antiagregantes plaquetarios en síndrome coronario agudo carlos e uribe clinica cardiovascular santa...

Antiagregantes Plaquetarios en Antiagregantes Plaquetarios en Síndrome Coronario AgudoSíndrome Coronario Agudo

Carlos E UribeCarlos E UribeClinica Cardiovascular Santa MariaClinica Cardiovascular Santa Maria

MedellinMedellinColombiaColombia

Sin Elevación STSin Elevación ST Elevación STElevación ST

Sindrome Coronario AgudoSindrome Coronario Agudo

Angina InestableAngina Inestable NQMINQMI Qw MIQw MI

NSTEMINSTEMI

Infarto del MiocardioInfarto del Miocardio

Davies MJ Davies MJ Heart 83:361, 2000Heart 83:361, 2000

Discomfort IsquemicoDiscomfort IsquemicoPresentacionPresentacion

Dx de TrabajoDx de Trabajo

ECGECG

Maracdores Maracdores BioquimicosBioquimicos

Final DxFinal Dx

Hamm Lancet 358:1533,2001Hamm Lancet 358:1533,2001

Angina InestableAngina Inestable

Ocurre con mucha Ocurre con mucha mayor frecuencia que mayor frecuencia que el Infarto del Miocardioel Infarto del Miocardio

En USA 1.3 millones En USA 1.3 millones de personas son de personas son admitidas con A. admitidas con A. Inestable cada añoInestable cada año

350.000 personas son 350.000 personas son admitidas con I.A.M en admitidas con I.A.M en USA.USA.

Fisiopatología EvidenciaFisiopatología Evidencia TROMBOSIS*:TROMBOSIS*:

1.1. Trombos en las Trombos en las autopsias.autopsias.

2.2. Trombos en los Trombos en los especimenes de especimenes de aterectomia.aterectomia.

3.3. Marcadores de actividad Marcadores de actividad plaquetaria (CD 40L) y plaquetaria (CD 40L) y FibrinaFibrina

4.4. Evidencia clinica con la Evidencia clinica con la mejoria de la mortalidad mejoria de la mortalidad y morbilidad con y morbilidad con antiplaquetarios y antiplaquetarios y antitromboticos antitromboticos (heparinas)(heparinas)

5.5. Trombos evidenciados Trombos evidenciados por angioscopiapor angioscopia

* Sullivan E, Kearney M, Isner JM, et al. J Thromb Thrombolysis 1:63–71, 1994.

Estructura de el trombo Luego de la disrupción de la placa

Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (suppl II): 11-38—11-46.

Actividad PlaquetariaActividad Plaquetaria

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

Mecanismo de acciónMecanismo de acción Clase I:Clase I: Inh. de la Inh. de la

Cicloxigenasa (Aspirina, Cicloxigenasa (Aspirina, Sulfinpyrazone, otros Sulfinpyrazone, otros AINES).AINES).

Clase II:Clase II: Inh. de la Inh. de la fosfodiesterasa y la ADA, fosfodiesterasa y la ADA, ...AMPc y Adenosina. ...AMPc y Adenosina. (Dipiridamol)(Dipiridamol)

Clase III:Clase III: Tienopiridinas, Tienopiridinas, Bloqueadores de los Bloqueadores de los receptores de ADP (P2Y12) receptores de ADP (P2Y12) (Clopidogrel, Ticlopidina).(Clopidogrel, Ticlopidina).

Clase IV:Clase IV: Inh. de los Inh. de los receptores y anticuerpos receptores y anticuerpos IIb/IIIa (Abciximab, IIb/IIIa (Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban).Eptifibatide, Tirofiban).

Clase I Clase I

AspirinaAspirina TriflusalTriflusal RidogrelRidogrel

ASPIRINAASPIRINA

VA Cooperative StudyVA Cooperative Study

Estudio Multicentrico, Estudio Multicentrico, Randomizado, Doble ciegoRandomizado, Doble ciego

1266 ptes con UA. por 12 1266 ptes con UA. por 12 semanassemanas

Aspirina (325 mgs) vs. Aspirina (325 mgs) vs. PlaceboPlacebo

incidencia de muerte y de incidencia de muerte y de IAM en un 50%IAM en un 50%

No diferencia en efectos No diferencia en efectos adversos GI.adversos GI.

Mortalidad 43% mas baja Mortalidad 43% mas baja despues de un año de despues de un año de seguimientoseguimiento

0

2

4

6

8

10

12

% de ptesmuerte y

IAM

Placebo

ASA

*Lewis HD Jr; Davis JW; Archibald DG. N Engl J Med 1983 Aug 18;309(7):396-403

P= 0.0005

Canadian Multicenter TrialCanadian Multicenter Trial

0

2

4

6

8

10

12

14

% de ptesmuerte y

IAM

Placebo

ASA

Estudio Randomizado, doble Estudio Randomizado, doble ciegociego

555 pacientes con UA por 18 555 pacientes con UA por 18 meses.meses.

ASA (325 mg/dia), ASA (325 mg/dia), Sulfinpyrazona (200 mgs/dia), Sulfinpyrazona (200 mgs/dia), Terapia combinacion, o Terapia combinacion, o Placebo.Placebo.

71% en la mortalidad y 51% 71% en la mortalidad y 51% en el punto combinado de en el punto combinado de Muerte y IAM no fatal.Muerte y IAM no fatal.

No hubo beneficio observado No hubo beneficio observado con la sulfinpirazona.con la sulfinpirazona.

Cairns JA; Gent M; Singer J,. N Engl J Med 1985 Nov 28;313(22):1369-75

RISCRISC

RCT doble ciego por 1 año en RCT doble ciego por 1 año en Suecia.Suecia.

796 ptes con UA, con ASA (75 796 ptes con UA, con ASA (75 mgs/dia), Heparina (infusión mgs/dia), Heparina (infusión intermitente por 5 días), o intermitente por 5 días), o placebo.placebo.

Todos los ptes eran < de 70 Todos los ptes eran < de 70 años.años.

48% de reducción en el punto 48% de reducción en el punto combinado de muerte, y IAM combinado de muerte, y IAM no fatal.no fatal.

La heparina no mostró ser La heparina no mostró ser mejor mejor solasola que el asa. que el asa.

La adición ASA/heparina era La adición ASA/heparina era mejor.mejor.

02468

1012141618

% de ptesmuerte y

IAM

PlaceboASA

The RISC Group, Lancet 1990 Oct 6;336(8719):827-30.

METANALISISMETANALISIS ANTITHROMBOTIC TRIALISTS COLLABORATION:ANTITHROMBOTIC TRIALISTS COLLABORATION:

– Revisión de 12 trabajos con mas de 5000 pacientes con UA. Revisión de 12 trabajos con mas de 5000 pacientes con UA.

– Terapia con ASA mostró una reducción del 46% significativa en el punto final Terapia con ASA mostró una reducción del 46% significativa en el punto final combinado de muerte, IAM no fatal, ECV no fatal o muerte vascular de cualquier combinado de muerte, IAM no fatal, ECV no fatal o muerte vascular de cualquier tipotipo

02

468

101214

% de ptes muerte yIAM

Placebo

ASA

Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 Jan 12;324(7329):71-86.

Efectos AdversosEfectos Adversos GI (dispepsia, nausea, GI (dispepsia, nausea,

vomito): 40% vs. 30% vomito): 40% vs. 30% placebo.placebo.

Sangrado GI: 5% por Sangrado GI: 5% por año, Melenas: 1% año, Melenas: 1% /año, Hematemesis: /año, Hematemesis: 0.1% /año.0.1% /año.

Complicaciones raras: Complicaciones raras: – Exacerbación de GotaExacerbación de Gota– Exacerbación Exacerbación

Broncoespasmo, Asma. Broncoespasmo, Asma.

Sintomas GIminimos

Sangrado GIminimo

Melena

Hematemesis

OtrasComplicaciones

TRIFLUSALTRIFLUSAL No hay estudios en UA que comparen Triflusal vs. No hay estudios en UA que comparen Triflusal vs.

ASA.ASA. Solo hay un estudio en IAM*Solo hay un estudio en IAM*

– Doble ciego, MulticentricoDoble ciego, Multicentrico– 2124 ptes. Triflusal 600 mg, ASA 300mg por 35 dias2124 ptes. Triflusal 600 mg, ASA 300mg por 35 dias– No hubo diferencias signifivativas en mortalidad, reinfarto No hubo diferencias signifivativas en mortalidad, reinfarto

no fatal o revascularizacion.no fatal o revascularizacion.– Eventos cerebrovaculares hemorragicos fueron Eventos cerebrovaculares hemorragicos fueron

significativamente menos frecuentes en el grupo de significativamente menos frecuentes en el grupo de triflusal.triflusal.

– CONCLUSION: Triflusal tiene un perfil de seguridad mejor CONCLUSION: Triflusal tiene un perfil de seguridad mejor que la ASA.que la ASA.

Cruz-Fernandez JM, Lopez-Bescos L.Department of Cardiology, Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla, Spain. Eur Heart J. 2000 Mar;21(6):457-65

RIDOGRELRIDOGREL Inhibidor de la Inhibidor de la Tromboxano sintetasaTromboxano sintetasa Ventajas teóricas (No inhibe la Ventajas teóricas (No inhibe la

Prostaciclina SintetasaProstaciclina Sintetasa).). Solo estudios en Fase II Solo estudios en Fase II

experimentalesexperimentales Malos resultados en Colitis Malos resultados en Colitis

Ulcerativa/Enfermedad de Crohn.Ulcerativa/Enfermedad de Crohn.

CLASE IICLASE II Tienopiridinas:Tienopiridinas:

– TiclopidinaTiclopidina– ClopidogrelClopidogrel

Bloquea el receptor Bloquea el receptor para el ADP para el ADP plaquetario P2Y12plaquetario P2Y12

TICLOPIDINATICLOPIDINA

STAIG trialSTAIG trial

Estudio multicentrico, Estudio multicentrico, randomizado.randomizado.

652 Ptes. con UA652 Ptes. con UA Ticlopidina 250 mg/BID vs. Ticlopidina 250 mg/BID vs.

Placebo.Placebo.– NO la compararon contra ASA.NO la compararon contra ASA.

Reducción en IAM no fatales, Reducción en IAM no fatales, muerte y revascularización muerte y revascularización en un 46% a los en un 46% a los 6 meses6 meses..

No hay estudios que No hay estudios que comparen ASA Vs. comparen ASA Vs. Ticlopidina.Ticlopidina.

Balsano F; Rizzon P; Violi F; Circulation 1990 Jul;82(1):17-26

0

2

4

6

8

10

12

14

% de ptes muerte yIAM

Placebo

Ticlopidina

Efectos Adversos Efectos Adversos ticlopidinaticlopidina

Neutropenia:Neutropenia: 1% 1%– Durante las 1eras 12 semanas de tratamiento (por Durante las 1eras 12 semanas de tratamiento (por

supresión medular)supresión medular) Rash:Rash: 2% 2% Diarrea:Diarrea: 3% 3% PTT/HUS:PTT/HUS: raro 1 en 1600 ptes. raro 1 en 1600 ptes.

– Ocurre en las 1eras 12 semanas de tratamientoOcurre en las 1eras 12 semanas de tratamiento– TTo: PlasmaferesisTTo: Plasmaferesis

OtrosOtros raros: Disfuncion hepatica, BOOP raros: Disfuncion hepatica, BOOP

CLOPIDOGRELCLOPIDOGREL

CURECURE Estudio randomizado multicentrico llevado a cabo Estudio randomizado multicentrico llevado a cabo

en 48 paises.en 48 paises. 12.562 ptes con UA/NSTEMI 12.562 ptes con UA/NSTEMI ASA vs. ASA + ClopidogrelASA vs. ASA + Clopidogrel La mayoría de los pacientes tenían UA de La mayoría de los pacientes tenían UA de alto alto

riesgoriesgo Se evaluaron:Se evaluaron:

– Punto final primario: Muerte cardiovascular, IAM, o Stroke.Punto final primario: Muerte cardiovascular, IAM, o Stroke.– Punto secunadario: Lo anterior + revascularizacionPunto secunadario: Lo anterior + revascularizacion– Eventos adversosEventos adversos

9 meses de seguimiento promedio9 meses de seguimiento promedio

The CURE Trial InvestigatorsThe CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

e

Clopidogrel Clopidogrel + ASA*+ ASA*

33 66 99

Placebo Placebo + ASA*+ ASA*

Months of Follow-UpMonths of Follow-Up

11.4%11.4%

9.3%9.3%

20% RRR20% RRRPP < 0.001 < 0.001

N = 12,562N = 12,562

00 1212

* In combination with standard therapy

The CURE Trial InvestigatorsThe CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

Punto Final Primario - IAM/Stroke/MuerteCVPunto Final Primario - IAM/Stroke/MuerteCV

CURE

0,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

e

Clopidogrel Clopidogrel + ASA*+ ASA*

1010 2020 3030

Placebo Placebo

+ ASA*+ ASA*

Days of Follow-UpDays of Follow-Up

00

21% RRR21% RRRPP = 0.003 = 0.003

N = 12,562N = 12,562



MI/Stroke/CV Death within 30 MI/Stroke/CV Death within 30 DaysDays

CURE

Placebo + ASA*

N = 6303

Clopidogrel + ASA*

N = 6259Major bleedingMajor bleeding 2.7%2.7% 3.7%**3.7%**

Life-threatening bleedingLife-threatening bleeding 1.8%1.8% 2.2%2.2% ††

Non-life-threatening bleedingNon-life-threatening bleeding 0.9%0.9% 1.5% 1.5% ‡‡

Minor bleedingMinor bleeding 2.4%2.4% 5.1% 5.1% §§

End Point


** P = 0.001; † P = NS; ‡ P = 0.002; § P < 0.001.


Resultados SangradoResultados SangradoCURE

PCI-CUREPCI-CURE 2658 ptes dentro del estudio CURE con UA de alto riesgo, 2658 ptes dentro del estudio CURE con UA de alto riesgo,

sometidos a intervencionismosometidos a intervencionismo.(seguimiento de 1 año).(seguimiento de 1 año) ASA vs. ASA+CLOPIDOGREL por 4 semanas luego de PCIASA vs. ASA+CLOPIDOGREL por 4 semanas luego de PCI

Punto Primario: Punto Primario: – Muerte cardiovascular, infarto del miocardio, revascularización urgente a Muerte cardiovascular, infarto del miocardio, revascularización urgente a

los 30 dias de la PTCA.los 30 dias de la PTCA. Limitaciones:Limitaciones:

1.1. El pretratamiento con Clopidogrel fue en promedio 6 dias antes de la El pretratamiento con Clopidogrel fue en promedio 6 dias antes de la PTCA y no en las primeras 24 hrs. (CREDO).PTCA y no en las primeras 24 hrs. (CREDO).

2.2. Gp IIb/IIIa unicamente se les dio al 21% de los pacientes (TARGET).Gp IIb/IIIa unicamente se les dio al 21% de los pacientes (TARGET). Complicaciones:Complicaciones:

– Un subgrupo de pacientes (aquellos que se sometieron a CABG) Un subgrupo de pacientes (aquellos que se sometieron a CABG) presentaron mas sangrado si se suspendía el clopidogrel < de 5 dias de presentaron mas sangrado si se suspendía el clopidogrel < de 5 dias de la cirugia. (3.3% de incremento en el sangrado absoluto y 10x mas de la cirugia. (3.3% de incremento en el sangrado absoluto y 10x mas de riesgo de reoperación por sangrado)riesgo de reoperación por sangrado)

Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

RRR P value

Placebo + ASA*

N = 1345

Clopidogrel + ASA*N = 1313From PCI to 30 daysFrom PCI to 30 days

MI, urgent revascularizationMI, urgent revascularizationor CV death or CV death 6.4%6.4% 4.5% 30%4.5% 30% 0.03 0.03

From PCI to follow-upFrom PCI to follow-up

CV death or MI CV death or MI 8.0%8.0% 6.0% 25% 6.0% 25% 0.0470.047

Eficacia, DesenlacesEficacia, Desenlaces

* In combination with standard therapy* In combination with standard therapy

Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet. August 2001;21:2033-41.

PCI-CUREPCI-CURE

0.150.15

0.100.10

0.050.05

0.00.0

0 100100 200200 300300 400400Days of follow-upDays of follow-up

12.6%12.6%

8.8%8.8%

31% RRR31% RRRP P = 0.002= 0.002N = 2658N = 2658

ClopidogrelClopidogrel+ ASA*+ ASA*

PlaceboPlacebo+ ASA*+ ASA*

Cu

mu

lati

ve H

azar

d R

ate


Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet. August 2001.

Composite of cardiovascular death or MI from randomization to end of follow-upComposite of cardiovascular death or MI from randomization to end of follow-up

Resultados Generales a Largo PlazoResultados Generales a Largo Plazo

PCI-CUREPCI-CURE

Resultados a 30 Dias Resultados a 30 Dias

00 55 1010 1515 2020 2525 3030Days of follow-upDays of follow-up

0.00.0

0.020.02

0.040.04

0.060.06

0.080.08

30% RRR30% RRRPP = 0.03 = 0.03

N = 2658N = 2658

Cu

mu

lati

ve H

azar

d R

ate


Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet. August 2001;21:2033-41.

6.4%

4.5%

ClopidogrelClopidogrel+ ASA*+ ASA*

Placebo Placebo + ASA*+ ASA*

Composite of cardiovascular death, MI, or urgent Composite of cardiovascular death, MI, or urgent revascularizationrevascularization

PCI-CUREPCI-CURE

Placebo + ASA*

Clopidogrel + ASA*

From PCI to 30 daysFrom PCI to 30 days

MajorMajor 1.4% 1.4% 1.6% 1.6% ††

Life threateningLife threatening 0.7%0.7% 0.7% 0.7% ††

MinorMinor 0.7%0.7% 1.0% 1.0% ††

From PCI to end of follow-upFrom PCI to end of follow-up

MajorMajor 2.5%2.5% 2.7% 2.7% ††

Life threateningLife threatening 1.3%1.3% 1.2% 1.2% ††

MinorMinor 2.1%2.1% 3.5%3.5% ‡‡


† P = NS, ‡ P = 0.03Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. Lancet. August 2001;21:2033-41.

SangradoSangrado

PCI-CUREPCI-CURE

CREDOCREDO Estudio multicentrico (99 centros) randomizado Estudio multicentrico (99 centros) randomizado

doble ciego.doble ciego. 2116 pacientes con UA quienes fueron sometidos a 2116 pacientes con UA quienes fueron sometidos a

PCI electiva.PCI electiva. Clopidogrel dosis de carga y mantenimiento vs. Clopidogrel dosis de carga y mantenimiento vs.

Placebo (tto. estándar) a 12 meses.Placebo (tto. estándar) a 12 meses. 1 grupo con clopidogrel a largo plazo y otro grupo 1 grupo con clopidogrel a largo plazo y otro grupo

con clopidogrel a corto plazo.(sin dosis bolo antes con clopidogrel a corto plazo.(sin dosis bolo antes de PCI).de PCI).

Punto Final a los 28 diasPunto Final a los 28 dias::– Muerte, AMI, Revascularizacion urgente.Muerte, AMI, Revascularizacion urgente.

Punto Final 1 añoPunto Final 1 año::– Muerte, ECV, AMI.Muerte, ECV, AMI.

Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMAJAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420

Clo

pid

og

rel

Clo

pid

og

rel

Arm

Arm

Pla

ceb

o

Pla

ceb

o

Arm

Arm

†† Plus other standard therapiesPlus other standard therapies* Both groups received clopidogrel 75 mg + ASA 325 mg at time of procedure* Both groups received clopidogrel 75 mg + ASA 325 mg at time of procedure

PCI*PCI* 28 Days28 Days

Placebo + Placebo + ASAASA†† (325 mg) (325 mg)

Pre-treatmentPre-treatment3-24 h before PCI3-24 h before PCI

Clopidogrel 300 mgClopidogrel 300 mg+ ASA+ ASA†† (325 mg) (325 mg)

Clopidogrel 75 mg QDClopidogrel 75 mg QD+ ASA+ ASA†† 325 mg QD 325 mg QD

Clopidogrel 75 mg QDClopidogrel 75 mg QD+ ASA+ ASA†† 325 mg QD 325 mg QD

RR

12 Months12 Months

Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMAJAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.

Placebo QDPlacebo QD+ ASA+ ASA†† (81-325 mg) QD (81-325 mg) QD

Clopidogrel 75 mg QDClopidogrel 75 mg QD+ ASA+ ASA†† (81-325 mg) QD (81-325 mg) QD

Diseño General del Estudio Diseño General del Estudio CREDOCREDO

Co

mb

ined

En

dp

oin

t C

om

bin

ed E

nd

po

int

Occ

urr

ence

(%

)O

ccu

rren

ce (

%)

Days From RandomizationDays From Randomization

No-PT - Placebo*No-PT - Placebo*

PT- Clopidogrel*PT- Clopidogrel*

00

55

1010

00 77 1414 2121 2828

PT = Pre-treatmentPT = Pre-treatment

*Plus ASA and other standard therapies*Plus ASA and other standard therapies

Death, MI, UTVR- PP PopulationDeath, MI, UTVR- PP Population

18.5% 18.5% RRRRRR

P=0.23P=0.23

99

88

11

44

33

22

77

66

8.3%8.3%

6.8%6.8%

Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al.

JAMAJAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.

Efectos Tempranos de el Pre-tratamiento con Efectos Tempranos de el Pre-tratamiento con Clopidogrel – Resultados a los 28 días Clopidogrel – Resultados a los 28 días CREDOCREDO

MI, Stroke, or Death – ITT PopulationMI, Stroke, or Death – ITT Population

* Plus ASA and other standard therapies* Plus ASA and other standard therapies


Co

mb

ined

En

dp

oin

t C

om

bin

ed E

nd

po

int

Occ

urr

ence

(%

)O

ccu

rren

ce (

%)

Months From RandomizationMonths From Randomization

27% RRR27% RRRP=0.02P=0.02

Placebo*Placebo*Clopidogrel*Clopidogrel*

00

55

1010

1515

8.5%8.5%

11.5%11.5%

00 33 66 99 1212

Beneficios a Largo Plazo (1 año) del Beneficios a Largo Plazo (1 año) del Clopidogrel en Pacientes PCI Clopidogrel en Pacientes PCI CREDOCREDO

Sangrado Mayores a 1 año Resultados: Sangrado Mayores a 1 año Resultados: CREDOCREDO

881717 Non-CABGNon-CABG

55556464 CABGCABG

0.120.1263 (5.9%)63 (5.9%)‡‡81 (7.7%)81 (7.7%)††ProceduralProcedural

0.280.288 (0.8%)8 (0.8%)13 (1.2%)13 (1.2%)Non-proceduralNon-procedural

0.070.0771 (6.7%)71 (6.7%)93 (8.8%)93 (8.8%)AnyAny

P-valueP-valuePlacebo* Placebo* (n=1,063)(n=1,063)

Clopidogrel* Clopidogrel* (n=1,053)(n=1,053)Major BleedingMajor Bleeding


P= NS

CAPRIECAPRIE 19.185 ptes ASA vs. Clopidogrel19.185 ptes ASA vs. Clopidogrel Seguimiento a 3 añosSeguimiento a 3 años Pacientes con enfermedad Pacientes con enfermedad

ateroesclerotica:ateroesclerotica:– ECV isquemico recienteECV isquemico reciente– IAM recienteIAM reciente– Enfermedad arterial perifericaEnfermedad arterial periferica

CAPRIE Steering Committee. Lancet.1996; 348:1329-1339

CAPRIE StudyCAPRIE Study

Reducción del Riesgo in IAMReducción del Riesgo in IAM(Fatal and Nonfatal MI)(Fatal and Nonfatal MI)

Months of Follow-UpMonths of Follow-Up

Eve

nt

Rat

e fo

r M

IE

ven

t R

ate

for

MI (

%)

(%

)(f

atal

or

no

nfa

tal )

(fat

al o

r n

on

fata

l) ClopidogrelClopidogrel

AspirinAspirin RelativeRelativeRiskRisk

ReductionReduction

19.2%19.2%

* Based on post hoc analysis of individual outcome events (N=19,185).1 Data on file, Sanofi Pharmaceuticals, Inc.

2 Gent M. Circulation. 1997;96(suppl):I-467. Abstract 2608.

00

11

22

33

55

33 66 99 1212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636

AspirinAspirin11

3.6%3.6%

2.9%2.9%

ClopidogrelClopidogrel11

(P (P = 0.008)= 0.008)2*2*44

ISIS

MIMI

PAD PAD

Total Total

Aspirin better Clopidogrel betterAspirin better Clopidogrel better

IS IS (fatal or non-fatal) (fatal or non-fatal)

MIMI (fatal or non-fatal)(fatal or non-fatal)

Vascular deathVascular death

TotalTotal

Aspirin better Clopidogrel betterAspirin better Clopidogrel better


MI Paradox: Subgroups vs. OutcomesMI Paradox: Subgroups vs. Outcomes

-40 -20 -10 0 10 20 30 40-40 -20 -10 0 10 20 30 40 -40 -20 -10 0 10 20 30 40-40 -20 -10 0 10 20 30 40

Relative Risk Reduction* byRelative Risk Reduction* byQualifying SubgroupQualifying Subgroup11

Relative Risk Reduction ofRelative Risk Reduction ofIndividual Outcomes in Total PopulationIndividual Outcomes in Total Population

7.3%7.3% 5.2% 5.2% 22

19.2% 19.2% 3‡3‡

7.6%7.6%11

-3.7%-3.7%

23.8%23.8%

8.7%8.7%1†1†

*Cluster of IS, MI, or vascular death † p=0.043 ‡ p=0.008

1 CAPRIE Steering Committee. Lancet.1996; 348:1329-13392 Easton JD. Neurology. 1998 July; P03.081 Abstract.3 Gent M. Circulation. 1997; 96(8 supple): I-467 Abstract.

8.7%8.7%1†1†

* Based on post hoc analysis of individual outcome events (N=19,185).1 Data on file, Sanofi Pharmaceuticals, Inc.

2 Gent M. Circulation. 1997; 96 (suppl): I-467. Abstract 2608.


Reducción del Riesgo en Eventos Desenlace IAM Reducción del Riesgo en Eventos Desenlace IAM (Fatal and Nonfatal MI)(Fatal and Nonfatal MI)

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

3,5%

4,0%

Eve

nt

Rat

e fo

r M

IE

ven

t R

ate

for

MI

(fat

al o

r n

on

fata

l)(f

atal

or

no

nfa

tal)

Relative Relative RiskRisk

ReductionReduction(P=0.008)(P=0.008)2*2*

19.219.2%%

AspirinAspirin11

3.6%3.6%PLAVIXPLAVIX11

2.9%2.9%

Costo Efectividad ASA vs. Clopidogrel ???Costo Efectividad ASA vs. Clopidogrel ???

Clase IVClase IV Inhibidores de la Glicoproteinas IIb/IIIa.Inhibidores de la Glicoproteinas IIb/IIIa.

– AbciximabAbciximab– TirofibanTirofiban– EptifibatideEptifibatide– LamifibanLamifiban– FradafibanFradafiban

Inhibidores Parenterales de la GP IIb-IIIa

Anticuerpos• abciximab (ReoPro, Centocor/Lilly)

Peptido Cíclico• eptifibatide (INTEGRILIN®, COR/Key)

No-peptídicos• tirofiban HCI (Aggrastat, Merck)

Propiedad

Specificidad por GP IIb-IIIa; no interfiere con las funciones biologicas de otros receptores

Rapida restauracion de la actividad plaquetaria (<50% inhibition) dentro de las 4 horas de descontinuar la infusion

Evidencia de antigenicidad

Propiedades de los inhibidores GP IIb-IIIa

Eptifibatide1

SI

SI

No

Abciximab2

No

No

SI

Tirofiban HCI3

SI

SI

No

1. Full prescribing information. Physicians’ Desk Reference. 1999; 53: 904-908.2. Full prescribing information. Physicians’ Desk Reference. 1999; 53: 890-894. 3. Full prescribing information. Physicians’ Desk Reference. 1999; 53: 1721-1725.

INHIBIDORES GP IIB/IIIAINHIBIDORES GP IIB/IIIA

ABCIXIMABABCIXIMAB

Fragmentos de fraciones Fragmentos de fraciones Fab de anticuerpos Fab de anticuerpos murinos-humanos murinos-humanos quimericos monoclonalesquimericos monoclonales

Acción inhibitoria mas Acción inhibitoria mas rapida. (80% a las 2 hrs)rapida. (80% a las 2 hrs)

Sangrado menorSangrado menor mas mas frecuente, frecuente,

No diferencia estadistica No diferencia estadistica en el en el sangrado mayorsangrado mayor (EPILOG).(EPILOG).

EPICEPIC CAPTURECAPTURE GUSTO 4-ACSGUSTO 4-ACS EPILOGEPILOG RAPPORTRAPPORT ADMIRALADMIRAL CADILLACCADILLAC EPISTENTEPISTENT ISAR-2ISAR-2 ERASERERASER GRAPEGRAPE

EPICEPIC 2099 pacientes con UA 2099 pacientes con UA

de alto riesgode alto riesgo Antes de PTCA, 3 Antes de PTCA, 3

brazos:brazos:– Abciximab bolo vs.Abciximab bolo vs.– Abciximab bolo + Abciximab bolo +

mantenimiento vs.mantenimiento vs.– PlaceboPlacebo

Beneficio mantenido Beneficio mantenido hasta por 3 añoshasta por 3 años luego luego del procedimientodel procedimiento

CAPTURECAPTURE 1265 ptes con UA de alto riesgo, refractarios a tto 1265 ptes con UA de alto riesgo, refractarios a tto

medico convencional.medico convencional. Abciximab bolo + sostenimiento (Abciximab bolo + sostenimiento (1 hr despues1 hr despues de la de la

PTCA PTCA UNICAMENTE)UNICAMENTE) vs Placebo vs Placebo Se suspendió prematuramente por resultados Se suspendió prematuramente por resultados

benéficos benéficos (eficacia significativa).(eficacia significativa). Mayor beneficio en aquellos con Troponina T Mayor beneficio en aquellos con Troponina T

elevadaelevada NO hubo beneficio en aquellos con Troponina T NO hubo beneficio en aquellos con Troponina T

normalnormal

Lancet Lancet 1997; 349: 1429-35 1997; 349: 1429-35

CAPTURE: Infarto del MiocardioCAPTURE: Infarto del MiocardioMedical Therapy Pre-InterventionMedical Therapy Pre-Intervention

Incidencia Antes y Despues de PTCAIncidencia Antes y Despues de PTCA

Lancet Lancet 1997; 349: 1429-35 1997; 349: 1429-35

GUSTO 4-ACSGUSTO 4-ACS 7800 ptes. Con UA 7800 ptes. Con UA

de alto riesgo de alto riesgo quienes no fueron quienes no fueron sometidos a PTCA sometidos a PTCA ((Tratamiento Tratamiento medicomedico))

Resultados Resultados desalentadoresdesalentadores

TIROFIBANTIROFIBAN Inhibidor no Inhibidor no

peptidicopeptidico RESTORERESTORE PRISMPRISM PRISM-PLUSPRISM-PLUS

3232 ptes.3232 ptes.

PRISMPRISM

PRISM-PLUSPRISM-PLUS

Estabilizacion Medica

Terapia Medica

Presentación

± Angiografía

Programa Clinico para AGGRASTATPrograma Clinico para AGGRASTAT

®®(tirofiban HCl) (tirofiban HCl)

en UA/NSTEMIen UA/NSTEMI

The PRISM Study Investigators. The PRISM Study Investigators. N Engl J MedN Engl J Med. 1998;338:1498-1505.. 1998;338:1498-1505.The PRISM-PLUS Study Investigators. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J MedN Engl J Med. 1998;338:1488-1497.. 1998;338:1488-1497.The RESTORE Investigators. The RESTORE Investigators. CirculationCirculation. 1997;96:1445-1453.. 1997;96:1445-1453.

RESTORERESTORE

PTCA

CABG

0

5

10

15

20

PRISM-PLUS: Reducciones de Eventos a los 7 DiasPRISM-PLUS: Reducciones de Eventos a los 7 Dias

RR=32%RR=32%PP=0.004=0.004

Composite Endpoint

RefractoryIschemia

MI/Death

RR=30%RR=30%PP=0.02=0.02

RR=47%RR=47%PP=0.006=0.006

RR=43%RR=43%PP=0.006=0.006

MI

The PRISM-PLUS Study Investigators. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J MedN Engl J Med. 1998;338:1488-1497.. 1998;338:1488-1497.

PP=0.99=0.99

Death

% P

atie

nts

% P

atie

nts

Heparin (n=797)

AGGRASTAT® (tirofiban HCl) + Heparin (n=773)

DayDay

PRISM-PLUS: Punto Final Combinado (180 Dias)PRISM-PLUS: Punto Final Combinado (180 Dias)


5

10

15

20

25

% W

ith E

ndp

oin

t%

With

En

dpo

int

HeparinHeparin

AGGRASTATAGGRASTAT®® (tirofiban HCl) (tirofiban HCl)+ Heparin+ Heparin

= -5.0%, RR=32%, P=0.004

0 30 60 90 120 150 1807

= -3.8%, RR=22%, P=0.029

= -4.4%, RR=19%, P=0.02

30

35

0

5

10

15

PRISM-PLUS: Punto Final Compuesto a los 30 Dias in PRISM-PLUS: Punto Final Compuesto a los 30 Dias in Pacientes Tratados MedicamentePacientes Tratados Medicamente

RR=13%RR=13%


16.8%16.8%14.8%14.8%

% P

atie

nts

% P

atie

nts

Heparin (n=375)

AGGRASTAT® (tirofiban HCl) + Heparin (n=344)

10

20

EPTIFIBATIDEEPTIFIBATIDE Heptapeptido cíclico derivado de la Heptapeptido cíclico derivado de la

barbourina un veneno de la serpiente barbourina un veneno de la serpiente cascabel del suroeste.cascabel del suroeste.

Uno de los inhibidores mas rapidos, 80% Uno de los inhibidores mas rapidos, 80% de inh. A los 15 minutos.de inh. A los 15 minutos.

PURSUITPURSUIT IMPACT-IIIMPACT-II ESPRITESPRIT IMPACT-AMIIMPACT-AMI

PURSUITPURSUIT

Estudio multicentrico Estudio multicentrico con 11.000 ptes. UA de con 11.000 ptes. UA de alto riesgo, o NSTEMIalto riesgo, o NSTEMI

Menos eficacia en Menos eficacia en mujeres.mujeres.

PURSUIT Diseño del Estudio

10,948 patients with unstable angina or non-Q-wave MI at 726 centers in 27 countries

Heparin (at physician discretion) + aspirin

Eptifibatide (180/2)

180 µg/kg bolus+ 2 µg/kg/min

infusion

Eptifibatide (180/1.3)

180 µg/kg bolus+ 1.3 µg/kg/min infusion

Placebo

Discontinued due to acceptable safety at higher dose

Infusion up to hospital discharge or CABG surgery, up to 72 hours (96 hours in patients undergoing PCI late during course of infusion)

Harrington RA. Am J Cardiol. 1997;80:34B-38B.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 Placebo(n=4,739)

Eptifibatide180/2(n=4,722)

PURSUIT Muerte o IAM puntos combinados

% Patients with

composite events

7.6%

5.9%

11.6%

10.1%

15.7%14.2%

72 hours

1.7% (P = 0.001)

7 days

1.5% (P = 0.002)

30 days

1.5% (P = 0.042)

0

2

4

6

8

10

12

14

16 Placebo(n=4,739)

Eptifibatide180/2(n=4,722)

PURSUIT Muerte o IAM a los 6 meses combinados

% Patients

with composite events

13.6%

12.1%

1.5% (P = 0.021)

RESUMENRESUMEN

EPICEPIC 20992099 AbciximabAbciximab 8.3 12.8 8.3 12.8

EPILOGEPILOG 27922792 AbciximabAbciximab 5.3 11.7 5.3 11.7

EPISTENTEPISTENT 16031603 AbciximabAbciximab 5.3 10.8 5.3 10.8(stent arms only)(stent arms only)

IMPACT-IIIMPACT-II 40104010 EptifibatideEptifibatide 9.5 11.4 9.5 11.4

ESPRITESPRIT 20642064 EptifibatideEptifibatide 6.8 10.4 6.8 10.4

RESTORERESTORE 21412141 TirofibanTirofiban 8.0 10.5 8.0 10.5

Odds Odds RatioRatio TrialTrial N N Agent Agent IIb/IIIaIIb/IIIa ControlControl (95% (95% CI)CI)

30-Day Death, MI, Urgent 30-Day Death, MI, Urgent Revascularization %Revascularization %

0.0 0.5 1.0 2.0

Presented at AHA Scientific Sessions Nov. 15, 2000

CUAL ES EL MEJOR DE CUAL ES EL MEJOR DE TODOS Y EL IDEAL ??TODOS Y EL IDEAL ??

Cual es mejor??Cual es mejor??

No hay estudios que puedan compararlos por No hay estudios que puedan compararlos por igual.igual.

Tirofibán produce Tirofibán produce menosmenos grado de inhibición grado de inhibición plaquetaria en los 15 a 60 minutos plaquetaria en los 15 a 60 minutos CRUCIALESCRUCIALES luego de la PCI. luego de la PCI.

Solo hay 1 trabajo: TARGET Solo hay 1 trabajo: TARGET

Comparo Abciximab vs. TirofibanComparo Abciximab vs. Tirofiban

4809 ptes.4809 ptes.

Topol EJ; Moliterno DJ; Herrmann HC; Powers ER; Grines C, N Engl J Med 2001 Jun 21;344(25):1888-94

Punto Final Primario Punto Final Primario TARGET trialTARGET trial

30 day Death, MI, Urgent TVRUpper bound of 95% confidence interval = 1.51

Non-inferiority boundary

RR = 1.261.47

1.00

Abciximabbetter

Tirofibanbetter

p=0.038

7.6%

6.0%

0.0%

1.0%

2.0%

3.0%

4.0%

5.0%

6.0%

7.0%

8.0%

9.0%

10.0%

RR = 1.26

Tirofiban Abciximab

30 d

ay D

eath

, M

I, U

rgen

t T

VR

(%

)

N Engl J Med 2001;344:1888-94

6-Meses, Eventos Combinados6-Meses, Eventos Combinados(Muerte/IAM/TVR)(Muerte/IAM/TVR)

18015012090603000.00

0.05

0.10

0.15

0.20

Co

mp

osi

te E

ven

t R

a te

Days

Tirofiban, N=2398Abciximab, N=2411

14.8%14.8%

14.3%14.3%

P=0.591HR 1.04

95% CI: 0.90,1.21

P=0.591HR 1.04

95% CI: 0.90,1.21

Topol EJ; Moliterno DJ; Herrmann HC; Powers ER; Grines C, N Engl J Med 2001 Jun 21;344(25):1888-94

TARGET trial

CONCLUSION CONCLUSION (Metanalisis)(Metanalisis)

Meta-analisis con 6 trabajos.Meta-analisis con 6 trabajos.

30.000 pacientes30.000 pacientes

Los Inh. GP IIb/IIIa, son de beneficio Los Inh. GP IIb/IIIa, son de beneficio substancialsubstancial en pacientes con en pacientes con UA/NSTEMI, quienes van a ser sometidos a intervencionismo.UA/NSTEMI, quienes van a ser sometidos a intervencionismo.(justo antes del intervencionismo) Nivel de Evidencia I(justo antes del intervencionismo) Nivel de Evidencia I

El beneficio principal es visto en pacientes de El beneficio principal es visto en pacientes de alto riesgoalto riesgo (Troponina alta, TIMI risk score > 4, ptes con isquemia (Troponina alta, TIMI risk score > 4, ptes con isquemia recurrente, cambios eléctricos) Evidencia IIarecurrente, cambios eléctricos) Evidencia IIa

Son de beneficio QUESTIONABLE en quienes Son de beneficio QUESTIONABLE en quienes NONO van a ser van a ser sometidos a PCI. Nivel de evidencia IIb-III con abciximab.sometidos a PCI. Nivel de evidencia IIb-III con abciximab.

*Boersma E; Harrington RA; Moliterno DJ; A meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002 Jan 19;359(9302):189-98.

Y... QUE PASA EN EL Y... QUE PASA EN EL MUNDO REAL..???MUNDO REAL..???

CRUSADE: A National CRUSADE: A National

Quality Improvement InitiativeQuality Improvement Initiative

CRUSADE: A National CRUSADE: A National

Quality Improvement InitiativeQuality Improvement Initiative

CCan an RRapid Risk Stratification of apid Risk Stratification of UUnstable Angina Patients nstable Angina Patients

SSuppress uppress ADADverse Outcomes with verse Outcomes with EEarly Implementation arly Implementation

of the ACC/AHA Guidelinesof the ACC/AHA Guidelines

CCan an RRapid Risk Stratification of apid Risk Stratification of UUnstable Angina Patients nstable Angina Patients

SSuppress uppress ADADverse Outcomes with verse Outcomes with EEarly Implementation arly Implementation

of the ACC/AHA Guidelinesof the ACC/AHA Guidelines

ObjetivosObjetivos

Determinar la adherencia de los centros hospitalarios Americanos a las guias de tratamiento de la ACC de UA/NSTEMI.

Implementar un Control de Calidad de los centros ante la iniciativa de las guias de tratamiento de la ACC.

Determinar la adherencia de los centros hospitalarios Americanos a las guias de tratamiento de la ACC de UA/NSTEMI.

Implementar un Control de Calidad de los centros ante la iniciativa de las guias de tratamiento de la ACC.

Site Locations as of 8/23/02Site Locations as of 8/23/02

AKAK(0)(0)

WAWA(9)(9)

OROR(2)(2)

CACA(30)(30)

IDID(1)(1)

NVNV(1)(1)

MTMT(0)(0)

WYWY(0)(0)

COCO(2)(2)

NMNM(3)(3)

NDND(1)(1)

SDSD(1)(1)

NE NE (1)(1)

KSKS(5)(5)

OKOK(4)(4)

TXTX(20)(20)

MNMN(5)(5)

IAIA(4)(4)

MOMO(9)(9)

ARAR(5)(5)

LALA(5)(5)

WIWI(5)(5) MIMI

(21)(21)

MIMI

UTUT(2)(2)

AZAZ(9)(9)

HI (3)HI (3)

ILIL(15)(15)

ININ(7)(7)

KYKY(10)(10)

TN TN (13)(13)

MSMS(8)(8)

ALAL(10)(10)

GAGA(13)(13)

FLFL(42)(42)

SCSC(7)(7)

NCNC(14)(14)

VAVA(13)(13)

OHOH(37)(37)

WVWV(5)(5)

PAPA(41)(41)

NYNY(40)(40)

MD (14)MD (14)

MEME(2)(2)

VT (0)VT (0)

NH (2)NH (2)

NJ (12)NJ (12)

MA (13)MA (13)

CT (5)CT (5)

DE (3)DE (3)

RI (0)RI (0)

DC (2)DC (2)

Uso de Medicación Aguda(En las 1eras 24 hours)

Uso de Medicación Aguda(En las 1eras 24 hours)

90%90%

76%76%

83%83%

31%31% 35%35%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ASAASA BetaBetaBlockersBlockers

HeparinHeparin(LMW + UFH)(LMW + UFH)

GP IIb-IIIaGP IIb-IIIaInhibitorsInhibitors

ClopidogrelClopidogrel

Uso de GP IIb-IIIa Inhibidores Uso de GP IIb-IIIa Inhibidores

26%26%

84%84%

0%0%

20%20%

40%40%

60%60%

80%80%

100%100%

Use Before Use Before DiagnosticDiagnostic

CatheterizationCatheterization

Any Use for Any Use for Patients Patients

Undergoing PCIUndergoing PCI

Any Use for Any Use for Patients Patients

Undergoing Undergoing Diagnostic CathDiagnostic Cath

61%61%

Rata de Mortalidad tempranaRata de Mortalidad temprana

PURSUITPURSUIT11 (n = 9,461)(n = 9,461)

PRISM-PLUSPRISM-PLUS22 (n = 1,915)(n = 1,915)

GUSTO IV-GUSTO IV-ACSACS3 3

(n = 7,800)(n = 7,800)

CRUSADE CRUSADE (n = 18,937)(n = 18,937)

1.8%1.8% 1.9%1.9% 1.8%1.8%

4.9%4.9%

7-day mortality rate7-day mortality rate

In-hospital mortality rate

In-hospital mortality rate

1.The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 19982.The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med 19983.The GUSTO IV-ACS Investigators. Lancet 2001

1.The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 19982.The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med 19983.The GUSTO IV-ACS Investigators. Lancet 2001

Uso de Medicaciones al AltaUso de Medicaciones al Alta

88%88%80%80%

59%

77%77%

49%49%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ASAASA BetaBetaBlockersBlockers

ACE-ACE-Inhibitors *Inhibitors *

LipidLipidLoweringLoweringAgent Agent ##

ClopidogrelClopidogrel

* LVEF < 40%, CHF, DM, HTN* LVEF < 40%, CHF, DM, HTN# Known hyperlipidemia, # Known hyperlipidemia, TC, TC, LDL LDL* LVEF < 40%, CHF, DM, HTN* LVEF < 40%, CHF, DM, HTN# Known hyperlipidemia, # Known hyperlipidemia, TC, TC, LDL LDL

CONCLUSIONESCONCLUSIONES Los resultados en la practica son PEORES que en los

estudios Clínicos.

La Mortalidad en el CRUSADE fue de ~5%: esto es, 3 veces mas alto que los reportados en los estudios

Aquellos pacintes con UA/NSTEMI de alto riesgo tuvieron una mortalidad/IAM combinadas del ~12%.

Al alta: 40% de los ptes con FdeE baja, HTA o DM2, no se les

formuló IECAS. 23% de los pacientes con Hiperlipidemia no se les

recetó hipolipemiantes 10% de los ptes. No recibieron ASA 42% de los fumadores no recibieron ayuda para dejar

de fumar.

Los resultados en la practica son PEORES que en los estudios Clínicos.

La Mortalidad en el CRUSADE fue de ~5%: esto es, 3 veces mas alto que los reportados en los estudios

Aquellos pacintes con UA/NSTEMI de alto riesgo tuvieron una mortalidad/IAM combinadas del ~12%.

Al alta: 40% de los ptes con FdeE baja, HTA o DM2, no se les

formuló IECAS. 23% de los pacientes con Hiperlipidemia no se les

recetó hipolipemiantes 10% de los ptes. No recibieron ASA 42% de los fumadores no recibieron ayuda para dejar

de fumar.

antiagregantes plaquetarios en síndrome coronario agudo carlos e uribe clinica cardiovascular santa...

Documents