FARMACOLÓGIA.

FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS.

Si bien las micosis o infecciones por hongos han sido divididas por costumbre en superficiales y profundas resulta un tanto arbitraria la aplicación de la misma categorización para clasificar a los fármacos antimicóticos. Esto se debe fúndamentalmente a que por ejemplo los antimicóticos de tipo imidazol, triazol y polieno pueden utilizarse tanto por vía sistémica como por vía local. Por otro lado muchas micosis superficiales pueden ser tratadas con medidas sistémicas o locales.

MICOSIS PROFUNDAS TRATAMIENTO SISTÉMICO

SUPERFICIALES TRATAMIENTO SISTÉMICO

O LOCAL.

En forma práctica podemos dividir a los fármacos antimicóticos en:

Poliénicos: - Anfotericina B. -Nistatina.Azólicos: Imidazóles -Clotrimazol. -Miconazol. -Ketoconazol. -Econazol. Triazóles -Terconazol. -Itraconazol. -Fluconazol.Antimetabolitos: -Flucitosina.

ANFOTERICINA B.

La anfitericina B "el antimicótico por exelencia", es miembro de una familia de casi 200 antibióticos macrólidos poliénicos. Los fármacos de este grupo se tienen como característica fúndamental su escasa solubilidad en agua, su toxicidad y su mecanismo común de acción antimicótica.Debido a su escasa solubilidad acuosa se la ha unido en complejos con el desoxicolato de sodio (sal biliar) para la administración parenteral.

Actividad antimicótica

La anfotericina B ha tenido utilidad contra especies de Candida, Criptococcus neoformans, Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum, Candida glabrata, Coccidiodes immitis, especies de Aspergilus, Paracoccidiodes braziliensis. No posee actividad antibacteriana.

Mecanismo de acción

La actividad antimicótica de la anfotericina B se debe a su unión a la fracción esterol y en particular ergosterol que se encuentra en la pared del hongo. Debido a esta interacción se forman poros o conductos en la pared del hongo con la consecuente alteración de la permeabilidad de la membrana del microorganismo. Se observó (in vitro) que tambien produciría lesión de tipo oxidativa.

Farmacocinética

No es conocida en su totalidad. La absorción por vía oral es menor al 5%, por lo que no se la utiliza por esta vía. La administración por vía intramuscular produce reacción local muy dolorosa. La administración por vía inhalatoria no ha mostrado buenos resultados.Se administra por vía intravenosa (ver más adelante), tiene una unión a proteínas plasmáticas (beta lipoproteína) mayor al 95%. Tiene distribución inicial rápida y eliminación lenta. En presencia de un proceso inflamatorio alcanza buenas concentraciones en líquido pleural, peritoneal, sinovial y humor acuoso. No se logran buenas concentraciones en L.C.R. (2-4% de la concentración plasmática), y no cambia ante la presencia de un proceso meningítico. La vía de administración intratecal o intrarraquídea casi no se utiliza. La administración junto con flucitosina (terapia combinada) aumenta en forma significativa las concentraciones en L.C.R.. Las concentraciones urinarias de anfotericina B son casi idénticas a las encontradas en el plasma y estas últimas no se modifican en caso de pacientes con insuficiencia renal y/o hepática ni tampoco en los pacientes sometidos a hemodiálisis. Se excreta un 10% por orina y un 20% por vía biliar y tiene una muy extensa union a diferentes tejidos lo que prolonga notablemente su vida media de eliminación (aprox 15 días).

Efectos adversos

La administración de anfotericina B trae aparejada la aparición de efectos no deseados

Durante la infusión : Fiebre, escalofríos, anorexia, nauseas, vómitos, cefaleas e hipotensión arterial. Son muy frecuentes de ver pero en general se desarrolla tolerancia durante el curso del tratamiento.

Durante el curso del tratamiento :TOXICIDAD RENAL: Produce disminución del filtrado y fúndamentalmente daño reversible a nivel tubular con la administración de anfotericina B más aún si se la asocia a otros farmacos nefrotóxicos como por ejemplo los antibióticios aminoglucósido o ciclosporina. Si la creatinina plasmática supera los 3mg% se aconseja suspender transitoriamente el tratamiento con anfotericina B.

TRASTORNOS HIDROELECTROLÍTICOS: Fundamentalmente se observa la aparición de hipokalemia e hipomagnesemia.TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS: Lo mas frecuente es la aparición de anemia hipocrómica y normocítica con hematocrítos que pueden llegar al 27% en algunos casos. El mecanismo probable sería una disminución en la producción de eritropoyetina; que podría mejorar con la administración de eritropoyetina recombinante. Tambien puede desarrollarse leucopenia y trombocitopenia.FLEBITIS EN EL SITIO DE INFUSIÓN: Más frecunte cuando se utiliza una vía de administración periférica y puede evitarse con el agregado de heparina a la solución de infusión.

Indicaciones mas frecuentes

Candidiasis sistémica. Histoplasmosis grave. Criptococosis pulmonar y disminada. Aspergilosis invasiva. Coccidiomicosis diseminada. Esporotricosis diseminada. Paracoccidiomicosis.

Conductas durante la administración

Las siguientes medidas se aplican para disminuir la aparición de efectos adversos durante la administración de anfotericina B.

1) Administrar 500 ml de solución fisiológica en 30 minutos para intentar disminuír los efectos nefrotóxicos antes de la administración de la droga.

2) Antes del uso de la droga:-Administrar hidrocortisona (u otro corticosteroide) en bolo intravenosa para disminuir los efectos relacionados con la administración (fiebre, cefalea, etc.)-Administrar paracetamol junto con el corticosteroide. (los otros AINE pueden aumentar la nefrotoxicidad)

3) Para evitar el desarrollo de shock anafiláctico es combeniente administrar una "dosis de prueba" de 1 mg antes del tratamiento.

4) Anfotericina B por vía intravenosa a una dosis de .0.25-1 mg/kg/día a pasar en 2 o 3 horas en dextrosa al 5% una vez por día.

5) Controlar al menos 3 veces por semana los niveles plasmáticos de K+, Mg+, Na+ y clearence de cretinina.

NISTATINA

Es estructuralmente similar a la anfotericina B y posee el mismo mecanismo de acción es más tóxica y no se la utiliza por vía sistémica. No se absorbe por vía vaginal piel o vagina. La nistatina es útil únicamente para el tratamiento de la candidiasis se expende en forma de pomadas, cremas y o polvos para aplicación local (cutánea, vaginal o para ingestión).

Tambien se dispone de nisttina en combinación con corticosteroides o antibacterianos. Son muy infrecuentes las reacciones alérgicas a la nistatina.

ANTIMICÓTICOS AZÓLICOS

Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales de que son los imidazoles y triazoles. Ambos comparten el mismo espectro y mecanismo de acción contra los hongos. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles en el ser humano, que los imidazoles.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción es el mismo para todos los antimicóticos azólicos. El principal efecto a las concentraciones que se alcanzan durante el uso sistémico, es la inhibición de la 14 alfa-desmetilasa en los hongosque es un sistema de enzimas que depende citocromo P450 de microsomas. De este modo los azóeles entorpecen la síntesis de ergosterol de la membrana ciotoplasmática. Su mecanismo de acción tambien está implicado en la importante cantidad de interacciones farmacológicas que estas drogas presentan.Escasas cepas de Candida albicans y Candida glabrata han creado resistencia a los compuestos azólicos. Los factores que habrían contibuído al desarrollo de dicha resistencia incluyen entre otrosuna menor concentración intracelular del fármaco, producción execiva o alteración de la enzima inhibida.

Se describiren las principales características de los compuestos azólicos utilizados con mayor frecuencia. KETOCONAZOL: La absorción de la droga varia de una persona a otra pero en todos lo casos requiere de un medio ácido para poder disolverse por lo que disminuiría la biodisponibilidad de la drogas en persona que ingieren de manera concomitante fármacos de bloqueo de receptores H-2 histaminérgicos p.ej. ranitidina. La absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. El ketoconazol se metaboliza de forma extensa a nivel microsomal y los productos de degradación inactivos aparecen en las heces. El 84 % de la droga en plasma se une a proteínas en particular a la albúmina. El ketoconazol acanza buenas concentraciones en piel y en el epítelio vaginal siendo las concentraciones del L.C.R. menores al 1%. Los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de ketoconazol incluyen el desarrollo de alteraciones digestivas, hepatitis reversible con incremento asintomático de las aminotranferasas en plasma, citopenias, amenorrea, hipogonadismo y otras alteraciones endócrinas como consecuencia del bloqueo del sistema de enzimas que dependen del citocromo P450, alopecía, rash, prurito, etc. Entre las indicaciones más frecuentes para el uso de ketoconzol comprenden la candidiasis mucocutanea, vaginitis candidiasica, histoplasmosis pulmonar crónica diseminada.ITRACONAZOL: El itraconazol posee un elevada absorción luego de la administración por vía oral. Se metaboliza ampliamente a nivel hepático; el hidroxiitraconazol, in metabolito biológicamente activo aparece en sangre con niveles superiores al los del

fármaco original. No alcanza buenas concentraciones a nivel del L.C.R. y los niveles urinarios de la droga son nulos.El rango de efectos adversos asociados al uso de itraconazol, incluye la aparición de molestias gastrointestinales, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, incremento de las aminotranferasas plasmáticas, erupcione que en alguno casos obligan a corregir las dosis o a interrumpir el tratamiento. Puede aparecer insuficiencia suprarrenal y edema de las extremidades inferiores en pacientes a los que se les administran dosis muy elevadas de las droga.Las indicaciones más frecuentes para el uso de la droga son muy similares a las del ketoconazol ; además son eficaces para el tratamiento de infecciones causadas por Aspergilus y para el tratamiento de esporotricosis cutánea y linfangítica cuando es ineficaz el tratamiento habitual. FLUCONAZOL: Tiene muy buena absorción cuando se lo administra por vía oral, la acidez gástrica no modifica su absorción y tambien se lo utiliza por vía parenteral.Posee una excreción renal de más del 90% y además se logran buenas concentraciones en L.C.R. (50-90%). Los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de fluconazol comprende el desarrollo de alteraciones digestivas, elevación de las enzimas hepáticas y algunas reacciones de hipersensibilidad a la droga.

FLUCITOCINA

Es una pirimidina fluorada que guarda relación con el fluorouracilo y la floxuridina. Es una 5-flucitosina.Mecanismo de acción: Penetra en el hongo, donde es desaminada a 5-FU (5-fluorouracilo) un potente antimetabolito y posteriormente metabolizada a otras sustancias para terminar inhibiendo a la enzima timidilato sintetasa e incorporarse al RNA.

5-FU 5-Flucitosina. UMP citosina desaminasa (ausente en mamíferos)pirofosforilasa

5-FUMP 5-FUDP 5-FUTP

ribonucleótido sintetasa 5-FdUMP RNA

d-UMP d-TMP timidilato sintetasa

Farmacocinética: Tiene buena absorción por vía oral que es la única vía de administración. La vida media de la droga es de aproximadamente 3 a 4 horas y se prolonga en caso de

pacientes con déficit de la función renal. Se difunde a todos los tejidos y alcanza niveles útiles en L.C.R. (65-95%). Se elimina por vía renal y es removida por hemodiálisis.Efectos adversos: Puede producir pancitopenia por depresión de la función de la médula osea, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal o si se administra junto con Anfotericina B, lo que obliga a realizar un control hematológico frecuente durante la administración de esta droga. A nivel gastrointestinal purde producir nauseas, vómitos y diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, además de confusión, rash, alucunaciones cefaleas, vértigo etc.Indicaciones: Se la utiliza en el tratamiento de la cistitis por candida a nivel local y como monodroga. En el caso de candidiasis sitémica y criptococosis diseminada se la administra asociada a Anfotericina B, debido a que la flucitosina alcanza buenas concentraciones a nivel del S.N.C. Rápidamente aparece resistencia si se administra la droga por más de dos semanas.