antibiÓticos i
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Antibióticos Inibidores da Síntese de Parede Celular
Parede celular de bactérias
Gram-negativas
Gram-positivas
� Etapa final da rede de peptideoglicano é a ligação cruzada catalizada por uma transpeptidase que é uma PBP.
� Antibióticos inibidores de parede impedem esta etapa
� São bactericidas mais eficientes contra G+
NO
O
O
N
O
R
SEMELHANÇA ESTRUTURAL ENTRE SEMELHANÇA ESTRUTURAL ENTRE DD--ALAALA--DD--ALA E PENICILINASALA E PENICILINAS
NO
S
O
O
N
O
R
R
O
NH
N
SCH3
CH3
H H
H
H
HCOOH
O
1,481,38
1,25
1,461,52
1,17
1,40
PENICILINA
H
O
NH
NH CH3
H H
H
COOH
O
CH3
H
1,53
1,24
1,32 1,471,53
1,24
1,32
N-ACETIL-D-ALANIL-D-ALANINA
COMPARAÇÃO DE DISTÂNCIASCOMPARAÇÃO DE DISTÂNCIASINTERATÔMICASINTERATÔMICAS
PENICILINAS
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
� Estrutura ββββ-lactâmica condensada
� Carboxila livre
� 1 ou + grupos amino na cadeia lateral
� Anéis são dobrados no eixo C-5 N-4
12
34
56
7
� Obtidas por fermentção de P. chrysogenum e P. notatum
PENICILINAS
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
12
34
56
7
� Penicilinas = susceptíveis a ataques núcleo e eletrofílicos
ligação amídica → tensão
� Penicilinas ácidas (pKa ~ 2,65)
anfóteras (ampicilina - pKa = 7,4)
Instabilidade frente a nucleófilos
NH
SNH H
OOH
OOH
H
O
R
Instabilidade frente a ácido
Penicilinas obtidas por fermentação
N
SNH H
O
OOH
O
H
benzilpenicilina (penicilina G)
� Primariamente contra cocos G+
� Baixo custo, baixa toxicidade
� Atualmente – muitos microrganismos resistentes
� Instabilidade ácida – baixa absorção oral
� sensibilidade à ββββ- lactamases
Penicilinas obtidas por fermentação
N
SNH H
O
OOH
O
H
O
fenoximetillpenicilina (penicilina V)
� Maior resistência à hidrólise ácida – 1a penicilina de uso oral
� Incorporação de ác. fenóxiacético na fermentação
� Também alergênica e sensível à ββββ- lactamases
Método enzimático:
N
SNH H
O
OOH
O
H
Penicilinas semi-sintéticas� Obtidas do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA)
� Processos de obtenção do 6-APA:
N
S
O
HH
NH 2
OH
O6-APA
N
S
O
HH
NH 2
OH
O6-APA(benzilpenicilina)
penicilinamidase
Método químico:� Não envolve manipulação de microrganismos� 4 etapas: esterificação - cloração - metilação - hidrólise� > rendimento ( ~ 90% )
Obtenção das penicilinas semi-sintéticas
6-APA
+ ácido carboxílico
+ cloretos de acila
+ anidridos de ácidos (cíclicos)
Modificações
Moleculares
Penicilinas
ácido - resistentes
Penicilinas
ββββ-lactamase resistentes
Penicilinas
ácido e ββββ-lactamase resistentes
Penicilinas
de amplo espectro
O
X
NH2
X = H
X = OH
ampicilina
amoxicilina
O
X
NH2
X = H
X = OH
ampicilina
amoxicilina
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
O
fenoximetilpenicilina
O
fenoximetilpenicilina
R =
R
Penicilinas ácido-resistentes
� Grupo eletrofílico ligado à cadeia lateral aminada - ↓ a densidade eletrônica da carbonila
-Penicilinas ββββ-lactamase resistentes
� Hidrólise catalisada por ββββ-lactamase ou meio básico
-
Penicilinas ββββ-lactamase resistentes
O
nafcilina
O
nafcilina
O
O
meticilina
O
O
meticilina
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
OR =
R
� Grupo volumoso ligado à cadeia lateral aminada
-
Penicilinas ββββ-lactamase resistentes
� 1a penicilina ββββ- lactamase resistente
� sofre hidrólise ácida
� desenvolvimento de resistência – captação reduzida do antibiótico e alterações nas PBPs
MRSA
� Grupo volumoso e eletrofílico ligado à cadeia lateral aminada
oxacilina X = Y = H
cloxacilina X = H, Y = Cl
dicloxacilina X = Y = Cl
Penicilinas ácido e ββββ-lactamase resistentes
ON
X
Y
ON
X
Y
ON
X
Y
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
R
� Menos ativas que a penicilina frente aos microrganismos quenão apresentam resistência.
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
N
S
O
HH
NH
R
O
OH
O
R
Penicilinas de amplo espectro
� Caráter hidrofílico da cadeia lateral →→→→ > atividade contra G-
R X
Y
X = H
X = OH
ampicilina
amoxicilina
Y = NH2
R X
Y
X = H
X = OH
ampicilina
amoxicilina
Y = NH2
Penicilinas de amplo espectro
ticarcilinaticarcilina
carbenicilina
NH
O
N
N
S
O
OOH
hetacilina
N
S
NH2
NH
OO
OOH
in vivo
ampicilina
Penicilinas latentes
� Penicilinas semi-sintéticas de ação prolongada
� Administração intramuscular ou oral
� Sais pouco solúveis em água
� Penicilinas latenciadas (amidas e ésteres)
N
S
NH2
NH
OO
OO
O
O
N
S
NH2
NH
OO
OO
O
Opivampicilina bacampicilina
in vivo in vivo
N
S
NH2
NH
OO
OOH
ampicilina
O
OH
H
HO
+
++
HO
OH
+
+CO
2
Penicilinas latentes
N
S
O
NH
O
OO
NH2
O
O
NH(C2H
5)2
+
procaína
benzilpenicilina
Penicilinas latentes
(Benzetacil)
++NH
NH2 2
benzatina
N
S
O
NH
O
OO
benzilpenicilina 2
Inibidores de ββββ-lactamase
N
OH
O
OOH
CH2OH
Ácido clavulânico
� Produto de fermentação
� Fraca atividade antibacteriana
� Inibidor irreversível de ββββ-lactamase
Sulbactam
� Síntese química a partir de penicilina
� Oxidação do enxofre à sulfona →→→→ ↑↑↑↑potênciapotênciapotênciapotência
� Inibidor irreversível de ββββ-lactamaseN
SH
O
OOH
OO
Inibidores de ββββ-lactamase
CEFALOSPORINAS
� ββββ-lactâmicos clássicos
� Carboxila livre
� 1 ou + grupos amino na cadeia lateral
� Anéis são dobrados no eixo C-6 N-5
� cefalosporinas = susceptíveis a ataques núcleo e eletrofílicos
� Sais hidrossolúveis ou compostos anfóteros
N
S
O
NH
O
R
O OH
R´N
S
O
NH
O
R
O OH
R´N
S
O
NH
O
R
O OH
R´
1 2
3
1
45
678
CEFALOSPORINAS� Cephalosphorium sp. → Cefalosporina C
Modificações moleculares cefalosporinas melhoradas
Instabilidade de cefalosporinas no grupo acetila
CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
� Ativas contra bactérias G + (cocos)
� Sem atividade significativa frente a G –
� Sem atividade frente a MRSA
CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO
� Ativas contra bactérias G +
� Melhor atividade frente a G – (cepas de Klebsiella, Cinetobacter,
Enterobacter, E. Coli )
� Atividade frente a Haemophilus influenzae
CEFALOSPORINAS – 2ª GERAÇÃO
cefuroxima cefaclor
Uso parenteralResitência à ββββ-lactamases
Uso oral
Uso oralMais ativo frente a G -
cefprozil
CEFALOSPORINAS DE 3ª GERAÇÃO
� Menos ativas frente a Staphylococcos que a 1a geração
� Muito mais ativas frente a G –
� Particularmente úteis em infecções nosocomiais por cepas
hospitalares multi-resistentes
� Antibióticos mais caros
NOME OFICIAL R R´
cefoperazona
NN NH
OH
O
C2H
5
NN
NN
CH3
S
cefotaxima
S
N
NH2
NOCH3
CH
2OCOCH
3
ceftazidima
S
N
NH2
NO CH
3
CH3
COOH
N+
ceftriaxona
S
N
NH2
NOCH3
N
NN
O
CH3
S
OH
N
S
O
NH
O
R
O OH
R´
CEFALOSPORINAS3ª GERAÇÃO
Resistência a ββββ-lactamases
CEFALOSPORINAS 3ª GERAÇÃOuso oral
cefopoxima proxetil
ceftibuteno
CEFALOSPORINAS DE 4ª GERAÇÃO
� Espectro de ação semelhante aos agentes de 3a geração
� Atividade frente a Pseudomonas aeruginosas e algumas
enterobactérias resistentes aos agentes de 3a geração
� Mais ativos que os de 3a geração frente a bacterias G +
QUARTA GERAÇÃO
N
S
O
NH
O
R
O OH
R´
NOME OFICIAL R R`
cefepima
S
N
NH2
NOCH3
N+
CH3
cefpiroma
S
N
NH2
NOCH3
N+
CEFALOSPORINAS 4ª GERAÇÃO
Resistência a ββββ-lactamases
Penetração em G-
Antibióticos ββββ-lactâmicos não-clássicos
Carbapenemas
meropenem
NH
NO
O
OH
S
CH3
OH
H
CH3 H
H
H
O
S
O
OH
NO
O
OH
S
CH3
OH
H
NH
NH
imipenem
meropenem
� Boa penetração através de porinas
� Estáveis e até inibitórios de ββββ-lactamase
� Amplo espectro
Antibióticos ββββ-lactâmicos não-clássicos
MonobactâmicosO
S
N
NH2
NO SO
3-Na+
NH
O
NO
CH3
CH3
CO2-Na+ aztreonam
� Praticamente exclusivos contra G –
� Capaz de inativar certas ββββ-lactamases
� Demonstrou que o anel fundido não é essencial para atividade
Resitência à ββββ-lactamases
NO
H
COOH
O
O
NH2
O
NH2
H carbacefema
loracarbacefe
Núcleo cefalosporânico não-clássico
Antibióticos ββββ-lactâmicos não-clássicos
� Cefalosporina quimicamente mais estável
� 2a geração
ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS� Resistentes a proteases vegetais e animais
� Presença de peptídeos cíclicos e aminoácidos incomuns ou com estereoquímica D
mesmo antibiótico produzido por organismos diferentes
um organismo pode sintetizar vários antibióticos
muitos contém grupos lipídicos
atividade muito específica – dificulta modificações
� Podem ser ácido, básico ou neutros
Desorganização da estrutura das membranas
Perdem a propriedade de semi-permeabilidade
Mecanismo de ação dos polipeptídicos
� Tóxicos em humanos – uso restrito
� Difícil desenvolvimento de resistência
(nefro e neurotoxicidade)
ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS
� Contra G - em casos graves (P. aeruginosas, Shigella sp., E.coli)
� Neuro e nefrotóxicos
polimixina B
colicistina (D-leu no lugar de D-Phe)
ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS
� Uso contra G + →→→→ particularmente MRSA
vancomicina
teicoplanina
� Atua na síntese de parede
ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS
bacitracina
� Uso contra G +
� Tópico e IM contra Staphylococcus aureus
ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS
quinupristina + dalfopristina
Streptograminas
� Uso IV contra Enterococcus faecium resistentes à vancomicina e infeções cutâneas por S. aureus
� São bacteriostáticas ���� combinação bactericida
� Atuam inibindo a síntese protéica – ligação no ribossomo 70S