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Antibióticos e Multirresistência

Maria Teresa Neto

Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais Hospital de Dona Estefânia

Centro Hospitalar de Lisboa Central EPE, Faculdade de Ciências Médicas. Universidade Nova de Lisboa

https://172.16.9.229/sisqualpaperless-rh/spweb/login.aspx

Declarações

• Ausência de conflito de interesses

• Escrita segundo o antigo acordo ortográfico

Sumário

• Introdução

• O ponto de vista das bactérias

• O ponto de vista dos antibióticos

• Que bactérias temos e como as tratamos

• Como enfrentar os inimigos

Introdução

• A par do oxigénio os antibióticos são os

medicamentos mais prescritos em UCIN

• O uso intensivo dos antibióticos está associado ao surgimento de resistência microbiana sobretudo se são usados antibióticos de largo espectro

• O conhecimento do comportamento das bactérias e dos antibióticos e da realidade das UCIN, são essenciais para o uso racional de antibióticos

O ponto de vista das Bactérias Como se tornam resistentes, multirresistentes e

que mecanismos usam

Como se define resistência bacteriana

Bactéria resistente - bactéria que continua a multiplicar-se na presença de antibióticos que deveriam inibir a sua replicação Bactéria multirresistente – bactéria que é resistente a 2 ou mais grupos de antibióticos aos quais devia ser sensível

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA

•Alteração da permeabilidade da membrana celular externa de lipopolissacáridos das bactérias Gram negativo – por alteração das porinas, as proteínas que estabelecem os canais específicos para o AB entrar no espaço periplasmático e depois no interior de célula. As porinas são as responsáveis pela resistência inata dos Gram negativo à penicilina e vancomicina. Ex: resistência adquirida das Pseudomonas aos carbapenemes. Pode ser também um mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos


•Produção de enzimas – é o mecanismo de resistência mais importante e mais frequente. O AB é degradado pelas β-lactamases destruindo o local onde os β-lactâmicos se ligam às PBP. Os enzimas são codificados por cromosomas ou por plasmídeos ou transposões e podem ser produzidas normalmente pela bactéria ou a sua produção ser induzida pela administração de AB. Se for mediada por plasmídeos a sua disseminação é muito fácil. Se for mediada por cromosomas é uma resistência que se mantem latente e apenas é activada quando o doente recebe β-lactâmicos altura em que são produzidas grandes quantidades de β-lactamases. Ex deste tipo de resistência é a dos S. aureus à flucloxacilina. Os MSRA são resistentes aos β-lactâmicos, a todas as cefalosporinas e aos carbapenemes. A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de resistência aos aminoglicosideos


•Bombeamento activo do antibiótico – é o mecanismo responsável pela resistência intrínseca dos Gram negativo aos β-lactâmicos. Confere-lhes também resistência adquirida a outros antimicrobianos. Juntamente com outros mecanismos de resistência pode contribuir para fenotipos de multirresistência


• Alteração do alvo bacteriano – é um dos mais importantes mecanismos de resistência. O alvo original do AB é modificado porque a bactéria adquire um gene que codifica um novo produto resistente ao AB. Os S. aureus e os SCN adquiriram um gene cromosómico Mec A e produzem uma PBP resistente aos β-lactâmicos. Pode acontecer também que um plasmídeo ou um transposão transporte um gene que codifica um enzima que inactiva ou altera os alvos dos AB. Também pode ser um mecanismo de resistências aos aminoglicosídeos.

As bactérias mais temíveis

• Microrganismos produtores de β-lactamases de

espectro estendido

• Staphylococcus aureus resistente à meticilina

• Staphylococcus coagulase negativa resistentes à

vancomicina

• Enterococcus resistentes à vancomicina. A resistência à

vancomicina está relacionada com o uso intensivo de vancomicina e

cefalosporinas de 3ª geração. Existe o risco dos VRE passarem esta

resistência a outros Gram+ nomeadamente ao S. aureus

Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL)

ESBL são enzimas produzidas por determinadas bactérias que lhes conferem resistência a alguns antibióticos

Hidrolisam o anel β lactâmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes e monobactames

Ex de bactérias ESBL: E. coli, Klebsiella pn, Citrobacter, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Enterobacter


As ESBL são produzidas nos cromosomas e plasmídeos

A produção mediada por cromosomas pode ser induzida pelas cefalosporinas. O uso de cefalosporinas induz

a produção de cefalosporinases, enzimas que conferem resistência

Os plasmídeos (bocados de ADN extracromosómico) são facilmente transferidos entre espécies bacterianas. Constituem o modo mais comum de disseminação de resistência


Bactérias ESBL devem ser consideradas resistentes a todas as penicilinas, cefalosporinas, e aztreonam independentemente dos estudos in vitro.

Doentes infectados ou colonizados com ESBL devem ser colocados em isolamento de contacto

Quando um doente com bactérias ESBL é transferido entre unidades hospitalares essa condição deve ser destacada na nota de transferência e o pessoal de saúde da unidade receptora deve ser avisado.

An antibiotic policy to prevent emergence of

resistant bacilli Man P, et al, Lancet 2000. Netherlands

•Sepsis precoce - penicilina + tobramicina

•Sepsis tardia - flucloxacilina + tobramicina

UCIN B

•Sepsis precoce - amoxicilina + cefotaxime

•Sepsis tardia - cefotaxime + flucloxacilina

UCIN A

3/218 RN

RN colonizados com bactérias resistentes à terapêutica empírica

p<0,001

41/218

O ponto de vista dos Antibióticos Como penetram e como actuam na bactéria.

Sinergismo e Antagonismo

Aminoglicosidos

• Os aminoglicosidos são bactericidas de largo espectro activos contra a maior parte de bactérias Gram negativo. • Actuam também por inibição da síntese proteica ligando-se aos ribosomas • Têm acção sinérgica com as penicilinas. • Em crianças com meningite os níveis de aminoglicosidos no LCR atingem apenas 30% dos níveis séricos •As bactérias tornam-se resistentes aos aminoglicosidos por mecanismos múltiplos

Aminoglicosidos

Gentamicina O aminoglicosido mais usado em Neonatologia

Amicacina Constitui a melhor escolha para tratar infecções por Serratia

Tobramicina Tem a melhor actividade contra Pseudomonas spp

Cefalosporinas 1ª geração Cefazolina

• Boa actividade contra bactérias Gram positivo. • Não penetram bem no SNC • Cefazolina é a mais usada e exclusivamente na profilaxia da infecção da ferida operatória. •Não deve ser usada como terapêutica

Cefalosporinas de 2ª geração Cefuroxime e cefoxitina

• Têm uma maior estabilidade à hidrólise pelas β-lactamase por isso são mais activas contra bactérias Gram negativo • O cefuroxime pode ser usado para tratar infecções causadas por bacilos entéricos Gram negativo, H. influenza, Enterobacter cloacae, Klebsiella, E.coli e Citrobacter • A cefoxitina tem também acção contra anaeróbios. É reservada para profilaxia cirúrgica em situações com possível contaminação por anaeróbios. Ex cesariana por amnionite.

Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima

•Têm óptima actividade contra bacilos entéricos Gram negativo. • Excelente actividade contra H influenza, Neisseria gonorrhea e Neisseria meningitidis • Não são adequadas para tratar infecções por Gram positivos •Listeria e Enterococcus são resistentes • Penetram bem no SNC

Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima

•Ceftazidime - é a única cefalosporina de 3ª geração com acção específica contra Pseudomonas pelo que o seu uso deve ser condicionado • Ceftriaxone - pode causar reacção hemolítica grave; administrada no 1º dia de vida pode causar uma descida imediata e prolongada dos níveis de albumina levando a risco de encefalopatia bilirrubínica

Cefalosporinas de 3ª geração Problemas

1- As cefalosporinas de 3ª geração induzem resistência bacteriana em Gram negativo durante a terapêutica (Man P, 2000)

•Por selecção de estirpes contendo genes β-lactamase nos cromosomas

•Por emergência de bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido codificadas em plasmídeos

2- O uso de cefalosporinas de 3ª geração sobretudo o uso prolongado, está associado ao aumento da incidência de candidíase sistémica (Isaacs D, 2000)

Glicopeptidos Vancomicina

• Actua inibindo a síntese da parede celular, a sua permeabilidade e a síntese do RNA. • É activa contra bacilos e cocos aeróbios e anaeróbios Gram positivo - Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus, Clostridium dificile, difteróides, Listeria, Actinomyces. • Tem efeito sinérgico com os aminoglicosidos

Carbapenemes

• São estruturalmente relacionados com os β lactâmicos mas resistentes às β lactamases • Têm um largo espectro de acção: São activos contra aeróbios e anaeróbios, Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, S. aureus sensíveis à meticilina e cocos Gram negativo • São também muito activos contra Listeria, Clostridium, Petpococcus e Peptoestretptococcus spp

Carbapenemes

• As únicas espécies bacterianas consideradas resistentes são as Stenotrophomonas maltophilia a Burkolderia cepacia e o Enterococcus faecium • Penetram bem no SNC • Podem induzir a produção de cefalosporinases por Gram negativo nomeadamente por Enterobacter, Pseudomonas, Citrobacter e Acinetobacter

Nota: O imipenem pode causar convulsões em crianças com meningite ou com patologia prévia do SNC. Sorte do Meropenem!

A realidade portuguesa O que sabemos de nós

RN admitidos nas UCIN participantes 19 612 RN com infecção hospitalar 8,5%

Densidade de incidência de sépsis 6

Densidade de incidência de sépsis em RN<1500g 9

Densidade de incidência de sépsis em RN<1000g

12

Infecção de origem hospitalar em UCIN portuguesas

Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI. Acedido em 06/02/2012

Microrganismos mais frequentemente isolados em doença invasiva

RN tratados – 19 612

Bactéria Nº de estirpes Em % dos tratados

Na bibliografia

SCN 720 (65,5%) 2,1%

S. aureus 152 (13,8%) 0,8% 2%

Klebsiella spp 54 0,3%

Serratia spp 36 0,18%

Enterobacter, Pseudomonas

28 / 28 0,15%

Infecção Hospitalar em UCIN Portuguesas 2008-2011

Isolamento bacteriano em infecções sistémicas

n=1100 estirpes %

65,5

13,84,9 4,5 2,9 2,5 2,5 2,5 1,2 0,5 0,3

0102030405060708090

100

SCN

S.au

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Kleb

siella

spp

Serra

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Fung

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TSA em bactérias do registo nacional Staphylococcus coagulase negativa

Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência

Penicilina (253) 97,2%

Flucloxacilina (422) 93,3%

Vancomicina (714) 0%

Gentamicina (476) 80,9%

Rifampicina (50) 0%

Trime/Sulfa (104) 25%

TSA em bactérias do registo nacional S. aureus

Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS, PNCI


Penicilina (56) 85,7%

Flucloxacilina (110) 24,5% (MRSA)*

Vancomicina (108) 0%


Rifampicina (15) 0%

Trimet/Sulfa (29) 0%

TSA em bactérias do registo nacional Enterobacter spp



Cefotaxima (12) 33,3%


Imipenem/Meropenem (11) 0%

TSA em bactérias do registo nacional Pseudomonas aeruginosa




Ceftazidima (18) 22,2%

Amicacina (16) 12,5%


Piperacilina (19) 10,5%

Imipenem/Meropenem (19) 15,8%

TSA em bactérias do registo nacional Serratia spp




Amicacina (15) 0%

Gentamicina (35) 0%

Imipenem/Meropenem (6) 16,7%

TSA em bactérias do registo nacional Klebsiella spp



Cefotaxima (32) 50%

Ceftazidima (18) 55,6%

Cefuroxime (26) 30,8%

Gentamicina (59) 39%

Carmapenemes (25) 0%

0

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Antibióticos prescritos para tratar infecções sistémicas de origem hospitalar

em UCIN Portuguesas

Em % do total de prescrições

Como combater os inimigos O que prescrever em que casos

Ampicilina + Gentamicina continua a ser um esquema adequado no tratamento empírico de uma infecção de origem materna

Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006; Marie Ambroise, 2009; David Isaacs, 2000

Infecção de origem materna

Staphylococcus coagulase negativo

• Na nossa realidade mais de 90% são resistentes à Flucloxacilina e mais de 80% à gentamicina • RN com CVC e sepsis de inicio insidioso a vancomicina pode ser o antibiótico de primeira escolha como terapêurica empírica

Isaacs D, 2000

- -

S. aureus

• Flucloxacilina é o antibiótico de primeira escolha na terapêutica empírica de infecção por S. aureus • A ausência de resposta clínica pode ser devida a abcesso, osteomielite ou endocardite. Potenciar a

acção juntando gentamicina ou rifampicina. • Se MRSA mudar para vancomicina

Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006

- -

Bactérias ESBL

• Devem ser tratadas com Carbapenemes – Meropenem. Estes antibióticos devem ser reservados para tratar estas infecções • Antibióticos contendo inibidores das β lactamase: ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam – • Amoxicilina+ac.clavulânico, ampicilina+sulbactam, piperacilina+tazobactam

•


- Cefuroxime + gentamicin - Cefotaxime + gentamicin - Piperacillin+tazobactam +amikacine


Bacilos entéricos Gram negativo

Pseudomonas

• Ceftazidima+amicacina • Piperacilina+ tazobactam


Condições para disseminação de bactérias numa unidade de saúde

Medidas de controlo de infecção deficientes

Higiene deficiente das mãos

Condições para evitar infecções com organismos multirresistentes

• Arte de bem prescrever antibióticos • Medidas estritas de controlo de infecção • Cumprimento da política de lavagem das mãos

Arte de bem prescrever Fundamentos

• Conhecer as bactérias mais frequentemente isoladas na UCIN • Conhecer o TSA dessas bactérias • Usar o antibiótico de menor espectro activo contra essas bactérias •Saber onde e como actuam os antibióticos e como evitar que as bactérias se tornem resistentes

Arte de bem prescrever Razões erradas para prescrever antibióticos

• Porque o RN tem cateter umbilical ou outro CVC • Porque tem um dreno • Porque está ventilado • Porque tem uma bactéria no aspirado traqueal

Isaacs D, 2000

- -

Antibióticos de uso reservado

• Cefotaxima - prescrever com grande parcimónia

• Ceftazidima – antibiótico de eleição para tratar infecções

causadas por Pseudomonas

• Amicacina – antibiótico de eleição para tratar infecções

causadas por Serratia e Pseudomonas

• Meropenem - reservado para tratar infecções causadas por

microrganismos multirresistentes

• Linezolid – não tem indicação para ser usado em UCIN

portuguesas. Reservado para tratar bactérias Gram positivo resistentes à vancomicina. Risco de emergência e disseminação de resistência


- -

Objectivo final

• Conseguir que os antibióticos que temos disponíveis e que ainda tratam as bactérias que isolamos continuem a ser activos contra elas

Whether improvements in infection-control standarts is of greater benefit than manipulation of antibiotic policies is not known. Probably both will be necessary to stem the spread of resistant pathogens worldwide.

John P Quinn, Keith A Rodvold, 2000

PREVENT TRANSMISSION 11. Practice infection control 12. Practice hand hygiene

CDC 12 STEPS TO PREVENT ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN HOSPITALIZED CHILDREN

PREVENT INFECTION 1. Vaccinate 2. Get devices out

DIAGNOSE & TREAT 3. Use appropriate diagnostic methods 4. Target the pathogen 5. Access the experts

USE ANTIMICROBIALS WISELY 6. Practice antimicrobial control 7. Use local data 8. Treat infection, not contamination/colonization 9. Know when to say “no” to vanco, broad spectrum drugs 10. Stop treatment

Olha uma cefalosporina de 3ª geração UAUHHHHHH!|

Oh Mãe! Vamos já começar a produção de cefalosporinases!!!

A mãe Klebsiella a falar para a filha

…….entretanto chega a Pseudomonas que vivia no quarto ao lado

… e quando apanha com meropenem pela frente grita….

Oh! Eu produzo ESBL! A mim não há antibiótico que chegue!

Oh! Já te conheço muito bem. O que nos divertimos da última vez!

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