Antibioterapie in complicatii infectioase la pacientul oncologic: Ghidul de practic clinic pentru diagnosticare,tratament i urmrire

Infeciile bacteriene i de alte cauze reprezint cea mai frecvent complicaie cu risc vital la pacienii neoplazici cu boal avansat (principala cauz de deces la circa 70% dintre pacienii cu leucemie acut i 50% dintre cei cu limfoame i tumori solide), n ciuda succeselor obinute continuu n prevenia i tratamentul acestora [1].Granulocitopenia, tulburrile imunitii celulare i umorale, splenectomia, prezena cateterelor intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase, spitalizarea prelungit, imobilizarea la pat, malnutriia, tulburrile neurologice sau invazia tumoral local reprezint principalii factori de risc pentru infecii.Majoritatea infeciilor bacteriene i fungice la pacienii cu cancer sunt determinate de microorganisme oportuniste, spitalizarea prelungit i administrarea de antibiotice crescnd riscul selectrii unor germeni rezisteni la tratament [2].EtiologieActual, principalele microorganisme implicate n patogenia infecioas asociat neoplaziilor sunt: Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas aeruginosa (inciden mai redus actual, din cauze necunoscute), Enterobacter, Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas maltophile. Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacieni cateterizai), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium, enterococi rezisteni la vancomicin (mai rar). Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenii mucormicozei, Pseudallescheria boydii, Fusarium, Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].Pot fi implicate, mai ales n condiii de imunodepresie, i microorganisme parazite (ex. Pneumocystis jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, herpes simplex virus, virus respirator sinciial).Diagnostic clinic:Examen obiectivPacienii spitalizai vor fi examinai zilnic, insistndu-se asupra ochilor, a traiectului auditiv i sinusurilor, cavitii bucale, pielii, cateterelor intravenoase demeure, axilei, perineului, regiunii perianale i extremitilor. Simptome generale (alterarea strii generale, astenie marcat, sindrom confuzional) sau n relaie cu organul afectat Febra, cel mai important indicator al infeciei la pacienii neoplazici, se ntlnete de multe ori izolat, nefiind ncadrabil ntr-un sindrom clinic (diagnostic diferenial cu febra de tip paraneoplazic); pacienii tarai/ vrstnici pot fi afebrili n prezena unei infecii. Sunt sugestive pentru prezena unei infecii o singur valoare a temperaturii corporale > 38.5oC sau 2-3 valori de 38oC n 24 ore. Hipotensiune i stare de oc Tahicardie recent instalat i fr alte cauze evidente Investigaii paraclinice Sindromul inflamator sugereaz prezena infeciei, dar markerii pot fi n limite normale (sau chiar sczui). Aceast reducere a sindromului inflamator la pacienii neutropenici face posibil apariia infeciilor cutanate fr celulit asociat, a pneumoniilor fr infiltrate pe radiografia pulmonar i cu expectoraie n cantitate mic (chiar n cazul formrii de abcese pulmonare), a meningitei fr pleiocitoz n lichidul cefalorahidian i a infeciilor urinare fr piurie. Hemoleucograma poate evidenia leucocitoz cu creterea numrului de neutrofile ce prezint granulaii toxice la examenul microscopic (poate lipsi la pacienii cu mielosupresie indus de cancer sau de tratamentul citostatic) Prezena leucocitelor n sumarul de urin pune diagnosticul de contaminare; totui, acestea pot fi absente n urin la pacienii neutropenici. Testele funcionale hepatice pot fi utile n cazul unei infecii sistemice [4].Obinerea de culturi in vitron cazul suspectrii unei infecii se vor recolta repetat materiale biologice necesare preparrii culturilor (n funcie de circumstane), care se vor trimite imediat la laborator n vederea examenului microbiologic. Orice modificare survenit n starea clinic a pacientului va determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar n condiiile n care examenele precedente au reuit s izoleze i s identifice un germen patogen. Sngele se va recolta la intervale de 24 ore, pn la obinerea diagnosticului etiologic al infeciei. n cazul cateterelor I.V., se va recolta snge prin fiecare port. Se vor introduce cte 5 ml de snge n fiecare recipient cu mediu de cultur (pentru germeni aerobi i anaerobi); la pacienii tratai cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale care conin rini ce cheleaz antibioticele din snge. Urocultura se obine din jetul urinar mijlociu, dup aplicarea regulilor de igien local, dimineaa la prima miciune sau prin puncie transuretral; urina recoltat se trimite la laborator n cel mult o or de la recoltare! Sputa expectorat spontan sau aspiratul endobronic sunt acceptate doar dac prezint < 10 celule epiteliale scuamoase/ cmp microscopic, la examenul cu obiectiv de putere mic (100x). Stimularea expectoraiei (sputa indus) se face prin nebulizator ultrasonic, care introduce n bronhii particule fine de ser fiziologic 3%. Principala reacie advers ntlnit la administrarea serului fiziologic este bronhospasmul. Aceast tehnic permite diagnosticul infeciilor cu P. jirovecii (cunoscut anterior ca P. carinii) n centre specializate, eliminnd necesitatea bronhoscopiei. Aspiraia transtraheal este rar folosit; n general, dac culturile din sput spontan sau indus sunt negative, pacienii vor fi supui unei bronhoscopii sau unei biopsii pulmonare diagnostice. Lichidul de spltur nazal (n special pentru obinerea culturilor virale) se recolteaz prin introducerea n narine, cu o sering, a unui lichid nebacteriostatic (ser fiziologic), urmat imediat de aspiraia acestuia; necesit personal specializat. Lichidul de spltur va fi transportat ct mai rapid, ntr-un container nchis, la laboratorul de virusologie, care va fi avizat asupra etiologiei probabile a infeciei. Efectuarea unei puncii rahidiene n scop diagnostic este impus de apariia unor simptome neurologice sau modificarea statusului neurologic a unui pacient, mai ales n condiiile n care infecia nu poate fi localizat n organism. n lichidul cefalorahidian (LCR) se vor urmri rezultatul colorrii Gram, nsmnarea pe medii de cultur, numrul i tipul celulelor prezente, nivelul de glucoz i proteine (glicorahia i proteinorahia). La pacienii cu alterare a imunitii celulare se va titra antigenul criptococic; nu se efectueaz de rutin coloraii i culturi de bacili acidofili. Materiile fecale trebuie recoltate la toi pacienii cu diaree, n vederea titrrii toxinelor A i B pentru Clostridium difficile, dat fiind c majoritatea infeciilor sunt produse de microorganisme productoare de toxin B. Efectuarea coproculturilor va fi nsoit obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen pentru examenul citologic; testele rapide de detecie antigenic nu sunt ntotdeauna la ndemna clinicianului. Ali ageni etiologici ai diareei nosocomiale i/sau septicemiei sunt Salmonella spp. i L. monocytogenes. Prezena leucocitelor n materiile fecale sugereaz un sindrom inflamator intens la nivelul colonului, n special n infeciile cu Shigella spp., Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp. i C. difficile.Diareea care apare dup un interval de timp mai mare de 3 zile de la internarea pacientului nu este de natur parazitar, excepie fcnd pacienii din zonele endemice (S. stercoralis n sudul S.U.A.). Numai n aceste cazuri se vor efectua teste coproparazitologice. Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus herpes simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la laborator n maxim 30 minute, ntr-un container nchis, i va fi inoculat imediat pe esutul de cultur, sau poate fi inut la 4-9oC timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1 i 2 se poate realiza i testarea direct prin fluorescen.Pacienii supui transplantului medular pot prezenta culturi pozitive pentru citomegalovirus (CMV) din snge i urin, n absena afectrii pulmonare, dar boala poate fi diagnosticat doar prin evidenierea invaziei esutului pulmonar (prin examene histologice i imunohistochimice), coroborat cu aspectul de pneumonie interstiial pe radiografia pulmonar sau imaginea CT toracic. Ori de cte ori este posibil se va ncerca obinerea unui aspirat sau a unei biopsii din situsurile suspecte, innd cont de complicaiile ce pot apare n cazul unor manevre invazive (infecii, sngerare etc.) [1,2,3].Explorarea imagistic Radiografia toracic va fi efectuat de rutin la orice pacient la care se suspecteaz o infecie. n funcie de circumstane se vor avea n vedere i alte localizri (ex. sinusurile). Indicaia de tomografie computerizat (CT) va fi individualizat n funcie de aspectul clinic. Pacienii cu suspiciune de afectare endocardic vor efectua o echocardiografie. Examenul ultrasonografic este utilizat i n diagnosticul ascitei sau a patologiei biliare, hepatice, pancreatice etc. Scintigrafia izotopic (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu) prezint o sensibilitate prea sczut pentru a fi utilizat de rutin.Manevre invazive Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este util n depistarea infeciilor cu P. jirovecii, fungi, CMV, VRS. Proba prelevat va fi supus colorrii Gram, colorrii i nsmnrii pe medii pentru bacili acidofili, coci i fungi. Calitatea lichidului recoltat este certificat de prezena macrofagelor alveolare. Biopsia cutanat se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face culturi pe medii pentru cocii, bacili acidofili i fungi. Probele de esut vor fi colorate cu metionin-argint n vederea depistrii infeciilor fungice. Toracotomia cu biopsie determin o morbiditate redus la pacienii cu teste de coagulare fiziologice i tablou hematologic (numr de trombocite circulante) n limite normale. Prelevatul prin biopsie de mduv osoas se va colora pentru examen citologic i va fi nsmnat pe medii speciale pentru bacili acidofili. Biopsia hepatic percutan este o metod util pentru diagnosticul infeciilor bacteriene i fungice (ex. Candida spp.), la pacieni cu anomalii imagistice i biochimice. Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului n prezena unor hemoculturi pozitive i a aprrii abdominale persistente, chiar dup administrarea de antibiotice [5].Alte explorri utile Testele serologice au valoare redus n diagnosticul infeciilor acute. Teste imunologice bazate pe reacia antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent. Deiprezint o sensibilitate mai mic dect cultura pe medii, examenul direct prin metoda cu fluorescen pentru anticorpii anti-Legionella spp. este o metod rapid i fiabil; detecia serogrupului Legionella de tip 1 este posibil i n urin. Testarea antigenic n ser i urin pentru H. capsulatum este util att pentru diagnostic ct i n urmrirea rspunsului la tratament.Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecia antigenelor virusurilor gripale A i B n lichidul de spltur nazal. Celelalte teste antigenice disponibile prezint o sensibilitate destul de sczut pentru a avea valoare din punct de vedere clinic. Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare dect n cazul celorlalte teste menionate. Principalul avantaj este rapiditatea depistrii germenilor dintr-o cultur, comparativ cu celelalte metode. Reacia de polimerizare n lan (PCR) este utilizat n depistarea CMV la pacienii cu transplant de mduv osoas, precum i n diagnosticul encefalitei determinate de HSV, a crui concentraie n LCR este foarte sczut [6].Febra la pacientul oncologic fr neutropenieEtiologieFebra la pacienii cu cancer prezint puine alte cauze dect cele infecioase: evoluiamalignitii, medicaii, administrare de produse de snge, boala de grefa-contra-gazdei.Factorii predispozani sunt: locali: ruperea barierelor biologice (chirurgie, mucozit), obstrucia (obstrucia bronic i pneumonia obstructiv n neoplasmele bronho-pulmonare, colangita ascendent n cazul limfoamelor subdiafragmatice, pielonefrita) imobilizarea prelungit a pacienilor n pat, lipsa micrilor active, sondele Foley, cateterele intravasculare, tuburile de drenaj sau stenturile cresc riscul infeciilor bacteriene i fungice, direct proporional cu durata folosirii lor i mai ales n condiiile granulocitopeniei induse de citostatice. splenectomia crete susceptibilitatea la infecii cu S. pneumoniae i alte bacterii capsulate (H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus (transmis la om prin muctura/zgrietura cinilor, poate determina septicemie fulminant). deficitele imunitare umorale (mielom multiplu, leucemie mieloid cronic) cresc susceptibilitatea la infecii cauzate de microorganisme ncapsulate: S. pneumoniae (cel mai frecvent), H. influenzae, Neisseria meningitidis, E. coli. deficite de imunitate mediat celular (limfoame, leucemie limfatic cronic tratat cu fludarabin) cresc susceptibilitatea la infecii oportuniste: L. pneumophila, Mycobacterium, C. neoformans, P. jirovecii, CMV, VVZ i ali patogeni. malnutriia crete riscul de infecie, n special prin prezena cateterelor pentru alimentaie parenteral. tulburri neurologice (pierderea reflexului de nghiire crete riscul de aspiraie pulmonar, tulburrile de sensibilitate faciliteaz dezvoltarea escarelor) [6,7].Principii de tratamentAntibioticele trebuie administrate empiric n cazul pacientului oncologic febril care nu prezint neutropenienumai cnd infecia bacterian este considerat posibil n context clinic.n absena semnelor de infecie localizat, bacteriemia trebuie suspicionat particular la pacienii cu catetere intravenoase. Numeroi specialiti recomand antibioticoterapia empiric (ex. levofloxacin i ceftriaxon) pn cnd bacteriemia este exclus.Infecia documentat clinic i sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice n contextul scenariului clinic.Ori de cte ori se ncepe tratamentul cu antibiotice se va elabora un plan al rezultatelor finale pentru a evita toxicitatea inutil, suprainfeciile i dezvoltarea rezistenei.Febra la pacientul oncologic cu neutropenieNeutropenia reprezint cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea infeciei bacteriene la pacienii cu cancer, acest risc fiind direct proporional cu rapiditatea debutului clinic, gradul i durata neutropeniei.Definiii: Febra: temperatur oral > 38.5oC cu durat de 1h sau minimum dou determinri ale temperaturii orale > 38.0oC n decurs de 24h, msurate la 1h interval Neutropenia: o scdere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm3 , sau valori ntre500 i 1000/mm3 , cu un declin previzibil la 500/mm n decurs de 48h.Etiologia Infecia poate fi documentat microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10- 20% dintre pacienii cu neutropenie febril; febra fr infecie documentat la pacienii neutropenici se ntlnete n 50-70% din cazuri. Germenii Gram pozitivi sunt izolai cu aproximativ aceeai frecven ca i cei Gram negativi, ns bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociat cu evoluie clinic mai rapid, decompensare i deces, motiv pentru care spectrul larg al antibioterapiei trebuie s acopere i Gram negativii, n special Pseudomonas spp. Speciile de Candida i Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecie fungic la pacienii cu neutropenie i devin cu att mai prevalente cu ct durata neutropeniei crete [8].Pacienii cu risc sczut (low risk) sunt n general tineri cu tare general bun, cu boal controlat, fr semne de pneumonie, sepsis sau afectarea SNC, fr catetere centrale, cu nivele reduse de protein C reactiv i durat scurt a neutropeniei. Multinational Association for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un sistem de scor pentru a identifica pacienii cu cancer i neutropenie febril low risk; cei cu scor mai mare sau egal cu 21-26 pot fi candidai pentru o antibioterapie oral empiric (10).Diagnostic Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral, regiune perineal, locul de emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie special.Tabel 1. Scorul MASCC [10]

CaracteristiciScor

Evoluia bolii*:- fr simptome, sau cu simptome minime5

- simptome moderate3

Fr hipotensiune5

Fr boal obstructiv pulmonar4

Tumor solid sau fr infecie fungic prealabil4

Fr deshidratare3

Status ambulator (nu necesit spitalizare)3

Vrsta < 60 ani2

* scorurile atribuite variabilei denumite evoluia bolii nu sunt cumulative.Scor > 21 = categoria de risc sczut (valoare predictiv pozitiv 91%, specificitate 68%, sensibilitate 71%) Scorul maxim teoretic = 26

Diagnostic Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral, regiune perineal, locul de emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie special. Examenele de rutin vor include: hemoleucograma complet, sumarul de urin, hemo- i uroculturile, radiografia toracic. Toate posibilele sedii de infecie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi evaluate prin recoltri i coloraii pentru Gram negativi.Principii de tratamentNeutropenia febril impune n general spitalizare, fapt care este economic consumator de resurse, de unde o nevoie stringent a preveni aceste costuri. De aceea pacienii pot fi grupai n funcie de riscul complicaiilor medicale datorate neutropeniei febrile [9]. Antibioterapia empiric trebuie instituit fr ntrziere la toi pacienii neutropenici cu febr - ideal, n decurs de 2 ore de la evaluarea clinic. Pacienii granulocitopenici care sunt afebrili, dar au semne i simptome sugestive de infecie, trebuie s primeasc de asemenea antibioterapie empiric, n aceeai manier ca i cei febrili [8]. Alegerea regimului de antibiotice iniial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe cunoaterea celor mai frecvente infecii patogene n centrul spitalicesc de tratament. Deoarece riscul de infecie letal cu P. aeruginosa este crescut, toate regimurile de tratament vor include cel puin un antibiotic cu activitate pe Pseudomonas. Antibioticele adecvate se vor administra imediat ce a fost obinut rezultatul culturilor, iar regimul terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].Terapia antibiotic parenteral de prim linieMonoterapiaTrialurile clinice randomizate nu au pus n eviden diferene semnificative ntre rezultatele monoterapiei i cele ale asocierilor de antibiotice cu spectru larg la pacienii cu neutropenie febril necomplicat. Monoterapia este n general indicat la pacienii cu neutropenie moderat-sever (100-1000 PMN/mm ), instalat de mai puin de 10 zile, n absena complicaiilor. Sunt utilizate cefalosporine de generaia III sau IV (prezena microorganismelor mutante, cu activitate beta-lactamazic intens, a redus utilizarea ceftazidimei) sau carbapeneme. Aceste antibiotice nu sunt active pe stafilococii coagulazo-negativi, S. aureus meticilino- rezistent (MRSA), virusul sinciial respirator, unele grupe de S. pneumoniae rezisteni la penicilin i S. viridans. Nu se recomand utilizarea n monoterapie a quinolonelor, datorit neconcordanei concluziilor studiilor clinice efectuate. Monoterapia cu beta-lactami activi pe P. aeruginosa este eficace, la fel ca i asociaiile (beta-lactam plus aminoglicozid) [7].Antibioticele recomandate de Infectious Diseases Society of America (IDSA) includ (dozele pentru adult): ceftazidim 2 g I.V. la fiecare 8 h (13) cefepim 2 g I.V. la fiecare 8 h imipenem-cilastatin 0.5-1.0 g I.V. la fiecare 6h meropenem 1 g I.V. la fiecare 8h [4]Asocierea a dou antibiotice, fr glicopeptide (vancomicin)Biterapia este preferat n tratamentul neutropeniei severe (< 100 PMN/mm ), instalat de mai mult de 10 zile, n prezena complicaiilor (hipotensiune arterial, sindrom de insuficien respiratorie acut - ARDS, septicemie, mucozit, reacie inflamatorie la locul punciilor venoase, neutropenie febril recurent). Asociaiile de antibiotice sunt utilizate empiric imediat n prezena sepsisului sever / ocului septic sau n mediile cu prevalen crescut a bacililor multidrog rezisteni. Biterapia standard empiric la pacientul neutropenic este asocierea betalactam (carboxisau ureidopenicilin [ticarcilin/clavulanat sau piperacilin/tazobactam], ceftazidim sau cefepim, imipenem sau meropenem) plus aminoglicozid (gentamicin, tobramicin sau amikacin). Ciprofloxacin poate fi utilizat n locul aminoglicozidului, fiind la fel de eficace, dac prevalena bacteriilor rezistente la quinolone este redus. Administrarea aminoglicozidului singur n infecia cu Gram negativi nu este recomandat datorit ratelor crescute de eecuri [4].Principalul avantaj al terapiei combinate este potenarea efectelor sinergice asupra bacililor Gram negativi, cu proliferare minim a microorganismelor rezistente. Dezavantajele const n nefro- i ototoxicitatea asociate aminoglicozidelor, care pot fi ameliorate prin administrarea dozei ntr-o singur priz zilnic [7].De exemplu, tratamentul se ncepe cu o doz de ncrcare de 2 mg/kg de tobramicin sau 7.5 mg/kg de amikacin. Atingerea unei concentraii plasmatice crescute (7-8 |ig/ml de tobramicin) este foarte eficient n tratamentul infeciilor la pacienii neutropenici. Tratamentul de ntreinere const n administrarea tobramicin 1.7-2.0 mg/kg la fiecare 8h, ajustnd intervalul dintre doze n funcie de nivelul seric. Pentru a reduce riscul apariiei efectelor toxice este necesar adesea creterea intervalului dintre doze, cu mrirea compensatorie a cantitii de antibiotic administrat per doz. Administrarea alternativ, ntr-o singur priz zilnic, de tobramicin 5 mg/kg/zi i amikacin 15 mg/kg/zi este la fel de eficient ca i acest mod de administrare tradiional, fr a crete semnificativ gradul de toxicitate renal i otic, la pacienii cu funcie renal normal.Tratamentul cu glicopeptide (vancomicin) n asociere cu alte antibioticeStudiile randomizate nu au demonstrat un beneficiu prin administrarea de rutin de vancomicin ca terapie empiric iniial la pacientul neutropenic febril.Asocierea vancomicinei la regimul antibiotic iniial, datorit doar persistenei febrei, nu amelioreaz rezultatele i nu se recomand, fiind impus doar n urmtoarele circumstane: semne clinice suspecte care sugereaz o infecie la pacienii cateterizai prezena n organism a unei colonii de pneumococi penicilino-rezisteni i cefalosporino- rezisteni sau de S. aureus hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram pozitive i prezena semnelor de sepsis sever sau oc septic (hipotensiune etc.) mucite severe [7] Principalul efect secundar al terapiei este trombocitopenia. n cazul E. faecium rezistent la vancomicin se poate utiliza quinupristin-dalfopristin (recent aprobat de FDA n S.U.A.) [3].Durata tratamentului Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie n funcie de experien i caracteristica florei bacteriene nosocomiale. Pacienii cu neutropenie persistent vor fi tratai timp de 14 zile, chiar dac febra se remite sub tratament. n cazul n care numrul absolut de granulocite crete la o valoare mai mare de 500/mm , nainte de mplinirea celor 2 sptmni de tratament, tratamentul se va ntrerupe dac pacientul a prezentat o perioad afebril de cel puin 72 ore consecutiv. Prelungirea tratamentului peste 2 sptmni poate duce la apariia efectelor secundare sau la dezvoltarea rezistenei la antibioticele utilizate [14].Tabel 2. Recomandri de tratament I.V. empiric al neutropeniilor febrile la pacienii oncologici (dup Royal Marsden Hospital) [15]

Pacieni non-urologiciPacieni urologici

Tazocin 4,5 mg x 4/zi + gentamicin 5 mg/kg

Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg x 2/zi

Sau, la pacienii alergici la peniciline: Ceftazidim 2 g x 3/zi + gentamicin 5 mg/kg

Sau, la pacienii alergici la peniciline: Ceftazidim 2 g x 3/zi + ciprofloxacin 200 mg x 2/zi

Dac pacientul mai este febril dup 24h:Se asociaz vancomicina 1 g x 2/zi sau teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze), apoi 400 mg/zi

Dac pacientul mai este febril dup 48h:Se asociaz teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze), apoi 400 mg/zi

Dac pacientul mai este febril dup 96-120h:Se oprete tazocin/ceftazidim + gentamicin Se ncepe ciprofloxacin 400 mg x 2 /zi Se asociaz amfotericin B 0.75 mg/kg/zi (sau 1 mg/kg/zi la pacienii onco-hematologici)Dac pacientul mai este febril dup 96-120h: Se oprete tazocin/ceftazidim + ciprofloxacin Se asociaz meropenem 1 g x 3/zi Se asociaz amfotericin B 0.75 mg/kg/zi

Terapia antibiotic oral de prim linieTerapia oral poate fi acceptabil ca terapie empiric iniial la anumii pacieni cu neutropenie febril, cu risc sczut de a dezvolta infecii.Sunt recomandate urmtoarele antibiotice: Ciprofloxacin 750 mg per os (P.O.) la fiecare 12h + amoxicilin/clavulanat (Augmentin) 875/125mg P.O. la fiecare 12h.Majoritatea pacienilor pot urma tratamentul n regim ambulator. Dac starea general se deterioreaz, apar noi simptome sau febra crescut persist, acetia vor fi instruii s se prezinte la spital [16].Terapia antibiotic de linia a douaModificarea terapiei este necesar frecvent (30-50%) n cursul tratamentului febrei i neutropeniei. Simptomele clinice specifice sau rezultatele culturilor microbiene pot dicta modificrile terapiei.Durata terapieiPacienii cu neutropenie minim sau cu durat < 7 zile: se trateaz timp de minim 7 zile se continu pn ce valoarea neutrofilelor crete peste 0.5 x 109 PMN/litru se administreaz ciprofloxacin P.O. dac apirexia dureaz minim 3 zile.Pacienii cu neutropenie sever sau cu durat presupus > 7 zile: se trateaz timp de minim 14 zile i se continu pn la valori ale neutropeniei > 0.5 x 109 PMN/litru se administreaz ciprofloxacin P.O. dac pacientul este apiretic pe o durat de minim 4 zile.Tratamentul antimicoticAsocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienilor neutropenici este indicat n urmtoarele cazuri: febr persistent dup o sptmn de tratament antibiotic reapariia febrei dup o sptmn, n condiii de neutropenie persistent senzaie de tensiune la nivelul sinusurilor inflamarea feei prezena ulceraiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracic pleurezie sau frectur pericardicUn agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament a pacientului neutropenic care prezint febr persistent sau recurent dup 4-7 zile de tratament cu antibiotice cu spectru larg. Candida i Aspergillus sunt cei mai frecveni ageni implicai, i riscul de infecie fungic crete direct proporional cu durata neutropeniei.La pacienii care rspund la terapia antifungic empiric se continu tratamentul pn ce valorile neutropeniei ajung > 0.5 x 109/litru [16].Opiunile terapeutice vor inclue urmtoarele: Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. - cea mai utilizat substan; dozele difer n funcie de etiologia infeciei fungice (Tabel 3) Amfotericina B liposomal 3-7.5 mg/kg/zi I.V. - efecte secundare nefrotoxice mai reduse, cu eficacitate similar Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4mg/kg I.V. x 2/zi - antimicotic de tip azolic de ultim generaie, cu spectru larg de aciune asupra diverselor tipuri de Candida, Aspergillus i ali fungi filamentoi, cu nefrotoxicitate redus i eficien similar amfotericinei B Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. - aceeai eficacitate ca i amfotericina B n terapia de prim intenie Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. - mai puin n cazul infeciilor cu C. kruseii, Aspergillus, Mucor, Candida non-albicans (rezistente) Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doz de ncrcare), apoi 50 mg/zi I.V. - n tratamentul aspergilozei invazive, refractare la terapia cu amfotericin B i itraconazol [12]Tabel 3. Adaptarea dozelor de amfotericin B n funcie de agentul etiologicMicozaDoza de amfotericin BCandidoz/tratament de prim intenie0.5-0.7 mg/kg/ziCriptococoz sau histoplasmoz0.6-0.8 mg/kg/ziCandidoz rezistent / febr persistent0.8-1.0 mg/kg/ziAspergiloz1.0-1.5 mg/kg/zi

Dac pacienii nu au primit profilaxie anterioar cu antifungice i dac pacientul prezint febr i neutropenie mai mult de 3 zile se poate recomanda fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O., din ziua 4.Dac pacientul a primit profilaxie antifungic sau prezint un risc crescut de infecie cu Aspergillus va fi tratat cu voriconazol, caspofungin, amfotericin B liposomal (5 mg/kg/zi) sau amfotericin B (1 mg/kg/zi) [7].Alte tratamente specificeLa pacienii cu pneumonie cauzat de P. jirovecii sau Legionella spp., confirmat prin examene microbiologice, se va asocia un tratament cu trimetoprim-sulfametoxazol i eritromicin.Pacienii cu gingivit necrozant, inflamaie perianal i dureri abdominale sugestive pentru o tiflit vor primi tratament antibiotic pentru germeni anaerobi (metronidazol sau clindamicin).Infeciile specifice la gazda imunocompromisDac pacientul prezint semnele clinice i simptomele specifice infeciei cu sau fr neutropenie, terapia va fi ghidat n funcie de suspiciunea clinic a infeciei. Dup administrarea empiric de antibiotice, pacienii vor fi monitorizai foarte strict pentru dezvoltarea semnelor i simptomelor de infecie, dup care antibioterapia vor fi modificate n funcie de rezultatele culturilor.Depistarea germenului implicat n dezvoltarea infeciei impune o reevaluare a tratamentului.Pacienii neutropeniei cu infecii cauzate de Gram negativi vor primi o asociaie de douantibiotice cu efecte sinergice asupra germenului izolat. Monoterapia este suficient n cazulinfeciei cu Gram pozitivi; totui, n condiii de neutropenie prelungit se va asocia preventivun antibiotic activ pe germenii Gram negativi.Bacteriemia Hemoculturile vor fi recoltate imediat naintea iniierii terapiei cu antibiotice adecvate la pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril i instabil. Dac bacteria izolat este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ), antibioticele vor fi iniiate chiar dac pacientul este afebril i stabil clinic. n caz contrar, se recomand repetarea culturilor i observaia naintea iniierii antibioterapiei. Cnd bacteriemia este documentat, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma eficacitatea antibioterapiei iar sursa infeciei va fi urmrit.Bacteriemia cu germeni Gram pozitivi Speciile de stafilococ coagulazo-pozitiv reprezint cauza cea mai frecvent a bacteriemiilor; la pacienii neutropenici sau clinic instabili se recomand iniierea terapiei cu vancomicin. Bacteriemia cu S. aureus este asociat cu un risc de complicaii sistemice n absena tratamentului necorespunztor. Cel mai frecvent se utilizeaz oxacilin i nafcilin; vancomicina se va rezerva pentru tratamentul pacienilor alergici la penicilin sau pentru infecii cu S. aureus meticilino-rezistent (MRSA). Cateterele intravasculare i sondele transesofagiene trebuie suprimate (risc de endocardit). Bacteriemia cu S. viridans poate determina infecii sistemice cu sepsis i sindrom de detres respiratorie (ARDS) la pacientul cu neutropenie. Factorii de risc includ mucozita sever (n special dup tratament cu citarabin i 5-FU), infeciile orale active i profilaxia cu trimetroprim/sulfametoxazol (Biseptol) sau fluoroquinolone. Se va recomanda vancomicin, pn la finalizarea rezultatelor din culturi. Enterococii pot determina frecvent bacteriemie la pacienii debilitai, cu spitalizri pe termen lung i care au primit antibiotice cu spectru larg. Bacteriemia cu enterococi rezisteni la vancomicin are o frecven n cretere, trebuind tratat prompt cu linezolid (600 mg x 2/zi) sau quinupristin-dafopristin (7.7 mg/kg x 3/zi) [18]. Infecia cu Clostridium septicum este asociat n cursul neutropeniei cu sepsis i micronecroze metastatice. Tratamentul const n administrarea de penicilin n doze mari sau carbapeneme. L. monocytogenes poate determina bacteriemie cu sau fr encefalit la pacienii cu imunodeficiene mediate celular; terapia de elecie este ampicilin plus gentamicin. Ali bacili Gram pozitivi (Bacillus, Corynebacterium, Lactobacillus i Propionibacterium) sunt contaminani frecveni ai culturilor sangvine, iar la pacienii neutropenici pot determina infeciile de cateter.Bacteriemia cu germeni Gram negativi Bacteriemia cu germeni Gram negativi nu trebuie considerat niciodat contaminant i terapia cu dou antibiotice trebuie iniiat imediat, pn la confirmarea suspiciunii clinico- epidemiologice. E. coli i Klebsiella sunt patogenii Gram negativi cei mai frecveni la pacienii neutropenici. Prevalena infeciilor cu Klebsiella i E. coli productoare de beta-lactamaze este n cretere; tratamentul de elecie pentru aceste bacterii sunt carbepenemii. Utilizarea profilactic a antibioticelor precum: ciprofloxacin sau trimetroprim/sulfametoxazol pot crete prevalena microorganismelor enterice mai rezistente (Enterobacter, Citobacter i Serratia) [20]. P. aeruginosa este printre cei mai letali ageni ai bacteriemiei cu Gram negativi la pacienii cu neutropenie; n faa suspiciunii clinice, tratamentul cu o asociaie de antibiotice, care s includ cel puin o substan activ, trebuie iniiat imediat [21]. Stenotrophomonas maltophilia este o cauz tot mai frecvent a infeciilor la pacienii tratai cu antibiotice cu spectru larg sau cu catetere intravasculare; tratamentul de elecie este cu trimetroprin/sulfametoxazol. La pacienii alergici pot fi eficace ticarcilina-clavulanat sau levofloxacina [22]. Bacteriemia cu Actinobacter baumani este frecvent asociat cu infeciile de catetere intravasculare la pacienii cu cancer, infecia fiind frecvent asociat cu rezistena la multiple antibiotice (inclusiv imipenem-cilastatin). Asocierea de ampicilin-sulbactam sau colistin poate fi eficace, dar consultul cu un infecionist este necesar.Fungemia Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienii cu cancer. Toi pacienii cu candidemie trebuie evaluai oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea pacienilor, cateterele intravasculare trebuie suprimate. Prevalena candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este n cretere. Speciile nonalbicans sunt susceptibile de rezisten la fluconazol i trebuie tratate cu caspofungin, amfotericin B clasic sau liposomal.Infeciile la pacienii cateterizaiIncidena infeciilor cateterelor intravenoase, incluznd liniile centrale netunelizate subcutan, cateterele tunelizate siliconate (ex. Hickman, Broviac sau Groshong) sau implantabile (ex. Port-cath) este semnificativ crescut, i reprezint adesea o problem terapeutic dificil. Majoritatea infeciilor cateterelor centrale sunt cauzate de S. aureus sau ali stafilococi coagulazo-pozitivi sau negativi. Pacientul neutropenic prezint i un risc crescut de infecii cu bacili Gram negativi (inclusiv P. Aeruginosa) i varieti de Candida i ali fungi. n majoritatea situaiilor de infecie a cateterelor intravasculare periferice i a cateterelor centrale netunelizate se va suprima imediat cateterul sau branula (nu este ntotdeauna posibil!) i se va institui prompt antibioterapia [4].Infeciile cu S. epidermidis pot fi vindecate n proporie de 70-80%, prin tratament antibiotic administrat prin fiecare port al cateterului, timp de 3-4 sptmni. Procentul de curabilitate scade la 30-50% n cazul pacienilor infectai cu S. aureus, germeni Gram negativi sau fungi. Cateterele intravasculare trebuie suprimate obligatoriu n urmtoarele situaii: infecii de tunel culturi pozitive dup 48-72h de la instituirea antibioterapiei (n funcie de patogen) culturi pozitive pentru: S. aureus specii de Bacillus enterococi rezisteni la vancomicin specii de Mycobacterium specii de Candida bacteriemia persistent dup 24h de antibioterapie sau determinat de specii de Bacillus, C. jeikeium, germeni Gram negativi (Pseudomonas, Stenotrophomonas) infecii asociate cu tromboflebit [7]n situaia infeciilor cu Gram negativi se poate utiliza ca tratament iniial vancomicina (cu doze ajustate conform funciei renale). n caz de contraindicaii se va recurge la oxacilin n doz mare. Rezultatele cele mai bune sunt obinute n cazul infeciilor cu stafilococi coagulazo-negativi [22].Infeciile cutanate i de esuturi moiInfeciile cutanate pot fi localizate sau sistemice, factorii lor favorizani incluznd: neoplasmele ce invadeaz pielea (ex. cancer mamar, mycosis fungoides) - infecii cu S.aureus deficienele imune mediate celular - infecii cu VVZ sau HSV pacienii neutropenici - infecii cu bacterii atipice, sau (mai frecvent) S. aureus i S. pyogenes. Manifestrile sistemice includ: formarea de leziuni buloase, placarde echimotice sau noduli, ulcere necrotice negre sau ectima gangrenosa.Manifestrile cutanate ale unor infecii sistemice sunt tipic datorate bacililor Gram negativi (P. aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, familia Enterobacteriaceae) i fungilor (specii de Candida, Zygomycetes i Aspergillus) [2,4].n toate cazurile se indic biopsierea prompt a leziunilor cutanate, cu efectuarea de coloraii histologice i culturi pentru bacterii i fungi; n leziunile buloase se recolteaz lichid pentru cultura VVZ sau HSV.Tratament n situaii particulare Pacienii cu cancer prezint un risc crescut de sindrom de oc toxico-septic asociat infeciei cu streptococi toxici, i mai ales infeciilor severe ale prilor moi cauzate de S. pyogenes. Tratamentul const n debridare chirurgical i tratament agresiv cu penicilin G, clindamicin i imunoglobuline I.V. Ectima gangrenosa (leziuni necrotice de culoare neagr) este adesea prezent la pacienii neutropenici, ca manifestare tipic a infeciei cu P. Aeruginosa, dar i ali germeni Gram negativi. Terapia cu antibiotice (cefazidim, cefepim, ciplofloxacin) se instituie rapid; este necesar un consult chirurgical. n caz de leziuni buloase, se suspicioneaz infeciile virale cu VHZ i VSH. Probele recoltate de la baza leziunilor (scarificare) vor fi trimise pentru examen virusologic, anticorpi n fluorescen direct i culturi celulare. Tratamentul infeciilor virale cu VVZ va consta din aciclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi, iar pentru HSV se va administra aciclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi. La pacienii neutropenici se poate dezvolta celulita perianal. Terapia antibiotic va acoperi germenii Gram negativi i anaerobi (ex. imipenem-cilastatin/ meronem monoterapie, sau cefatizidim plus metronidazol). Se vor efectua examene computer tomografice pentru excluderea abceselor perirectale. n caz de constituire a abcesului se va practica incizia i drenajul; dac starea general a pacientului nu o permite (ex. uremie), gestul chirurgical se va amna pn la rezolvarea neutropeniei.SinuziteleLa gazda imunocompetent, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S. pneumoniae, H. influenzae i Moraxella catarrhalis, ca i de S. aureus, i vor fi tratate cu levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilin-clavulanat 875 mg x 2/zi.La gazda imunocompromis, sinuzitele pot fi cauzate i de bacili aerobi Gram negativi, inclusiv Pseudomonas. Pacienii cu neutropenie prezint un risc crescut de sinuzite fungice.Tratament n situaii particulare n cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv anti- Pseudomonas. n caz de lips de rspuns la antibioterapie n decurs de 72h se va solicita un examen computer tomografic al sinusului i un examen ORL cu biopsii de confirmare. Infecia fungic este sugerat de prezena eroziunilor osoase la examenul CT. Dac este confirmat, aceasta se va trata chirurgical (debridare), tratamentul antifungic fiind iniiat cu doze maxime: amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi amfotericin B liposomal 5-7.5mg/kg/zi voriconazol - se va continua doar dac infecia nu este determinat de Zygomycetes (ex. Mucor sau Rhizopus), ce nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].Infeciile pulmonareInfiltratele pulmonare la gazda imunocompromis pot avea cauze infecioase sau neinfecioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febr i infiltrat pulmonar la pacienii cu cancer sunt datorate unor cazuri neinfecioase ce includ: pneumonita radic sau indus de medicamente, embolie pulmonar i hemoragii, reacii posttransfuzionale.Etiologie Simptomele acute care progreseaz rapid (1-2 zile) sugereaz o infecie cu o bacterie patogen comun/ virus, sau un proces neinfecios (embolie/ hemoragie pulmonar). Evoluia subacut n 5-14 zile sugereaz infecia cu Pneumocystis sau, ocazional, Aspergillus sau Nocardia. Evoluia cronic (mai multe sptmni) este tipic pentru infeciile micobacteriene sau fungice, dar i pentru pneumonita radic sau cea indus de medicamente. Infeciile la pacientul ambulator sunt mai frecvente cu S. pneumoniae i virusul gripal. Infeciile n spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E. coli, K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. i S. aureus. Alte microorganisme potenial implicate sunt Aspergillus spp., L. pneumophila i P. jirovecii [4]. Asociaia dintre carcinoamele bronho-pulmonare i tuberculoza pulmonar este bine cunoscut.Diagnostic dispnee, tuse iritativ, febr i hipoxemie (P. jirovecii) radiografie toracic - evideniaz infiltrate difuze bilateral dar i infiltrate focale (Pneumocystis) sau un infiltrat dens lobar sau noduli multipli pulmonari cu sau fr cavitaie (Nocardia) bronhoscopia (splturi bronice) - se va practica imediat examenul CTTratament se vor administra asociaii de antibiotice care s acopere bacteriile mai frecvent susceptibile (ex. fluoroquinolone plus ceftazidim) dac infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg se va suspiciona pneumonia fungic, iar tratamentul empiric cu voriconazol, amfotericin B sau amfotericin B liposomal trebuie nceput imediat [7]. pacienii cu deficiene ale imunitii mediate celular prezint risc crescut de infecii cu P. jirovecii, specii de Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri i fungi; antibioterapia empiric va include noua generaie de fluoroquinolone (pentru Legionella) i Biseptol (pentru Pneumocystis). n pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxon, sau - n funcie de specia infectant - se poate utiliza imipenem-cilastatin [6]. n pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dac presiunea parial a oxigenului (PO2) este < 70 mmHg.Pneumonia fungicAspergillus spp.Sunt cauza cea mai frevent de infecie fungic la pacientul cu cancer, neutropenia reprezentnd cel mai important factor de risc.Diagnostic febr persistent, durerea toracic, hemoptizia sau frectura pleural radiografie toracic - infiltrat pulmonar persistent dup tratamentul cu antibiotice biopsie sau culturile din sput pozitiveTratamentO singur cultur pozitiv pentru Aspergillus spp. impune nceperea tratamentului ct mai curnd posibil. Afectarea pulmonar este cea mai frecvent form clinic a bolii, dar n condiiile unei neutropenii severe pot apare i tromboze majore ale vaselor mari, precum i diseminarea visceral a infeciei. se administreaz amfotericin B (doz total 2 g) n aspergilozele severe, itraconazol poate obine rate de rspuns de pn la 41% n formele refractare, respectiv la pacienii cu intoleran la amfotericin i itraconazol, se poate administra caspofungin sau voriconazol.A. Candida spp.Candida poate fi izolat din sput, urin, materii fecale, lichid de drenaj, fr a avea o semnificaie patologic.DiagnosticLa pacienii neutropenici, izolarea unei specii de Candida n materiale biologice prelevate din mai mult de trei situsuri presupune existena unei candidoze diseminate, cu o probabilitate crescut n caz de hemoculturi sau biopsii pozitive din leziuni macronodulare cutanate. Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaie pentru un examen clinic aprofundat (ex. examene endoscopice sptmnale).Tratament de elecie este folosit amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (doz total > 500 mg n infeciile confirmate), la care se poate asocia 5-fluorocitozin 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic); mielosupresia indus de fluorocitozin impune monitorizarea hematologic a pacienilor. n cazul afectrii viscerale, tratamentul cu amfotericin va continua pn la o doz total de cel puin 1 -2 g. excizia chirurgical a organului afectat este o opiune valabil n lipsa rspunsului la tratamentul antifungic. n infeciile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi, dozele mari (800 mg/zi) fiind rezervate fungemiilor cu C. glabrata.B. Ali fungi Infeciile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), dei mai puin frecvente, presupun tratament chirurgical de debridare i amfotericin B high dose. Speciile de Fusarium se trateaz cu voriconazol sau amfotericin B high dose. Infeciile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium, Wangiella) pot cauza rareori pneumonie la pacientul neutropenic, i se vor trata cu itraconazol sau voriconazol [12].Pneumonia viralA. Citomegalovirus (CMV)Infecia respiratorie apare n general dup 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de mduv osoas. Rata de mortalitate la 6 luni depete 30%, n ciuda introducerii noilor protocoale de tratament.Tratament asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore i imunoglobuline 500 mg/kg I.V. administrate n zile alternative, urmat de tratament de consolidare cu gancyclovir 5 mg/kg/zi, 5 zile pe sptmn, i imunoglobuline 500 mg/kg, sptmnal, pe toat durata terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare sunt toxicitatea medular indus de gancyclovir i apariia rezistenei la tratament. foscarnet nu este utilizat datorit nefrotoxicitii ridicate (mai ales n condiiile n care pacienii primesc ciclosporin A. valgancyclovir este aprobat n S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la pacienii cu SIDA.A. Virus respirator sinciial (VRS)Este o afeciune sever la pacienii care au primit transplant de mduv osoas, avnd o rat de mortalitate de peste 50%.Tratament ribavirin sub form de aerosoli (prin masc sau cort), timp de 18 ore pe zi, 2-5 zile, asociat cu imunoglobuline 500 mg/kg I.V., la 2 zile.B. Virusuri gripaleInfecia survine cu frecven crescut la pacienii imunodeprimai, n special n perioadele de risc crescut.Tratament amantadina i rimantadina pot ameliora simptomele bolii, dac tratamentul este nceput n primele 48h de la apariia lor, n cazul gripei cu virus tip A (pneumonia cu virus tip B este refractar). amndou serotipurile (A i B) rspund la tratamentul cu oseltamivir.C. Virus herpes simplex (HSV) i virus varicelo-zosterian (VVZ)Determin infecii potenial severe, n special n condiii de imunosupresie. Iniierea precoce a tratamentului previne diseminarea. La pacienii cu neoplasme, tratamentul oral nu este folosit deoarece nivelele plasmatice n urma administrrii P.O. sunt de doar 25% din cele atinse prin terapia I.V.Tratament n infeciile cu HSV, la pacienii imunocompromii, cu funcie renal normal, se administreaz acyclovir 6.25 mg/kg I.V. x 3/zi infeciile zosteriene necesit o doz mai ridicat, de 12.5 mg/kg I.V. x 3/zi tratamentele high-dose (800 mg de 5 ori pe zi) dau rezultate bune, dar cu efecte gastrointestinale severe foscarnet este o alternativ recomandabil la tratamentul cu acyclovirInfeciile digestive i intraabdominale Esofagita poate fi cauzat de Candida sau HSV. Colita ulcerativ este ocazional determinat de CMV, Aspergillus i Zygomicetes ce afezeaz tractul gastrointestinal. Cecita i ileocolita sunt procese inflamatorii care se dezvolt ca o consecin a numeroi factori, ce includ injuria mucoasei, neutropenia i flora intestinal rezistent; uzual pot fi evaluate prin examen CT abdominal i sunt diferite ca i manifestare clinic (ex. colita indus de C. difficile se manifest cu diaree). Abcesele intraabdominale se dezvolt cnd neoplasmul devine obstructiv, necrotic sau perforeaz n intestin sau tractul genital. Infeciile sunt mixte, cu germeni provenii din flora colonic (bacili enterici Gram negativi, diferite specii de streptococi (ex. Streptococcus bovis) i membri ai familiei de Bacteroides fragilis). Sepsisul poate surveni n carcinoamele colonice, pancreatice sau orofaringiene. Abcesele perirectale se dezvolt la pacienii neutropenici, mai ales la cei cu leucemie acut; uzual acestea sunt determinate de specii de bacterii mixte aerobe i anaerobe. Simptomul principal este durerea. Infeciile hepatice se pot manifesta ca abcese hepatice multiple (consecin a infeciilor bacteriene sau fungice sistemice); se pot face culturi dup biopsie. Candidozele hepato- splenice sunt infecii severe, dificil de diagnosticat i tratat; devin evidente cu ocazia apariiei neutropeniei. Virusurile - VVZ, HSV, virusul herpes uman 8 (HHV-8), CMV sau virusul Epstein-Barr (EBV) pot determina apariia de leziuni pseudotumorale sau necrotice n ficatul pacienilor imunocompromii. Ficatul este moderat afectat de infecii oportuniste.Tratament n situaii particulareA. MucoziteleUlceraiile dureroase determinate de chimioterapie (5-FU) la nivelul mucoasei bucale i linguale se pot suprainfecta cu HSV sau specii de Candida. Dac infecia cu HSV este sever, se va trata cu acyclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi, timp de 7 zile; dac infecia este mai uoar, poate fi utilizat vancyclovir 1000 mg P.O. sau famcyclovir 500 mg P.O. x 2/zi. Infecia cu Candida poate fi tratat local cu clotrimoxazol 10 mg dizolvat P.O x 5/zi, sau sistemic cu fluconazol 200 mg P.O. sau I.V. o dat, urmat de 100 mg/zi.B. EsofagitaOdinofagia, disfagia i durerea retrosternal poate fi rezultatul chimioterapiei, dar i al unei infecii cu herpesvirusuri, CMV sau Candida. Endoscopia cu biopsie se va practica cnd este posibil. n caz contrar, se recomand terapia empiric cu fluconazol pentru Candida i aciclovir pentru VHS.C. DiareeaC. difficile este cel mai frecvent patogen care determin diareea la pacienii cu cancer. Alte bacterii (E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter), paraziii i virusurile sunt mai puin frecveni.Diagnosticul se bazeaz pe identificarea prezenei antigenului C. difficile n materiile fecale, respectiv culturi. Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar n cazurile refractare vancomicin 125-250 mg P.O. x 4/zi; tratamentul se continu 10-14 zile. Metronidazol se poate administra I.V. la pacienii care nu tolereaz terapia oral.D. Enterocolita neutropenic (tiflita)Tiflita se prezint tipic cu durere abdominal, induraie tumoral, diaree hemoragic i febr la un pacient neutropenic. Diagnosticul se bazeaz frecvent pe caracteristicile examenului CT:cecul cu aspect destins, dilatat i cu lichid cu edem difuz a peretelui cecal, posibil cu aer n peretele intestinal (pneumatoz intestinal).Flora bacterian este tipic mixt aerob i anerob, cu bacili Gram negativi (incluznd Pseudomonas) i tulpini de Clostridium. Tratamentul se va face cu antibiotice cu spectru larg, incluznd acoperirea pentru Pseudomonas (ex. imipenem sau meropenem, sau o asociaie de ceftazidim, metronidazol plus vancomicin). Se vor monitoriza complicaiile posibile (perforaie sau necroz intestinal, formarea de abcese), care necesit o intervenie chirurgical rapid.E. Candidoza hepatospenic Se prezint tipic ca neutropenie febril fr alte simptome sau semne de localizare. Cnd neutropenia se rezolv iar pacientul continu s prezinte febr, dureri n hipocondrul drept, hepatosplenomegalie i valori semnificativ crescute ale fosfatazei alcaline, examenul echografic, CT sau RMN abdominal pot pune n eviden imagini hipoecogene i cu aspect n int (bulls eye) n splin i ficat. Tratamentul const din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.Infeciile de tract urinarInfeciile urinare sunt frecvente la pacienii cu cancer, datorit uropatiei obstructive, utilizrii sondelor urinare i spitalizrilor ndelungate i repetate. Aceste infecii sunt frecvent cauzate de bacterii Gram negative sau specii de Candida.Candiduria poate semnifica colonizare la pacienii cu cateter urinar, n special la cei tratai cu antibiotice cu spectru larg; suprimarea sondei reprezint o msur eficace. Candiduria persistent conduce ocazional la pielonefrit sau septicemie la pacienii imunocompromii. De asemenea, n context, candiduria poate fi un semn de candidoz diseminat.Tratament n prezena neutropeniei, bacteriuria trebuie tratat chiar i n absena simptomelor. La pacientul fr neutropenie, tratamentul va fi rezervat episoadelor simptomatice. Tratamentul de elecie este fluconazol 400 mg/zi, timp de 1-2 sptmni. n cazul candidozelor non-albicans, se va introduce un alt azol sau amfotericina B. Caspofungin are eliminare redus pe cale urinar i nu exist o experien privind acest tratament n infeciile fungice urinare.Infeciile mduvei hematogeneInfeciile mduvei osoase sunt consecutive celor sistemice, n special cu M. tuberculosis, fungi, Salmonella, Listeria sau virusuri ADN. Aplazia medular ce mimeaz anemia aplastic (sindromul mielodisplazic) este asociat frevent cu infecia cu parvovirus B19, micobacterii, Hystoplasma i Brucella.Infeciile sistemului nervos central Infeciile sistemului nervos central (SNC) se pot prezenta ca modificri mentale simple, tulburri de memorie sau convulsii i com. Reacia meningial (meningismul) este emblema clinic a bolii, dar poate fi absent. Examenul IRM este indicat cnd se suspicioneaz edemul cerebral, abcesul sau encefalita demielenizant, i n particular pentru definirea encefalitei virale sau toxoplasmozei cerebrale (se pot vizualiza arii focale).Tratament n situaii particularePacienii oncologici prezint o inciden crescut a infeciilor SNC cu patogeni atipici.Acestea pot surveni fie ca rezultat al imunosupresiei prin malignitate, fie ca urmare a infecieiSNC (germeni oportuniti) dup chirurgia cranio-facial. pacienii neutropenici prezint rareori meningit cu germeni Gram negativi, n ciuda bacteriemiei relativ frecvente cu aceti germeni. Bacteriile care determin uzual meningita sunt S. pneumoniae i N. meningitidis. Ali ageni etiologici posibili sunt membri ai familiei Enterobacteriaceae (ex. E. coli, Klebsiella), P. aeruginosa sau Bacillus subtilis; de asemenea, au fost descrise i meningite secundare aspergilozei sau zygomicozei. la pacienii cu deficite de imunitate mediat celular, L. monocytogenes i C. neoformans sunt cei mai susceptibili patogeni. De asemenea, pot apare meningite i meningoencefalite determinate de virusurile VVZ, HSV, JC (virusul leucoencefalitei progresive multifocale), CMV, HIV, Clavispora lusitaniae, T. gondii i Strongyloides stercoralis. abcesele cerebrale sunt cel mai probabil determinate de bacterii aerobe sau anaerobe (streptococi, stafilococi, Bacteroides), ca o extensie a altor infecii (ex. sinuzit, infecii odontogene). La pacientul imunocompromis, abcesele cerebrale sunt datorate frecvent speciilor de Candida, Aspergillus, Mucormycosis, N. asteroides sau Toxoplasma (T. gondii poate produce meningit, encefalit necrozant sau abcese). n abcesele tipice este necesar biopsia cerebral n momentul drenajului chirurgical.Diagnostic Pacienii cu tulburri mentale sau de contien, sau cu fotofobie, trebuie evaluai prompt prin examen IRM i puncie lombar.naintea punciei lombare se va evalua prezena edemului papilar (semn de hipertensiune intracranian), prezena trombocitopeniei - dac numrul trombocitelor este n jur de 50.000/mm3 nu se va practica puncia lombar. Ocazional, la pacienii cu trombocitopenie sever pot surveni hematoame spinale subdurale dup puncia lombar. Din lichidul cefalo-rahidian (LCR) se va doza glucoza, concentraia proteic, se vor efectua cultura bacterian uzual i sensibilitatea, coloraia Gram i citologia. Valoarea leucocitelor n LCR depete 100/mm3 la 90% dintre pacienii cu meningit bacterian i este de peste 1000/mm la 15-20% dintre acetia, cu neutrofilie > 80-90%; ocazional, n LCR pot predomina limfocitele, mai ales la pacientul neutropenic (25% dintre cei cu meningit cauzat de L. monocytogenes).Tratament n cazul infeciei cu specii de Listeria, tratamentul de elecie este: ampicilina 2 g I.V. x 6/zi n asociaie cu gentamicin n doz de ncrcare de 2 mg/kg I.V. urmat de 1.7 mg/kg I.V. x 3/zi. Administrarea unei doze unice de 5 mg/kg este de asemenea posibil dar eficacitatea acestei abordri nu este suficient probat. Pentru infecia cu Criptocccus, tratamentul se face cu amfotericin B 0.5-0.7 mg/kg/zi n asociaie cu flucitozin 37.5 mg/kg x 4/zi timp de 2 sptmni, sau amfotericin B liposomal 3 mg/kg/zi. Dac starea general se amelioreaz (ex. pacient afebril i culturi negative pentru Criptococcus) se va schimba regimul cu fluconazol 400 mg/zi. Encefalita la pacienii cu cancer este mai frecvent determinat de HSV (mai rar de VVZ, CMV i HHV-6) i trebuie tratat cu acyclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi. n abcesele cerebrale, pn cnd rezultatele biopsiei i culturilor devin disponibile, se recomand tratamentul empiric cu ceftazidim plus vancomicin plus metronidazol plus voriconazol.Profilaxia infeciilorPrevenia primarIgiena minilorEste foarte important pentru reducerea riscului infecios. Este obligatorie naintea examinrii pacienilor, mai ales n condiii de neutropenie.Izolarea pacienilorConceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiii care trebuie respectate: camer cu flux laminar de aer sterilizarea tuturor obiectelor plasate n aceast camer echipament de protecie (masc, mnui) pentru persoanele ce intr n camer decontaminarea pielii i a sistemului digestiv prepararea special a mncriiPrincipalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de dificil de suportat att pentru pacieni, ct i pentru familie i personalul medical. n plus, realizarea unui mediu complet steril nu prezint avantaje semnificative, comparativ cu alte metode de protecie [21].Evitarea posibilitilor de infecie Alimentele - fructele i legumele proaspete, alimentele negtite sunt frecvent contaminate cu bacterii Gram negative, n special P. aeruginosa, E. coli i K. pneumoniae. Dieta gtit scade riscul de infecie pe durata neutropeniei. Obiectele - aparatele de aer condiionat, radiatoarele, capetele de du, florile pot fi contaminate cu bacterii, dei nu sunt implicate major n provocarea infeciilor. Se va avea n vedere igiena minilor dup manipularea unor obiecte. Locul n care se gsete bolnavul - incidena infeciilor cu Aspergillus este mai mare n vecintatea antierelor sau n camerele n care s-au efectuat recent reparaii [22].Supravegherea evoluiei prin culturiNu este indicat de rutin. n cazul localizrilor endemice pentru infecia cu Aspergilllus, culturile pe medii pentru fungi vor fi efectuate periodic, n vederea diagnosticului precoce al infeciei.Prevenia secundarAntibioticeAntibiotice neabsorbabile (cu aciune pe flora intestinal)Vancomicina oral, gentamicina i nistatin au fost utilizate n ncercarea de a suprima flora intestinal, reducnd riscul infeciilor cu punct de plecare digestiv. Din pcate, aceast combinaie de antibiotice este greu suportat de pacieni. Rezistena se dezvolt precoce, n special la gentamicin. Tratamentul combinat nu scade semnificativ incidena infeciilor (fapt observat n cadrul studiilor clinice) i nu are efect asupra bacteriilor provenite din alte regiuni ale organismului [23].FluoroquinoloneQuinolonele reduc flora intestinal (Gram pozitiv i negativ) i realizeaz nivele bactericide plasmatice i tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse iar rezistena la tratament se dezvolt lent (exist ns posibilitatea apariiei bacteriemiei cu stafilococi rezisteni la meticilin). Utilizarea de rutin a fluoroquinolonelor nu este recomandat la toi pacienii cu neutropenie dar poate fi recomandat la cei cu risc crescut (ex. durat mai mare a neutropeniei); administrarea este contraindicat la copii.Norfloxacin i ciprofloxacin au demonstrat un rol important n reducerea riscului de infecie (dar nu i a mortalitii) la pacienii neutropenici, avnd o eficacitate cel puin egal cu cea a trimetoprim-sulfametoxazol n profilaxia episoadelor febrile de etiologie infecioas. Noile fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile Gram pozitive, dar experiena clinic a utilizrii lor la pacienii neutropenici este destul de limitat. n majoritatea centrelor oncologice americane, pacienii la care se anticipeaz apariia neutropeniei ncep un tratament cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, naintea administrrii ciclurilor de chimioterapie.Trimetoprim-sulfametoxazolSe recomand n profilaxia pacienilor cu risc de apariie a pneumoniei cu P. jirovecii. Utilizarea sa n profilaxia infeciilor este limitat deoarece induce mielosupresie i apariia rezistenei bacteriene la tratament [21].Antifungicen profilaxia infeciilor cu Candida spp., la pacienii care au primit transplant de mduv osoas cu celule stem alogenice, se recomand tratamentul profilactic cu fluconazol (Diflucan) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua efecturii transplantului i pn la ncetarea terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevat de lipsa eficienei n infeciile cu C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata i ali fungi.Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200 mg/zi I.V., timp de 12 zile, i ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp de 100 zile posttransplant i pn la sistarea tratamentului cu imunosuopresoare.Utilizarea fluconazol a condus la apariia infeciilor rezistente cu Candida tropicalis, Candida parasilosis i Candida kruseii.Profilaxia infeciilor fungice cauzate de Aspergillus nu ntrunete argumentele unor recomandri specifice standard [2,3,7].AntiviraleInfecia cu virusul herpes simplex (HSV)Profilaxia contra HSV trebuie considerat la pacienii seropozitivi sau care prezint un istoric de stomatit herpetic, sau dup chimioterapia nalt imunosupresiv, sau dup transplantul de mduv osoas. Profilaxia se va iniia odat cu debutul chimioterapiei, sau naintea transplantului medular, i va fi continuat 100 de zile dup transplant.Medicaia de elecie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m (6.25 mg/kg) x 2/zi I.V. sau 400-800 mg x 2-3/zi P.O.Infecia cu citomegalovirus (CMV)Reducerea incidenei pneumoniei interstiiale cu CMV (dar nu i a mortalitii la 6 luni) la pacienii cu transplant de mduv osoas se poate obine prin administrarea de gancyclovir 5 mg/kg x 2/zi I.V., 5-7 zile nainte de transplant, i ulterior o singur dat pe zi, timp de cel puin 100 de zile dup efectuarea acestuia (pn ce 2 evaluri consecutive n interval de 1 sptmn ale antigenemiei sunt negative). Infecia cu CMV poate deveni manifest clinic la 10-15% din pacienii cu transplant la un interval de 60 de zile de la terminarea profilaxiei cu gancyclovir. Administrarea profilactic de gancyclovir la pacienii cu culturi pozitive pentru CMV din aspiratul bronho-alveolar la 35 de zile dup transplant, care nu au primit profilaxie cu gancyclovir, reduce att incidena pneumoniei interstiiale cu CMV ct i rata mortalitii la 180 de zile, dar utilizarea sa este limitat de mielotoxicitate [24].Tratamentele alternative includ administrarea de: foscarnet 90 mg/kg I.V. x 2/zi, timp de 7 zile, urmat de 90 mg/kg/zi valgancyclovir 800-900 mg x 2/zi I.V., timp de 7 zile, urmat de 900 mg/zi cidofovir 5 mg/kg I.V. sptmnal, timp de 2 sptmni, urmat de 5 mg/kg I.V. la fiecare 2 sptmni [25]Acyclovir poate fi utilizat ntr-o msur mai mic i n profilaxia infeciei cu CMV, dei n acest caz eficacitatea sa este foarte redus [4,7,23].Medicaia antiparazitarPneumocystis jirovecii (carinii)Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este n general administrat pacienilor cu limfoame, celor aflai n perioada de 6 luni post-transplant de celule stem i celor cu istoric de pneumonie cu Pneumocystis [26].Regimul de elecie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete x 2/zi, 3 zile/sptmn,Tratamentul alternativ include administrarea de: pentamidin 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 sptmni dapson 100 mg/zi (se evit la pacienii cu deficit de G-6-P-dehidrogenaz). atovaquon 1500 mg/ziStrongyloides stercoralisPacienilor care locuiesc n teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. n cazul apariiei infeciei, tratamentul se va iniia naintea administrrii de imunosupresoare.ImunizareaVaccinuriVaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienii imunocompromii i au o eficacitate sczut mpotriva S. pneumoniae i H. influenzae. Se vor administra naintea nceperii chimioterapiei.Modificatori ai rspunsului biologicPoliglobulineSe administreaz I.V., n doze lunare de 0.1-0.2 g/kg, la pacienii cu leucemie limfocitar cronic, mielom multiplu sau alte neoplazii. Poliglobulinele reduc ntr-o oarecare msur incidena infeciilor bacteriene, dar tratamentul este costisitor i trebuie aplicat pe intervale lungi de timp [27].Anticorpi monoclonaliAdministrarea profilactic de anticorpi monoclonali dirijai mpotriva determinanilor antigenici ai bacteriilor Gram negative pot reduce incidena infeciilor dar nu influeneaz rata mortalitii n studiile clinice.Imunoglobulina anti-virus varicelo-zosterian (Ig anti-VVZ)Tratamentul cu Ig anti-VVZ (1 flacon/10 kg greutate corporal, maxim 5 flacoane), administrat I.M. n primele 96 ore de la expunerea la virus) scade morbiditatea i mortalitatea la pacienii imunocompromii, seronegativi, expui riscului de infecie cu VVZ [26].Alte msuriCateterele I.V. amplasate n venele periferice vor fi nlocuite la intervale de cel puin 72 ore. La pacienii neutropenici se vor evita termometrizarea rectal, administrarea de supozitoare sau efectuarea de rutin a tueului rectal.Bibliografie1. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1013-1064.2. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr, Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.3. Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1363-1400.4. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:683-692.5. Vasiliu L. Infeciile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenie. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:949-967.6. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.7. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:481-497.8. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006; 17(suppl. 10):x85-x89.9. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.10. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.11. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.12. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004; 39:S38-S43.13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group - Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.14. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am 2001;15:457-482.15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161:381396.16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.17. Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606.18. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv329- iv335.19. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.20. Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect Dis 1989;11(suppl.7):S1551-811.21. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272.22. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J Med 1993;328:1323-1332.23. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993; 342:153157.24. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone marrow transplant by ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178.25. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogenic bone marrow transplantation. NEngl J Med 1991;325:1601-1607.26. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990; 112:278-292.