Chemioterapici

Antibiotici

ANTIBIOTICI

ANTIBIOTICI

Sostanze naturali prodotte da batteri o funghi

(Streptomyces, Penicillium, Cephalosporium) in grado

di inibire la crescita di altri microorganismi

Poiché molte molecole vengono prodotte per via

sintetica si parla di CHEMIOANTIBIOTICI

La prima scoperta di una sostanza antibatterica:

PENICILLINA (Fleming, 1929)

Prodotta da una muffa Penicillium notatum, in grado di inbire lacrescita di numerose specie batteriche.

Importante caratteristica degli antibiotici è la

TOSSICITÀ SELETTIVA: la capacità di

risultare tossici nei confronti dei microrganismi e

non delle cellule eucariotiche

DIVERSI DAI

DISINFETTANTI

UTILIZZABILI SOLO

PER USO ESTERNO!

1) Assenza nelle cellule eucariotiche dei bersagli

dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare)

2) Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle

cellule eucariotiche e procariotiche

3) Diversa affinità del farmaco per strutture simili

funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici

che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del

ribosoma procariotico)

TOSSICITA’ SELETTIVA

PERCHÉ?

N.B. Gli antibiotici NOn possiedono attività nei

confronti dei VIRUS per l'assenza in quest'ultimi di

bersagli specifici che possono indirizzare un'azione

specificatamente tossica.

COM’E’ FATTO UN BATTERIO?

STRUTTURA SEMPLIFICATA DI UN BATTERIO

BATTERI GRAM+rivestimento più complesso, perdono la

colorazione di Gram colorandosi di rossorivestimento cellulare semplice,

colorazione violetta.

BATTERI GRAM -

GRAM POSITIVI

RESISTENTE A MOLTI ANTIBIOTICI

Anaerobio

*Aerobio/anaerobio facoltativo

*A/an F

**Anaerobio facoltativo

**An F

GRAM NEGATIVI

RESISTENTE A MOLTI ANTIBIOTICI

Aerobio

Aerobio

Aerobio

*A/an F

*Aerobio/anaerobio facoltativo

*A/an F

CLASSIFICAZIONE DEGLI AB

Esistono diversi sistemi di classificazione in considerazione del

notevole numero di molecole utilizzate nella pratica clinica.

1. Classificazione in FAMIGLIE

Vengono classificati in "famiglie" molecole che presentano

caratteristiche simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)

2. Classificazione secondo lo SPETTRO D'AZIONE

Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie batteriche

nei riguardi delle quali l'antibiotico mostra attività.

LO SPETTRO D'AZIONE SARÀ:

AMPIO: molecola attiva verso batteri Gram + e -

MEDIO: molecola attiva verso batteri Gram+ e taluni Gram –

RISTRETTO: molecola attiva solo verso batteri Gram+ o solo verso

Gram –

BATTERIOSTATICA:

blocca la riproduzione dei batteri, permettendo alle difese dell’ospite di

reagire, ma non li uccide. Effetto tp lento, non usare nelle inf. gravi.

BATTERICIDA:

determina la morte dei batteri. Dopo 24 h di contatto «in vitro»

determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0,01%. (Preferibile

sempre, obbligatorio nelle inf gravi!).

3. Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE

agiscono su strutture

fondamentali per la cellula

batterica quali: la parete o

gli acidi nucleici.

DIPENDE DAL MECCANISMO D'AZIONE

Per valutare se un antibiotico è batteriostatico o battericida si

determinano le M.I.C e le M.B.C.

M.I.C. o minima concentrazione inibente è la minima

concentrazione di antibiotico in grado di impedire lo sviluppo dei

microrganismi (μg/ml).

M.B.C. o minima concentrazione battericida è la minima

concentrazione di antibiotico in grado di portare a morte le cellule

batteriche (μg/ml).

Se l’antibiotico è battericida i valori di MIC e MBC coincidono.

Se l’antibiotico è batteriostatico i valori di MIC e MBC sono

differenti (MBC>MIC)

4. Classificazione degli antibiotici secondo il

MECCANISMO DI AZIONE

RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

Naturale

(sp. batterica da sempre

insensibile all’Ab)

Acquisita

(comparsa di ceppi in specie

sensibili che non vengono più

distrutti dall’Ab)

Endogena

(di natura cromosomica)

Esogena

(di natura extracromosomica)

Bassa frequenza

Mutaz spontanea

del DNA batterico

Alta frequenza

90% delle Res.

RESISTENZA EXTRACROMOSOMICA

RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

Misure per ostacolare l’insorgenza di batteri

antibiotico-resistenti

Sorveglianza nazionale ed internazionale dell’antibiotico-

resistenza.

PREVENZIONE

PROFILASSI VACCINALE PER ADULTI ED

IMMUNOCOMPROMESSI (Influenza+Pneumococco)

Adulti >65 anni

Adulti >19 anni in base a patologie es. cardio, epatopatie, HIV,

tumori, trapianti, terapie immunospp. ecc

Vaccinazione anche del personale sanitario

Misure per ostacolare l’insorgenza di batteri

antibiotico-resistenti

Controllo della diffusione delle infezioni (lavaggio mani!!!)

Prevenzione dell’antibiotico-resistenza:

.Controllo dell’uso degli antibiotici negli animali e nel cibo

.Uso appropriato degli antibiotici nell’uomo

Microbi resistenti:

Clostridium difficile

Enterobatteri resistenti ai carbapenemici

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Gram+

TOSSICITA’

Tossicità primaria

causa lesioni su base tossica diretta a livello:

• renale (es. aminoglicosidi, cefalosp.)

• epatico

• del sistema ematopoietico

• del SN (neurotossicità, sordità, nei pazienti epilettici

evitare Fluorochinoloni, IMPORTANTE!)

Tossicità secondaria

Alterazione o distruzione della normale flora batterica con

disvitaminosi (ipovitamine B e K) e superinfezioni

(Clostridi, Candida) che porta a:

• Diarrea associata ad Ab (AAD): è più frequente in pz

dopo i 65 anni, tp prolungata con Ab ad ampio spettro,

può comparire anche dopo i 3 mesi (10/20% dei pz che

assumono amoxicillina/ac. clavulanico). Altri fattori di

rischio: degenza prolungata in ospedale, tp. con

inibitori di pompa protonica ecc.

• Diarrea da Clostridium difficile (CDD)

Terapia CDD e AAD

• Forme lievi: Metronidazolo per os

• Forme severe: Vancomicina per os, Fidaxomicina

(Dificlir nuovo farmaco principalmente per forme

gravi di CDD)

• Per forme complicate di CDD: trapianto fecale

Fidaxomicina: nuovo Ab macrolide, inibitore della RNA polimerasi

batterica, specifico per C. difficile. Effetti avversi: nausea, vomito,

costipazione. Terapia con costo molto elevato

Altri rischi da Ab:

• Farmacoallergia (dose-dipendente)

• Idiosincrasia (anemia emolitica in pz affetti da

carenza di G6PD)

CLASSI DI ANTIBIOTICI

ANTIBIOTICI β-LATTAMICI:

sono stati sviluppati sul modello della penicillina scoperta da Fleming

Comprendono 4 diverse sottoclassi:

Caratteristiche comuni:

• anello β-lattamico

• meccanismo d’azione

Si differenziano per:

• Farmacocinetica

• Spettro d’azione

-Penicilline-Cefalosporine-Carbapenemi-Monobactami

Caratterizzati da:

• Azione battericida

• Spiccata selettività

• Elevato indice terapeutico

Classe di antibiotici più impiegata al mondo

Meccanismo d’azione: inibiscono la sintesi del

peptidoglicano, costituente la parete batterica.

La reazione che

inibiscono è catalizzata

da enzimi detti

Penicillin Binding

Proteins, transpeptidasi

localizzate sulla faccia

esterna della membrana,

indispensabili per la

polimerizzazione della

membrana.

PENICILLINE

Anello β-lattamico: la sua integrità è essenziale per

l’attività antibatterica

Largo impiego dell’ antibiotico ha selezionato ceppi

resistenti che producono β-lattamasi o penicillinasi che

idrolizzano l’anello β-lattamico e inattivano l’antibiotico.

Modifiche alla molecola per contrastare la β-lattamasi.

Acido 6-Amino-Penicillanico

I GRAM – PRODUCONO COSTITUTIVAMENTE

L’ENZIMA β-LATTAMASI CHE INATTIVA L’AB

CLASSIFICAZIONE DELLE PENICILLINE:

• Penicilline naturali estrattive: penicillina G

(benzilpenicillina) e V (fenossimetilpenicillina)

• Penicilline semisintetiche

Le differenze tra le varie molecole riguardano le

caratteristiche farmacocinetiche

PENICILLINE NATURALI ESTRATTIVE:

Penicillina G e V-Ottenute per via fermentativa dal Penicillium Crysogenum che

assicura una miglior resa rispetto al Penicillium Notatum di

Fleming.

-Attive verso Gram+, alcuni Gram-

-Scarsa biodisponibilità

-Pen. G No via orale per gastrolabilità

-Pen.V via orale essendo gastroresistente

FORMULAZIONI RITARDO PENICILLINA G

ESTERI O SALI DELLA PENICILLINA: EFFETTO DEPOSITO

nel punto di iniezione (somministrazione parenterale) con rilascio

lento del farmaco e livelli ematici persistenti.

- PENICILLINA PROCAINA

(penicillina G + procaina, livelli ematici costanti per 24h)

- PENICILLINA BENZATINA

(penicillina G + benzatina, livelli ematici elevati per circa un mese)

utile vs sifilide, Treponema pallidum batterio con divisione lenta

USI: infezione streptococcica per evitare le sequele post-

streptococciche.

EVITARE: nei soggetti allergici, il rilascio lento determina

sensibilizzazione

ANTISTAFILOCOCCICHE:

FLUCLOXACILLINA, temocillina, meticillina

PENICILLINE SEMISINTETICHE

BETA-LATTAMASI RESISTENTI

LA RESISTENZA È LEGATA ALLA

SINTESI DI UNA NUOVA PBP.

SVILUPPO DI CEPPI DI

STAFILOCOCCHI RESISTENTI

Meticillina: abbandonata per effetti avversi renali

• Aminopenicilline: amoxicillina, ampicillina.

Sensibili alle beta-lattamasi

-Il gruppo aminico aumenta la velocità di ingresso nei Gram -

e la stabilità ai succhi gastrici.

-Spesso in combinazione con inibitori β-lattamasi come acido

clavulanico o sulbactam

PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO GRAM+/-

Il più utilizzato in caso di tratt. empirico in comunità

(inf orecchio medio, vie aeree superiori, cute, tessuti

molli e addominali)

Da solo o +ac.clavulanico

• TICARCILLINA, PIPERACILLINA (In

combinazione con Tazobactam avrà il più ampio

spettro d’azione tra tutte le penicilline).

Somministrazione solo i.m. o e.v.

PENICILLINE ATTIVE VERSO

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

FARMACOCINETICA DELLE PENICILLINE:

• Assorbimento orale può variare in base alla

stabilità in ambiente acido e all’adsorbimento al

cibo

• Raggiungono bene tutti i fluidi corporei

• Idrofile, non penetrano nelle cellule di

mammifero

• Non riescono ad attraversare le barriere integre,

ma possono essere usate in corso di meningite

• Eliminazione renale, EMIVITA 2 ORE. Ridurre

posologia in caso di insuff. renale

TOSSICITA’

• Sono gli antibiotici meno tossici

• ALLERGIE (orticaria, rash cutaneo, per via

parent shock anafilattico).

• Se date per via orale alterano la flora

batterica intestinale: disturbi gastrointestinali,

infezioni da Clostridium

PRINCIPALI USI CLINICI DELLE PENICILLINE:

Via orale o, in molte infezioni gravi, via E.V, spesso in combinazione

con altri antibiotici

• Meningiti batteriche (da Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae)

• Infezioni ossee e articolari (es. da Staphylococcus aureus)

• Infezioni della pelle e tessuti molli (es. da Strep. pyogenes, aureus)

• Punture di insetto

• Faringiti (da S. pyogenes)

• Otite media (di solito da S. pyogenes, Haemophilus influenzae)

• Infezioni vie urinarie (es. da Escherichia Coli)

• Gonorrea

• Sifilide

• Endocarditi

• Infezioni gravi da Pseudomonas aeruginosa: ticarcillina, piperacillina

Benzilpenicillina, Ab di prima scelta per molte delle seguenti infezioni.

Limite: suscettibilità alle β-lattamasi.

RESISTENZA BATTERICA AGLI ANTIBIOTICIβ-LATTAMICI:

- PRODUZIONE β-LATTAMASI

(Gram+ all’esterno, Gram- nello spazio periplasmatico)

-ALTERAZIONE DEL SITO BERSAGLIO (sintesi PBPaddizionali con scarsa affinità per β-lattamine)

- ALTERAZIONE NELL’ACCESSO AL SITO BERSAGLIO(mutazione o perdita delle porine )

INIBITORI β-LATTAMASI:

ACIDO CLAVULANICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM.

Inibitori di molte ma non tutte le β-lattamasi batteriche.

Non sono attivi verso quelle prodotte dai Gram-

Disponibili solo in combinazioni fisse con specifiche

Penicilline:

• Amoxicillina-acido clavulanico

• Ticarcillina-acido clavulanico

• Ampicillina-sulbactam

• Piperacillina-tazobactam

Amoxicillina-acido clavulanico

(es. Augmentin, somm.one os,

dosi standard 875/125 mg cioè 1

cpr 2 volte al dì).

Antibiotico cardine sia a livello

domiciliare che ospedaliero

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Uso: os, sistemicoIl più utilizzato in caso di tratt. empirico in comunità

(inf. orecchio medio, vie aeree superiori, cute, tessuti

molli e addominali)

CEFALOSPORINE(Estratte la prima volta da un fungo il Cephalosporium)

Ampio spettro GRAM+/-

ESISTONO 5 GENERAZIONI

Acido 7-Amino-Cefalosporanico

PRIMA GENERAZIONE

CEFAZOLINA: antibiotico di scelta per la profilassi chirurgica

Meno costosa rispetto alle c. di seconda generazione

SECONDA GENERAZIONE

CEFUROXIMA,, es. Zinnat® (per os)

CEFACLOR, CEFOTETAN, es. Apatef®

Infezioni vie aeree superiori

TERZA GENERAZIONE

CEFTAZIDIME: POLMONITE

nosocomiale.

Attiva contro Pseudomonas

aeruginosa.

Es. Glazidim im-ev.

CEFOTAXIMA,CEFTRIAXONE:

farmaci di elezione nella

MENINGITE da Neisseria

meningitidis, Streptococco

pneumoniae (es. Rocefin® im e ev)

TERZA GENERAZIONE

Infezioni batteriche gravi di accertata o presunta

origine da Gram- «difficili» (microorganismi

resistenti):

Setticemia

Polmonite

Meningite

Infezioni del tratto biliare

Infezioni delle vie urinarie

Sinusiti

QUARTA GENERAZIONE

Spettro d’azione simile alla terza generazione. Più

resistenti all’idrolisi delle β-lattamasi ad ampio

spettro che inattivano normalmente molte

cefalosporine di III gen.

CEFEPIME, es. Maxipime®,

Cepimex® (uso i.m. ev)

Attiva contro Pseudomonas aeruginosa.

CEFTAROLINA attiva nei confronti dello STAFILOCOCCO

AUREO RESISTENTE ALLA METICILLINA.

Somm.ne E.V.

Il suo nome commerciale è Zinforo.

QUINTA GENERAZIONE

FARMACOCINETICA

• Somministrate alcune per via orale la > parte per via i.m.,

e.v.

• Dopo l’assorbimento buona distribuzione nell’organismo

• Alcune es. Cefotaxima, cefuroxima attraversano BEE

• Escrezione per via renale

EFFETTI AVVERSI:

REAZIONI ALLERGICHE: Shock anafilattico,

febbre, eruzioni cutanee, nefrite, granulocitopenia,

anemia

Tossicità renale: attenzione associazione con

aminoglicosidi

DIARREA

MONOBACTAMI

Aztreonam, i.m- o e.v.

Spettro d’azione limitato a batteri aerobi

Gram – (Pseudomonas, Neisseria

meningitidis, Haemophilus influenzae)

Resistente alla > parte delle β-lattamasi

Causa reazioni di ipersensibilità con

frequenza < rispetto alle penicilline

Non dà reazioni crociate con la penicillina

Indicazioni: inf. vie urinarie, inf. da gram-

difficili

Azactam®

Primbacam®

CARBAPENEMI

Meropenem, e.v.

Indicazioni: polmonite e polmonite nosocomiale, meningite,

setticemia in monoterapia o con antivirali o antifungini.

Effetti coll. frequenti nausea, vomito

Effetti coll. gravi rari nel SNC ad alte conc. plasmatiche

Spettro: Attivo su batteri Gram + e – .

Attivo vs batteri resistenti ad altri Ab

La resistenza verso imipenem era bassa ma

ora è in ↑

Utilizzo riservato a situazioni di alto rischio.

Via iniettiva, usato in associazione con

cilastina che ne previene la degradazione renale

GLICOPEPTIDI

Ab di elevato PM prodotti da actinomiceti e isolati per la

prima volta negli anni ’60

VANCOMICINA e TEICOPLANINA

Spettro antibatterico: Gram+ multiresistenti, in

particolare S. aureus, Enterococcus faecalis

Non riescono a superare la membrana esterna dei Gram-

USO: TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DA

STAPH. A. METICILLINA-RESISTENTE.

Anche vs infezioni gravi da stafilococchi in pz allergici

alle penicilline

MECCANISMO D’AZIONE

Inibiscono la sintesi della parete batterica inibendo la

polimerizzazione del peptidoglicano

Idrosolubili, non sono assorbiti a livello intestinale

Via orale solo per infez gastrointestinali da Clostridium

difficile.

Via parenterale per infezioni sistemiche:

Vancomicina: via ev, emivita breve tra 2-4 ore

Teicopanina: via im, emivita 15 ore

FARMACOCINETICA

TOSSICITA’

• In genere ben tollerati

• Reazioni allergiche in seguito a somministrazione

rapida per via endovenosa: febbre, rash cutanei,

flebiti, prurito e orticaria. Si può prevenire con

antistaminici.

• Ototossicità e nefrotossicità

AMINOGLICOSIDI

Utili vs Gram- e alcuni Gram+

Tp delle infezioni gravi sepsi, endocarditi in

associazione con un secondo Ab

(spesso una β-lattamina)

Gentamicina, Streptomicina, Amicacina,

Tobramicina,

+ usatoPreferito vs

P. AeruginosaAttività potenziata in

associazione con Ab β-

lattamici vs Pseudomonas

Spettro + ampio.

Attiva verso ceppi

resistenti a

Gent/Tobram

MECCANISMO D’AZIONE

Si legano irreversibilmente alla subunità 30S del

ribosoma e bloccano la sintesi proteica

(BATTERICIDI)

Entrano nella cellula mediante trasporto attivo

ossigeno-dipendente. No vs anaerobi

FARMACOCINETICA

• Polari, scarso assorbimento intestinale.

• Di solito via i.m., e.v.

• Scarsa metabolizzazione epatica, eliminazione renale

• Persistente attività antibatterica residua

RESISTENZA

• ↑ della resistenza. Sta diventando un problema.

• Inattivazione da parte di enzimi (acetilasi, fosforilasi

ecc.). Amicacina ha scarsa affinità per essi.

• Mancata penetrazione dell’antibiotico.

ATTENZIONE!

• OTOTOSSICITA’ E NEFROTOSSICITÀ dose-

dipendente

• Interazioni farmacologiche: blocco neuromuscolare

in associazione con succinilcolina o tubocurarina

• Aumentata nefrotossicità se in associazione con

Vancomicina, Amfotericina B, Cisplatino

• Aggiustamento della dose in base al valore della

clearance della creatinina

MACROLIDI

ERITROMICINA, CLARITROMICINA, AZITROMICINA,

FIDAXOMICINA

Composti lipofilici, con anello lattonico macrociclico contenente 14,

15 o 16 atomi, cui sono legati 1 o 2 zuccheri

MECCANISMO D’AZIONEInibiscono la sintesi proteica per fissazione sulla subunità

ribosomiale 50S e inibizione della traslocazione della

catena peptidica dal sito A al sito P

(BATTERIOSTATICI)

CLARITROMICINAMacladin®, Klacid®

• Composto derivato dall’eritromicina ma stabile in

ambiente acido, assorbimento elevato

• Emivita di circa 4 ore

• Eliminata con la bile 60%, con le urine 40%

USI CLINICI

Spettro simile alle penicilline

Infezioni respiratorie: faringiti, bronchiti, polmoniti,

CAP, e per persone allergiche alle penicilline

Infezioni tessuti molli e cutanee

Infezioni odontoiatriche, toxoplasmosi

Usato anche per il trattamento dell’ulcera peptica

Tollerabilità migliore della eritromicina

EFFETTI COLLATERALI

Buona tollerabilità

Effetti gastrointestinali: nausea, vomito,

diarrea.

Stimola la motilità intestinale, utile nel

postoperatorio

AZITROMICINAZitromax®

• Rapidamente assorbita per os

• Elevata biodisponibilità

• Emivita di 40-68 ore

• Meno attiva verso i Gram- rispetto a eritromicina

• Più efficace verso H. influenzae

CHINOLONI

Comprendono gli antisettici urinari e i fluorochinoloni

MECCANISMO D’AZIONE

Bloccano la sintesi del DNA batterico per inibizione

della topoisomerasi dei batteri.

Questo previene l’apertura del DNA a superelica

bloccandone la trascrizione e replicazione

(BATTERICIDA)

Antisettico urinario

Spettro selettivo (Enterobacteriacee)

• Emivita breve, eliminazione renale.

• Indicato per le infezioni delle basse vie

urinarie non complicate, a causa

dell’insorgenza di resistenze

AC. NALIDIXICO

• Attivi vs Gram + e -

• Enterobacteriaceae (bacilli Gram- enterici)

• Molti microorganismi resistenti a penicilline,

cefalosporine, aminoglicosidi

• H. influenzae, N. Gonorrhoeae, Pseudomonas

• Ab migliori vs infezioni da Gram- aerobi e facoltativi

• Tra i GRAM+, azione debole vs strepto e pneumococchi

• Alta resistenza tra gli stafilococchi

FLUOROCHINOLONI

(Ciprofloxacina, Ofloxacina,

Levofloxacina, Moxifloxacina)

• Trattamento delle inf. sistemiche

• Ottima biodisponibilità orale

• Modesto legame alle prot plasm

• Ampia distribuzione tissutale con diffusione

intracellul e penetrazione in siti difficilmente

accessibili come osso, liquor, meningi integre.

• Metabolizzazione epatica ed eliminazione renale

ASPETTI FARMACOCINETICI

CIPROFLOXACINA Ciproxin®

LEVOFLOXACINA Levoxacin®

Ampio spettro anche vs Pseudomonas A.

Elevato assorbimento per os

Biodisponibilità dal 50 fino al 95%

Ampia diffusione tissutale

Emivita ciprofloxacina 3-4.5 ore

levofloxacina 5-7 ore

Eliminati per via renale

Uso: os, ev

TOSSICITA’

• Sono farmaci ben tollerati

• Tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, diarrea

• Effetti nel SNC con cefalea, vertigini, convulsioni.

• Sconsigliati nei soggetti affetti da epilessia

• Interazioni in soggetti trattati con teofillina o con

FANS per↓enzimi CYT P450.