ANTIBIOTICELE ÎN INFECŢIILE BACTERIENE DE

TRACT RESPIRATOR

INFECŢII COMUNITARE DE TRACT RESPIRATOR

SINUZITELE BACTERIENE

ACUTE

EXACERBĂRILE BACTERIENE ACUTE ALE

BRONŞITELOR CRONICE

PNEUMONIA COMUNITARĂ

INFECŢIILE COMUNITARE DE TRACT RESPIRATOR - MICI PROVOCĂRI ÎN ASISTENŢA MEDICALĂ PRIMARĂ¹-¹ The Journal of Familiy PracticeApril 2005 · Vol. 54, No. 4

OTITELE BACTERIENE

ACUTE

FARINGITELE ACUTE

INFECŢIILE COMUNITARE RESPIRATORII

• Necesită iniţierea promptă a terapiei antibiotice

• Diagnosticul şi alegerea terapiei antibacteriene se realizează în absenţa testelor diagnostice.

• În condiţiile rezistenţei bacteriene în continuă creştere, alegerea terapiei antibacteriene adecvate reprezintă unul dintre factorii cei mai importanţi în managementul bolii, de care depinde evoluţia clinică a pacientului.

SINUZITELE BACTERIENE

ACUTE

EXACERBĂRILE BACTERIENE

ACUTE ALE BRONŞITELOR

CRONICE

PNEUMONIA COMUNITARĂ

OTITELE BACTERIENE

ACUTE

FARINGITELE ACUTE

ABideal

spectru larg de acţiune

activitate bactericidă

timp lung de înjumătăţire

toxicitate selectivă pentru celula

bacteriană

absenţa toxicităţii pentru organismul

uman

penetraţie optimă în ţesuturi

CALITĂŢILE ANTIBIOTICULUI IDEAL

Etiologia infecţiilor de tract respiratorGermenii cel mai frecvent întâlniţi

Rinosinuzita: S.pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarrhalis1

Otita medie acuta: S. pneumoniae, H. Influenzae2

Faringoamigdalita: SBGA, S. pneumoniae, Staphylococus spp.3

Pneumonia comunitara: S. pneumoniae, H. Influenzae, 4

Acutizarile bronsitei cronice / BPOC:H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis5

1 Jacobs, Am J Med. 2004;117(3A):3S–15S.2 Dagan, Int J Infect Dis 2003; 7: S21-S263. Dowell et al, Ped Infect J (1999), 18, 1-94. Woodhead et al, Eur Resp J, (2005), 26, 1138-11805. Guthrie, CHEST 120/6/2001

Traheobronsite acuteVirusuri, Mycoplasma, Chlamydia + S.pneumoniae, H. Influenzae (vârstnici, taraţi)

Principii de antibioterapiePrincipii de antibioterapie

- Selectarea antiboticului adecvat - Selectarea antiboticului adecvat îîn funcn funcţţie de :ie de :

• microorganismul cauzator al infecmicroorganismul cauzator al infecţţiei ( iei ( îîn funcn funcţţie de identitatea ie de identitatea şşi i sensibilitatea sensibilitatea acestuia acestuia la la un un anumitanumit antibiotic ) antibiotic )

• ffactoriactori particulari particulari ai ai pacientuluipacientului : :• afecafecţţiuni iuni colateralecolaterale• medicamedicaţţie ie concomitentconcomitentăă• terapie terapie anterioaranterioară cu antibioticeă cu antibiotice• sarcinsarcinăă• calea de administrare calea de administrare cea cea maimai adecvat adecvatăă

• llocalizareaocalizarea infec infecţţieiiei• profilul de siguranprofilul de siguranţă ţă al al fiecaruifiecarui antibiotic antibiotic adaptat adaptat fiecarui fiecarui pacientpacient• costul costul terapieiterapiei

Principii de antibioterapiePrincipii de antibioterapie

• Mecanism de actiuneMecanism de actiune al antibioticelor : al antibioticelor : A. A. Bacteriostatice Bacteriostatice --stopează creşterea şi replicarea bacteriană stopează creşterea şi replicarea bacteriană (inhibarea (inhibarea temporară a temporară a multiplicmultiplicării germenilor)ării germenilor)

-- succesul succesul terapeuticterapeutic depinde depinde de de participarea participarea mecanismelor mecanismelor imune imune ale ale organismuluiorganismului

-- se pot se pot mentine mentine cantitcantităţăţi i suficiente suficiente de de agenagenţţi i patogeni patogeni pentru pentru a a iniiniţţia ia un un alal doilea doilea ciclu ciclu de de infecţie infecţie - - bacteriostatice bacteriostatice tipice: tipice: sulfamidele sulfamidele ş şi i tetraciclineletetraciclinele

Principii de antibioterapiePrincipii de antibioterapie

B. B. Bactericide Bactericide

- - distrugerea (omordistrugerea (omorâârea) germenilor microbieni la rea) germenilor microbieni la CMI de CMI de chimioterapicchimioterapic

-- num număărulrul total total dede microorganisme microorganisme viabile viabile scadescade • aaccţţiuneiune bactericid bactericidă ă absolutabsolută ă - - intereseazinteresează ă to toţţi i germenii, atgermenii, atâât t î în n repaus repaus ccâtât ş şi i î în n multiplicare multiplicare (aminiglicozide (aminiglicozide ş şi i polimixine)polimixine)

• aaccţiune ţiune degenerativ-bactericiddegenerativ-bactericidăă - - intereseazinteresează ă doar doar germenii germenii aflaaflaţţi i în în multiplicare, multiplicare, cu cu metabolism metabolism activ activ (peniciline (peniciline ş şi i cefalosporine)cefalosporine)

Principii de antibioterapieMMăăsurarea eficiensurarea eficienţţei ei antibiotice antibiotice : :

• CMI: CMI: concentraconcentraţţia minimia minimăă de antibiotic necesar de antibiotic necesarăă pentru a inhiba cre pentru a inhiba creşşterea terea bacterianbacterianăă• CMI CMI 5050

• CMI CMI 9090

• CMB:CMB: concentraconcentraţţia minimia minimăă de de antibiotic care produce moarte bacterian antibiotic care produce moarte bacterianăă

- - selecselecţţia antibioticului se bazeazia antibioticului se bazeazăă pe determinarea CMI, cu excep pe determinarea CMI, cu excepţţia unor ia unor situasituaţţii clinice bine alese (endocarditii clinice bine alese (endocardităă, meningit, meningităă) c) câând se aplicnd se aplicăă determinarea determinarea CMBCMB

- - pentru AB din categoria B-lactaminelor, macrolidelor, tetraciclinelor pentru AB din categoria B-lactaminelor, macrolidelor, tetraciclinelor este necesar ca timpul de meneste necesar ca timpul de menţţinere al unor concentrainere al unor concentraţţii ii plasmaticeplasmatice la la valori de 4 ori > CMI svalori de 4 ori > CMI săă fie de cel pu fie de cel puţiţin 50 % din valoarea intervalului n 50 % din valoarea intervalului de timp dintre de timp dintre dozedoze

Principii de antibioterapie

Factori importanţi ce influenţează eficienţa unui antibiotic :

• penetrarea antibioticului la locul infecţiei

• distribuţia în organism a antibioticului;

• instalarea rezistenţei bacteriene sau potenţialul de inducere a

rezistenţei bacteriene

βLβL

βLβLβL

βL βLβL

βL

βL

MβL

MMM

M

MM

M M M

MM

MM

M

MMM

MMM

MM

M

Bacteria, such as Streptococcus pneumoniae,form in clusters in the interstitial space

-lactam antibiotics are located largelyin the interstitial space

Macrolide antibiotics accumulatelargely inside cells

Penetrarea antibioticului la locul infecţiei (β-lactami vs macrolide)

ββ-lactamii se localizeaz-lactamii se localizează ă predominant predominant î în n spaspaţţiul iul interstitial, acolo unde sunt interstitial, acolo unde sunt localizalocalizaţţi majoritatea i majoritatea germenilor germenilor implicaimplicaţţi i î în n ITRITR

Distribuţia în organism a antibioticelor afectează eficienţa bacteriologică

-lactami

Spaţiul intracelular

Concentraţia tisulară (µg/ml)

0.5

12 12

0.5

<1.0

>40

Spatiul interstiţial

S. pneumoniae

H. Influenzae

M. catarrhalis

L. pneumoniae

M. pneumoniae

Concentraţia serică (µg/ml)

Macrolide

ββ-lactami-lactamiii se di se disstribuie tribuie îîn n spaspaţţiul extracelular iul extracelular îîn acelean aceleaşşi i

concentraconcentraţţii ii ca ca şşi i îîn sn sâângenge

Macrolidele ating concentraţii mici în spaţiul extracelular

Concentraţiile atinse de macrolide în spaţiul extracelular nu ating CMI pentru H.influenzae şi S.pneumoniae macrolido-rezistent. Doar S.pneumoniae susceptibil la penicilină este complet acoperit.

1. Utilizaţi antibiotice cu spectru larg.

2. Re-evaluaţi zilnic regimul antimicrobian pentru: ♦ optimizarea eficacităţii ♦ prevenirea rezistenţei ♦ evitarea toxicităţii ♦ scăderea costurilor

3. Limitaţi durata tratamentului la 7-10 zile.

4. Opriţi terapia antibiotică dacă sursa este ne-infecţioasă.

R.P. Dellinger şi colab., Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Menegement of Severe Sepsis and Septic Shock: 2008, Crit Care Med 2008; 36(1): 296-327.

Principii de alegere a terapiei antibiotice adecvate

ANTIBIOTICE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL INFECŢIILOR RESPIRATORII COMUNITARE

• BETA-LACTAMINE - PENICILINE - CEFALOSPORINE

• MACROLIDE

• FLUOROCHINOLONE

PENICILINELE

• eficiente, spectru larg, utilizate în tratamentul empiric al infecţiilor uşoare-moderate de tract respirator.

• penicilinele cu spectru îngust (benzilpenicilina) sunt utilizate în infecţii specifice.

• variate forme de prezentare (orale/parenterale, copii/adulţi).• ating rapid concentraţii terapeutice tisulare.• rezistenţă bacteriană importantă (prin producere de beta-

lactamaze şi prin modificarea PBP).• absorbţia este influenţată de alimente.• pot determina alergie la peniciline.

• 4 generaţii, diferite prin spectru de acţiune• Generaţia I (cefalexin, cefazolin, cefadroxil)

• acţiune bună faţă de germenii Gram pozitivi, • acţiune modestă faţă de germenii Gram negativi

• Generaţia a II-a (cefuroxim, cefprozil, cefaclor)• spectru de acţiune pe germenii Gram pozitivi• acţiune superioară pe germenii Gram negativi faţă de gen. I, dar mai

scăzută faţă de gen. III• Generaţia a III-a (cefotaxime, ceftibuten, ceftriaxon)

• acţiune slabă pe germenii Gram pozitivi• active pe germenii Gram negativi

• Generaţia a IV-a (cefepima)• spectru de acţiune al gen. III extins, stabilitate faţă de hidroliza

indusă de beta-lactamaze• utilizate pentru infecţii nosocomiale

CEFALOSPORINELE

Clasificare nouă :

• Cefalosporine vechi :• cefalexin• cefazolin• cefadroxil• Cefaclor

• Cefalosporine noi :• cefuroxim• cefprozil • ceftibuten

CEFALOSPORINELE

Bactericide, inhibă sinteza peretelui celulei bacteriene, prin legarea de PBP.

Conţin un nucleu beta-lactamic, la care se adaugă un inel dihidrotiazinic.

Stabilitate intrinsecă crescută la acţiunea -lactamazelor, conferită de structura moleculară

CEFALOSPORINELE

• au în structură un inel lactonic• spectru antimicrobian larg• difuzie tisulară bună - utile în infecţiile cu germeni

intracelulari: Chlamidia, Mycoplasma, Legionella• profil de siguranţă bun, cu toxicitate scăzută• complianţă terapeutică bună (“noile macrolide”)

• rezistenţă bacteriană crescută: S. Pneumoniae – 30-31% în 2000-2002¹

• rezistenţă bacteriană încrucişată în cadrul clasei

MACROLIDELE

¹Expert Rev. Anti Infect. Ther. 4(6), 973-980 (2006)

ERITROMICINA

• prima macrolidă descoperită (1952)

• spectrul de acţiune : bacterii Gram pozitive: coci si bacili (Cl.perfrigens, Corynebacterium dyphteriae, Listeria monocytogenes))

• acţiune moderată împotriva bacteriilor Gram negative : H. Influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, dar si pe atipici: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, etc.

• rezistenţă bacteriană crescută: S. Pneumoniae, S. pyogenes şi mulţi stafilococi, inclusiv S. Aureus

• se acumulează în ficat (determină hepatită colestatică) şi se elimină prin bilă

MACROLIDELE

CLARITOMICINA

• spectru de acţiune îmbunătăţit comparativ cu eritromicina (faţă de Gram pozitivi)

• acţiune puternică faţă de : Moraxella catarrhalis, Chlamydia spp., L. pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

• absorbţia este influenţată de alimente (scăzută)• deoarece se elimină în proporţie mare pe cale renală, dozele trebuie

ajustate în funcţie de afectarea renală• interacţiuni cu clase de medicamente uzuale, incluzând antivirale,

antihistaminice, antiaritmice, etc.• contraindicată la vârstnici (peste 65 ani)• rezistenţa bacteriană în creştere (S. pneumoniae şi S. pyogenes). • acţiune slabă faţă de H. influenzae

MACROLIDELE

MACROLIDELE AZITROMICINA

• puţin activă faţă de bacteriile Gram pozitive• S. pneumoniae, S. pyogenes şi unii stafilococi – dezvoltă rezistenţă• acţiune puternică împotriva germenilor Gram negativi şi bacteriilor

care produc pneumoniile atipice: H. influenzae, Campylobacter species, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, Chlamydia species, M. pneumoniae, L. pneumophila.

• absorbţia este influenţată de alimente (scăzută).• absorbţie scăzută de antiacide.• rezistenţa bacteriană în creştere (S. pneumoniae şi S. pyogenes).• nu atinge concentraţii mari la locul infecţiei.

MACROLIDELE

• “Studii recente susţin că utilizarea crescută de azitromicină este principalul factor care determină rezistenţa la macrolide”

• “Se presupune că timpul de înjumătăţire prelungit al azitromicinei determină concentraţii tisulare subinhibitorii, ceea ce favorizează rezistenţa bacteriană”

Therapy 2006;3(4)527-533

Macrolidele: potential de inducere a rezistenţei bacteriene

Persistenţa în organism a macrolidelor în concentraţii subinhibitorii realizează o ,,presiune de selectie” a rezistenţei bacteriene. Acestă presiune este mai mare în cazul agenţilor cu timp de înjumatăţire lung (ex: azitromicina, care persistă în organism 14-20 zile).

Otolaryngology–Head and Neck SurgeryJanuary 2004 volume 130 number 1

FLUOROCHINOLONELE

• spectru larg de activitate, active în administrarea orală, eficiente în tratamentul unui număr mare de infecţii (inclusiv ITR,)

• active pe bacterii : Gram pozitive, Gram negative, intracelulare • toleranţă bună• tratament cu durată scurtă, o dată pe zi• nu sunt afectate de beta-lactamaze• ciprofloxacina – activitate slabă asupra S. pneumoniae• reacţii adverse serioase (artropatie, tendinite) - nefiind indicate la copii şi

adolescenţi• interacţiuni medicamentoase frecvente: anticoagulante orale

• fluorochinolonele sunt recomandate ca tratament de rezervă în infecţiile respiratorii comunitare¹

¹ Curr Opin Infect Dis. 2002; 15:151-156

FLUOROCHINOLONELE – antibiotice de rezervă

• “administrarea noilor fluorochinolone trebuie limitata la adulţii la care s-a înregistrat eşec cu alte antibiotice, la cei cu alergii la terapiile alternative şi în cazul unei documentate infecţii cu pneumococ cu rezistenţă înaltă” - concluzie a Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group

• ciprofloxacina nu este de primă alegere în cazul pneumoniilor pneumococice - Agenda Medicala 2001

• nu se administrează sub vârsta de 11 ani - acţiune asupra cartilajelor de creştere (artropatii)

Pentru pacienţii cu infecţii ...

Antibioticul adecvat poate face diferenţa

p < 0,001

Adaptat după M. Tumbarello şi colab., Predictors of Mortality in Patients with Bloodstream Infections Caused by Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae: Importance of Inadequate Initial Antimicrobial Treatment, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, June 2007, p.1987-1994

52

18

0

10

20

30

40

50

60

Schimbarea antibioticului după rezultatul antibiogramei

Terapie antibiotică adecvată administrată în primele ore

mor

tali

tate

a (%

)

...dacă este administrat de la început!

p < 0,001

Adaptat după M. Tumbarello şi colab., Predictors of Mortality in Patients with Bloodstream Infections Caused by Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae: Importance of Inadequate Initial Antimicrobial Treatment, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, June 2007, p.1987-1994

Pentru pacienţii cu infecţii severe... Fiecare oră contează!

Adaptat după Kumar şi colab, Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock, Crit Care Med 2006 vol 34, nr6

• gghidurile hidurile reprezintreprezintăă o sum o sumă ă a studiilor publicatea studiilor publicate pentru o afecţiunepentru o afecţiune îîntr-un areal geograficntr-un areal geografic

• RomRomâânia nu a publicat nia nu a publicat studii studii serioase de serioase de incidenta, incidenta, prevalenta, prevalenta, rezistenţă rezistenţă bacterianbacterianăă sau sau eficacitate eficacitate

• recomadările ghidurilor trebuie validate prin recomadările ghidurilor trebuie validate prin practica clinică localăpractica clinică locală

Principii de antibioterapie – Principii de antibioterapie – ghiduri ghiduri

Tratamentul tonsilofaringitei acute - ghidul Sanford

În faringitele exudative sau eritematoase difuze :

- PRIMA INTENTIE:• Penicilina V po x 10 ZILE• Benzathin penicilina im

- ALTERNATIVE:• Cefalosporinele orale de generaţia a 2-a

( ZINNAT- cefuroxim axetil)• Macrolide

Tratamentul tonsilofaringitei acute - ghidul Sanford

- Notă: Pentru cefuroxim axetil (ZINNAT)Dozajul la copii: 10 mg/kgc x 2 / zi , 4 – 10 zile;

Dozajul la adulţi: 250mg x 2 /zi , 4 - 5 zile

– Notă : Pentru urmatoarele medicamente a fost raportată în 2002 o creştere a incidenţei tulpinilor rezistente de streptococ pyogenes:

• Azitromicina;• Claritomicina;• Telitromicina

- Notă : cefalosporine orale de tip vechi (cefalexin, cefadroxil, cefaclor) nu sunt precizate în Ghidul Sanford ca o alternativă la penicilină

1. KLOSSEK et al. Update on treatment guidelines for acute bacterial sinusitis, 2005 Blackwell Publishing Ltd Int J Clin Pract, February 2005, 59, 2, 230–238

2. Ghidul Sanford 2005

• Ghidul Sanford de Terapie Antimicrobiană

• Ghidul Academiei Americane de ORL

• Ghidul American “ Antibiotic Essential “

• Consensul Societăţii de ORL Germane

- recomandă ca tratament de primă intenţie cefalosporinele de generaţia II - cefuroxim axetil ( Zinnat )

Tratamentul sinuzitei acute – ghiduri internaţionale

Prima intenPrima intenţţie – Betalactamineie – Betalactamine• Augmentin +/- macrolidAugmentin +/- macrolid• Zinnat – tratament alternativZinnat – tratament alternativ sausau terapie secvenţială terapie secvenţială

Tratamentul pneumoniei comunitare dobândite – ghiduri europene

Antibioticele sunt indicate la pacientii cu:

Simptome cardinale: accentuarea dispneei, cresterea volumului sputei, cresterea purulentei sputeiVentilatie mecanica

Managementul Exacerbarilor BPOC

Patient Characteristic Spirometric Classification

Exacerbations per year

mMRC CAT

A Low Risk Less Symptoms GOLD 1-2 ≤ 1 0-1 < 10

B Low RiskMore Symptoms GOLD 1-2 ≤ 1 > 2 ≥ 10

C High Risk Less Symptoms GOLD 3-4 > 2 0-1 < 10

D High RiskMore Symptoms GOLD 3-4 > 2 > 2 ≥ 10

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Combined Assessment of COPDWhen assessing risk, choose the highest risk according to GOLD grade or exacerbation history

TratamentulTratamentul exacerb exacerbăărilriloror infec infecţţioase ioase ale ale BPOC - ghidul GOLDBPOC - ghidul GOLD

Grup Clinic Tratament oral Tratament oral alternativ

Grup A Exacerbări uşoare Fără factori de risc

β-lactamineTetraciclineTrimetoprim/sulfametoxazol

AugmentinZinnat/Cef.IIIMacrolideKetolide(telitromicina)

Grup B Exacerbări moderate Factori de risc prezenţi

β- lactamineAugmentin

Fluorochinolone

Grup C Exacerbări severe Factori de risc prezenţi

Fluorochinolone

Ghidul GOLD – updated 2010

Rivera-Fernandez R, Six-years mortality and quality of life in critically ill patients with chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med 2006;34:231724.

CONCLUZII

Principalii germeni implicaţi în infecţiile de tract respirator sunt:

Streptococcus pneumoniaeHaemophylus influenzae

Moraxella catarrhalis

CONCLUZII

• Cefalosporinele vechi (cefalexin, cefaclor) au o eficacitate slabă împotriva patogenilor implicaţi in infecţiile de tract respirator

• Cefalosporinele noi (ex. - Zinnat) sunt antibiotice eficiente în tratamentul infecţiilor de tract respirator

• Macrolidele sunt principalii agenţi care determină apariţia rezistenţei bacteriene atât la penicilină cât şi la macrolide

CONCLUZII

Rezistenţa bacteriană reprezintă principala îngrijorare în ceea ce priveşte viitorul

antibioterapiei