFLOKSATON (MAOA)

U različitim fazama kliničkih ispitivanja derivati dihidrobenzofurana, oksazolidina, morfolina, piperidina …

4-(7-bromo-5-metoksibenzofuran-2-il) piperidinNije komercijalno dostupan