anti depres iv i
DESCRIPTION
Anti Depres IV iTRANSCRIPT
Depresija je opisana kao stanje dubokog očaja, beznađa, tuge, krivice i suicidnih ideja.
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI
Lekovi koji blokiraju transport neurotransmitera: neselektivne inhibitore preuzimanja dopamina i noradrenalina (npr. triciklični antidepresivi), selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja (reuptake) serotonina, i novije noradrenalin-selektivne inhibitore transporta (NASIT).
HEMIJSKA PODELA TRICIKLIČNIH ANTIDEPRESIVA
Triciklični antidepresivi sa centralnim azepinskim heterociklusom, derivati: dibenzo[b,f]azepin, 10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin, dibenzociklohepten, 10,11-dihidroderivati, dibenzooksepina, dibenzotiepina i dibenzodiazepina.
DERIVATI DIBENZO[B,F]AZEPINA
Opipramol;4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-pipera-zinetanol, Imipramin:10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenzo[b,f]azepin-5- ilpropanamin.
N
N NC2H4OH
1
5
10 11
N
N
CH3
CH3
Opipramol Imipramin
Sinteza imipramina
N
NH
CH3
Dezipramin Trimipramin
N
NCH3
CH3 CH3
Trimipramin: 10,11-dihidro-N,N,β-trimetil-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-propanaminKvinupramin:5-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin; hinoklidin Klomipramin
N
N
N
NCH3
CH3
ClN
N
CH3 O
Cl
Kvinupramin Klomipramin Lofepramin
Lofepramin metabolizlom daje desipramin
NR
CH3 O
Cl
-oksidacijaN
R
CH3 O
ClOH
R-NH-CH3
Biotransformacija lofepramina
DERIVATI DIBENZOCIKOHEPTENA I DIHIDRO DERIVATI Protriptilin: N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin. Terapijski su značajniji 10,11-dihidrodervati (amitriptilin).
NH
CH3 NCH3
CH3
Protriptilin Amitriptilin
NCH3
CH3
NCH3
CH3
HO
10
NCH3
CH3
O
OHOOC
OH
OHHO
NH
CH3
NCH3O
CH3
NH
CH3
HO
10
[O]
[O]
demetilovanje
N-oksidacija glukuronidacija
Biotransformacija amitriptilina
NH
CH3
9
10
H3C CH3
NCH3
CH3
Maprotilin Melitracen
TRICIKLIČNI DERIVATI SA DRUGIM HETEROATOMIMA
X
NCH3
CH3
1
56
11
Naziv X
DoksepinDotiepin
OS
Pinoksepin
Doksepin: 3(dibenzo[b,e]oksepin-11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin.Z-izomer aktivan.
Dotiepin: 3(dibenzo[b,e]tiepin-11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin.
TRICIKLIČNI I TETRACIKLIČNI ANTIDEPRESIVI SA DVA HETEROATOMA
N
N
CH3
O
NCH3
H3C
O
N
N
NH
Cl
Dibenzepin Amoksapin
Dibenzepin: 10-[2-(dimetilamino)etil]-5,10-dihidro-5-metil-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on.Amoksapin: 2-hlor-11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]oksazepin strukturno je sličan loksapinu (tercijarni amin) Mianserin: 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino [1,2-a]azepin. Utvrđena je stereospecifična inhibicija preuzimanja noradrenalina; S(+)-izomer je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer. Za razliku od (S)-izomera, R(+)-izomer ima izraženiju α-adrenergički aktivnost.
N
N
CH3
Mianserin Mirtazapin
NN
N
CH3
6
1
Minaserin je agonist i 5-HT1 i 5-HT2 receptora. Prema tome ovaj atipični tetraciklični antidepresiv pripada grupi neselektivnih antidepresiva. Fotosenzitivan je, a u terapiji se koristi hidrohloid. U biotranformaciji mianserina, izolovani su oksidacioni proizvodi 8-hidroksimianserin, N-oksid i N-demetilmianserin kao aktivni metaboliti. Mirtazapin je strukturno sličan mianserinu. Hemijski se označava 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benz-azepin, odnosno se može označiti kao 6-azamianserin.
ANTIDEPRESIVI SA STRUKTUROM ARIL I ARILOKSIALKILAMINA
U ovoj grupi antidepresiva spadaju i inhibitori ponovnog preizimanja serotonina i noradrenalina: fluoksetin, paroksetin, sertalin, fluvoksamin, reboksetin i drugi koji su detaljnije obrađeni u posebnom poglavlju o serotoninskim agonistima i antagonistima.
Opšta formula ove grupe amntidepresiva se može predstaviti na sledeći način:
X NSpacer X = CH2X = O
R
N
H
Br
N
CH3
CH3
O
OC2H5
O
NH
Zimeldin Viloksazin
Zimeldin: (Z)-3-(4-bromfenil)-N,N-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin. Z-izomer je aktivan. Inhibira membransko prizimanje serotonina. Reakcijom oksidativnog N-demetilovanja, dobija se aktivni metabolit norzimeldin. Viloksazin je antidepresiv koji inhibira preuzimanje noradrenalina, a dovodi i do promene brzine oslobađanja serotonina iz neuronskih vezikula. Spada u atipične antidepresive.
O
OC2H5
O
NH
O
O
HN
OC2H5
O
OC2H5
O
N
CH3
H+
neaktivanderivat
O
OC2H5
OH
NC2H4OH
CH3
-antagonist
Viloksazin
Biotransformacija viloksazina
OC2H5
OO
NH
N-metilovanje
OC2H5
OO
N
CH3
OC2H5
OO
NH
HO OC2H5
OO
NN-metilovanje
HOCH3
CH-oksidacija
U biotransformaciji viloksazina je izolovan aktivan metaboliti N-metilviloksazin.
Naziv IC50 Odnos selektivnosti IC50
5-HT NA DA NA/5-HT DA/5-HT
Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0
Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0
Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6
Norzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0
Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0
Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0
Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0
Dezipramin 3,4 0,0056 21,0 0,0016 6,2
Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0
Nortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5
Paroksetin 0,0011 0,35 - 35 -
NN
HN
N
CH3O
NN
HN
NH3C
OH
NN
HN
NMinaprin -parcijalni M1 agonist -slab AChE inhibitor
SR 42559-A (M1 agonist)
PCS 1055 -AChE inhibitor -M1/M2 ligand
Struktura minaprina i njegovi analozi sa antiholinergičnom aktivnošću
Bupropion 1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon.
NHOHO
CH3
CH3
CH3
Cl
ciklizacija
Cl
OHN
CH3
C(CH3)3
Cl
O
NH
CH3
HOH2C CH3CH3
[O]
Bupropion Hidroksibupropion Hemiketal (morfolinol) Biotransformacija bupropiona
INHIBITORI MONOAMINO OKSIDAZE (MAO INHIBITORI)
Biološka uloga monoamino oksidaze
R CH
H
NH2
FAD
R CH NH2-H+
R CH NHH2O
R C + NH3
H
O
IREVERZIBILNI I NESELEKTIVNI INHIBITORI MAO ENZIMA
N
OHN
NH
CH3
CH3
HN
NH
O
NO
H3C
Iproniazid Izokarboksazid
N
N
NH
HN O
O
R
H
H3C
H3C N
N
NH
HN O
O
R
H
H3C
H3C
C
N R
CH3
HC C CH
N
CH3
R
N
N
NH
HN O
O
R
H3C
H3C
N
CH3
R
Oksidovani propargilamin
Mehanizam inhibicije
Tabela: Ireverzibilni i neselektivni inhibitori MAO enzima
N C
CH3
CH
NHNH2
NH2
Struktura i hemijski naziv Selektivnost
Pargilin
N-metil-N-2-propinilbenzilamin
MAOA/MAOB
Fenelzin
2-feniletilhidrazin
MAOA/MAOB
Tranilcipromin
trans(±)-2-fenilciklopropilamin
MAOA/MAOB
•IREVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO ENZIMA
Hlorogilin: [N-metil-N-2-propenil-3-(2,4-dihlorfenoksi)propilamin] je selektivniji u odnosu na enzim koji se predominantno vezuje za serotonin (MAOA enzim).Selegilin: N-metil-N-2-propinil-N-fenilpropil-2-amin. Tabela: Ireverzibilni i selektivni inhibitori MAO enzima
O
Cl
Cl
N
CH3
C
CH
CH3
NH3C
CCH
Hlorogilin
N-metil-N-(2-propinil)-3-(2,4-dihlorfenoksi)propilamin
•MAOA
Selegilin
L-(-)-N,2-dimetil-N-2-propenilfenetilamin
•MAOB
U biotransformaciji selegilina, utvrđeno je prisustvo većeg broja metabolita. Reakcijom N-demetilacije nastaje N-demetilselegilin (norselegilin), metamfetamin i amfetamin. Biotransformacija selegilina se može predstaviti na sledeći način:
CH3
N
CH3
CCH
CH3
HN
CH3N-dealkilovanje
Selegilin Metamfetamin
N-dealkilovanjeCH3
NH2
Amfetamin
Biotransformacija selegilina
Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera
CH3
N
CH3
CCH
CH3
HN
CH3
CH3
NH2
Formula i naziv Aktivnost Odnos
Selegilin
MAOB inhibicija (-) ≫ (+)
Metamfetamin
amfetaminski efekti (-) < (+)
Amfetamin
amfetaminski efekti (-)≪(+)
REVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBOTORI MAOA ENZIMA
Noviji reverezibilni i selektivni inhibitor MAO enzima moklobemid. Moklobemid 4-hlor-N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamid.
NH
O
N
O
ClMoklobemid
-oksidacijaCl
O
HN
N O
Cl
O
HN
N O
OH
[O]
Cl
O
HN COOH
Cl
HN
O
N O
HO Cl
HN
O
N O
O[O]
-oksidacijaBiotransformacija moklobemida
ONH
H3CO
Br
Brofaromin
Brofaromin 2 (4-piperidinl)-5-metoksi-7-brom-2,3-dihidrobenzofuran. Toloksaton je analog oksazolidinona. Hemijski se označava kao 5-(hidroksimetil)-3-(3-metilfenil)-2-oksazolidinon.
N
O
CH3
O
HO
O CF3
N
O
H3CO
O
OH
Toloksaton Befloksaton
Selektivnost: befloksaton brofaromin moklobemid.
AGONISTI I ANTAGONISTI 5-HT RECEPTORA
HEMIJSKE OSOBINE I BIOLOŠKA ULOGA SEROTONINA
Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, neurodegenerativna oboljenja, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija, emeza, esofagitis, gastrični motilitet, glavobolja, migrena, impotencija, nauzeja, kontrola apetita, fiziologija spavanja, održanje hemostaze, agregacija trombocita, tromboembolija, održanje tonusa krvnih sudova, hipertenzija, kardiovaskularna oboljenja i sindrom zavisnosti kod zloupotrebe alkohola, narkotika i halucinogenih sredstava i drugih lekova. Poznat je i kao hormon sreće.
NH
NH2
HO
Serotonin
NH
NH
CH3
N
O
R'R
8
910
1
R = C2H5R' = C2H5
Lizergid (LSD)
R = H
R' = CH
OH
CH3
Metisergid
S
N
NCH3
SCH3
Metitepin
Metitepin: 1-[10,11-dihidro-8-(metiltio) dibenzo[b,f]tiepin-10-il]-4-metilpiperazin. Metitepin je antagonist 5-HT2 receptora, a pokazuje i afinitet prema 5-HT1 receptorima.
BIOSINTEZA SEROTONINA
N
H
CHCOOH
NH2 [O]
N
CHCOOH
NH2
HO
Triptofan
-CO2
N
H
NH2HO
H
Serotonin
Biosinteza serotonina
Šematski prikaz serotonergične neurotransmisije
SEROTONINSKI RECEPTORI
Obeležavanjem specifičnim radioligandima (kao radioaktivni obeleživač se najčešće koristi 3H1) je utvrđeno postojanje sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora, koji se označavaju kao 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 do 5-HT7.
Vezivanje serotonina za 5-HT2 receptore
N
H
NH2HO
MAO
N
H
CHO
HO
Acetiltransferaza
N
H
NHAcHO [O]
N
H
COOH
HO
O-metilovanje
N
H
NH2MeO
N
H
NHAcMeO
Melatonin
Acetiltransferaza
Metabolizam serotonina
SEROTONINSKI ANTIDEPRESIVI I ANKSIOLITICI
Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora, deluju antidepresivno. Utvrđen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza između baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma.
Šematski prikaz arilpiperazina sa dužim ugljovodoničnim nizom
Adatanserin ima afinitet prema 5-HT1A i 5-HT2A-receptorima, a pokazuje i afinitet prema D2-receptorima, te ispoljava antidepresivno dejstvo.
N
N
N
N NH
O
Adatanserin
Arilpiperazini sa dužim nizom (3C ili 4C atoma) imaju veći afinitet prema pojedinim serotoninskim receptorima, čime se postiže i veća selektivnost. Ovaj niz može biti i račvast.
N
O
O
(CH2)4 NN
N
N
Buspiron
Buspiron:8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro-[4.5]dekan-7,9-dion. Deluje primarno kao nebenzodiazepinski anksi-olitik, koji je agonista 5HT1 i nema sinegističko dejstvo sa etanolom.
NS
N NN
N
O
OO
Ipsapiron
Ipsapiron: 2-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-1,2-benz-izotiazolin-3(2H)-on 1,1-dioksid koji se vezuje za isti podtip 5HT1 receptora. U terapiji se koriste kao anksiolitici soli hidrohloridi.
NN
N
N
NO
O
H
H
Tandospiron
Tandospiron:(3aα,4βa,7βa,7aα)-heksahidro-2-[4-[4-(2-pirimi-dinil)-1-piperazinil] butil]-4,7-metano-1H -izoindol-1,3(2H)-dion. Delu-je agonistički na 5-HT1A receptore kao antidepresiv i anksiolitik.
N
NN
O
NN Cl
Trazodon
Trazodon: 2-[3-[4-(3-hlorfenil)-1-pipe-razinil]propil]-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H), koji ima afintet za 5-HT2A receptore, i ispoljava antagonističko dejstvo prema drugim podtipovima receptora. U terapiji se koristi hidrohlorid.
O NN
N
N
NCl
H3C
O
Nefazodon
Nefazodon strukturno je sličan trazodonu. Ovaj arilpiperazin hemijski predstavlja 2-[3-[4-(3-hloro-fenil)-1-piperazinil]propil]-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoksietil)-3H-1,2,4-triazol-3-on.U nespecifične antagoniste 5HT2 receptora spada ketanserin, derivat alkilpiperidina.
N
HN
N
O
O
F
O
Ketanserin
Ketanserin:3-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4[1H,3H]-hinazolindion. Deluje predominantno na periferne 5HT2 receptore, te inhibira vazokonstrikciju, bronhokonstrikciju i agregaciju trombocita, izazvanu serotoninom.
INHIBITORI PONOVNOG PREUZIMANJA SEROTONINA I NORADRENALINA
O NHCH3
R4
R2
Naziv R2 R4
Fluoksetin -H -CF3
Nizoksetin -OCH3 -H
Biotransformacija fluoksetina kao sekundarnog amina se vrši reakcijom N-demetilacije.
O NHCH3
F3C demetilacija
O NH2
F3C
Fluoksetin Norfluoksetin
U biotransformaciji fluoksetina učestvuje izoenzim CYP2D6 citohroma P450, U metabolizmu se dobijaju (R) i (S)-enantiomeri norfluoksetina.
O
NC
NCH3
CH3
F ClCl
H
H NHCH3
Citalopram Sertralin
F3C
NO
NH2
OCH3
HN
F
O
O
O
Fluvoksamin Paroksetin
Fluvoksamin:(E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanon]O-(2-aminoetil)oksim kao maleat.
Sertralin:[(1S-4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amin]-hidrohlorid, aktivan je samo (S-cis)-izomer. Paroksetin je (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi)metil]-4-(4-fluorofenil) piperidin. Apsolutna konfugiracija paroksetrina je 3S, 4R. Kristališe kao hidrohlorid, hemihidrat.
NH3C CH3
OH
H3CO
O
NHOCH3
Venlafaksin Reboksetin
Venlafaksin:(±)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil]cikloheksanol. Reboksetin je selektivni inhibitor transporta noradrenalina. Strukturno je sličan nizoksetinu. Podleže stereospecifičnoj farmakokinetici. Kao selektivan inhibitor, reboksetin ne ispoljava afinitet prema drugim monoamino receptorima, te ne izaziva sporedne efekte tricikličnih antidepresiva.
Noviji inhibitori preuzimanja noradrenalina i serotonina su milnacipran i duloksetin.
N
O
H2N
CH3
CH3
OS
NH
CH3
Milnacipran Duloksetin
Milnacipran se hemijski označava kao cis-2-(aminometil)-N,N-dietil-1-fenilciklopropan karboksamid, a duloksetin je (S)-N-metil-γ-(1-naftaleniloksi)-2-tiofenpropanamin. U terapiji se koristi hidrohlorid.
SEROTONINSKI ANTIMIGRENICI
Fiziološka uloga 5-HT1D receptora je nepoznata. Najveća gustina ovih receptora je zastupljena u krvnim sudovima mozga koji regulišu njihov tonus. Uloga ovih receptora je proučavana sa osnovnim ciljem dizajniranja novih i efikasnijih antimigrenika. Sumatriptan je prvi antimigrenik, koji je C5 modifikovani derivat serotonina. Klinički se koriste u terapiji migrene. Sumatriptan koji se hemijski označava kao 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-indol-5-metansulfonamid ispoljava 2-20 puta veću selektivnost prema 5-HT1D i 5-HT1B receptorima u odnosu na ostale 5-HT1 receptore. Sinteza sumatriptana se može predstaviti na sledeći način:
NH
NH2
S
HN
H3CO O S
O
+
NH
N
S
HN
H3CO O
S
NH
S
S
HN
H3C
O O
HCl
O Cl
OCl
HNCH3
CH3
,
NH
S
HN
H3C
O O
N
O
O
H3CCH3
LiAlH4
NH
S
HN
H3C
O O
NH3C
CH3
Sumatriptan
Derivat fenilhidrazinaFeniltioacetaldehid
Derivat indola
Derivat oksalilindola
Kondenzovani proizvod
Šema sinteze sumatriptana
U grupu analoga sumatriptana spadaju: zolmitriptan [(S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil]-2-oksazolidinon]rizatriptan:[(N,N-dimetil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-etanamin]. Klinički se ovi analozi sumatriptana koriste u lečenju migrene.
NH
N CH3
H3C
R5H2C
S NHCH3
O OO
NH
O
NN
N
Naziv R5
Sumatriptan
Zolmitriptan
Rizatriptan
NH
N CH3
SNH
O O
H3C
Naratriptan
S
NH
N
CH3
OO
Eletriptan
Naratriptan: (N-metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-5-etilsulfonamid Eletripatan spada u novije antimigrenike; 3-[[(2R)-1-metil-2-pirolidinil] metil]-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indol.
AGONISTI 5HT3 RECEPTORA
Neurofiziološka i farmakološka uloga 5-HT3 receptora prema svojoj strukturi, se razlikuju od svih ostalih 5-HT receptora, jer predstavljaju neselektivne Na+/K+ jonske kanale, koji su slični nikotinskim i acetilholinskim receptorima. Mali afinitet za 5-HT3 receptore, ali zadovoljavajuću agonističku selektivnost, pokazuju derivati fenilbigvanidina, odnosno m-hlorfenilbigvanidin (mHFG).
Cl
HN
NH
NH
NH2
NH
m-hlorfenilbigvanidin (mHFG)
m-Hlorfenilgvanidin je znatno lipofilniji derivat fenilgvanidina.
ANTAGONISTI 5HT3 RECEPTORA - SEROTONINSKI ANTIEMETICI Odnos između strukture i dejstva 5-HT3 antagonistaAntagonisti 5-HT3-receptora se mogu predstaviti sledećom opštom formulom:
N
R
XO
N
ABR = H,
R = CH3
Opšta formula 5-HT3 antagonista
Studijom odnosa između strukture i dejstva brojnih sintetisanih antagonista 5-HT3 receptora, derivata 1-metilindol-3-supstitusanih karboksamida i estara, predstavljenih opštom formulom, utvrđene su sledeće relacije: •optimalna razdaljina centra prstena A od kiseonika je 3,3- 3,5 Å•optimalna razdaljina terminalne amino grupe (N) do kiseonikovog atoma iznosi 5,1-5,2 Å a do prstena A 6,7-7,2 Å•smatra se da prisustvo prstena A nije neophodan za dejstvo, dok je prsten B značajan za vezivanje ovih analoga indola za receptore. Pretpostavlja se da je za vezivanje značajna hidrofobna interakcija koja se ostvaruje prisutnim aromatičnim sistemom.Tropisetron:endo-1H-indol-3-karboksilne kiseline 8-metil-8-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il estar. U terapiji se koristi hidrohlorid.
NH
OO
NCH3
N
O
NH
OO
Tropisetron Dolasetron
Estraski derivat je dolasetron;1H-indol-3-karboksilne kiseline(2,6,8,9)-oktahidro-3-okso-2,6-metano-2H–hinolizin-8-ilestar. Metansulfonat je veoma efikasan antiemetik, daje se i parenteralno u postopertivnom sprečavanju emeze.
Izosternom zamenom O estarske grupe –NH- grupom, dobijeni su amidi sa antagonističkim efektom prema 5HT3 receptorima. Karbonil može biti i u sastavu delimično hidriranog kabazola. U strukturi sadrže imidazolov ili njemu sličan terminalni heterociklus, koji može biti delimično hidriran, odnosno 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
NN
CH3
ONH
NCH3
NH
N
ONH
N CH3
O
Granisetron Itasetron
Granisetron:endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-imida-zol-3-karboksamid. Daje se per os i parenteralno. Afinitet vezivanja granisetrona za 5-HT3 receptore je od 4 000 do 40 000 puta izraženiji u odnosu na druge serotoninske receptore.
Blokiranjem nervnih završetaka, dolazi do blokade signala prema CNS-u. Granisetron delimično antagonizuje i efekte serotonina u odnosu na holinergične neurone debelog creva, koji učestvuju u regulaciji brzine motiliteta ovog organa.
Itasetron; endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid. Ovaj izoster indola je selektivan antagonist i antiemetik. Klinički se koristi hidrohlorid. Prema terapijskom profilu sličan je granisteronu, a klinički se koristi kao emetik. Koristi se i postoperativno u sprečavanju emeze, posle narkoze.
Ondansetron:1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imida-zol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on.
N
CH3
O
NN
H3C
N
N
CH3
O
N
HN
H3C
Ondansetron Alosetron
N
CH3
O
N
NH
N
O
NHN
CH3
CH3
Ramosetron Fabesetron
Ramosetron:(R)-(1-metil-1H-indol-3-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-5-il) metanon.
SEROTONINSKI GASTROPROKINETICI
Agonisti 5-HT4 receptora predstavljaju derivate triptamina (5-HT, 5-hlortriptamin, 5-metiltriptamin, 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin), benzamida, benzoata i benzofenona. Terapijski značaj imaju derivati 2-metoksi-5-hlorbenzamida i 2-metoksi-5-nitrobenzamida. Prema tome, u C5 se nalazi dezaktivirajuća elektronegativna grupa.
Derivati supstituisanih benzamida
OHN
R
OCH3
R4
R5
R6
Metoklopramid; neselektivan antiemetik i gastroprokinetik; 4-amino-5-hlor-N-[(2-dietilamino)etil]-2-metoksi-benzamid. Cisaprid;cis-4-amino-5-hloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksi) propil]-3-metoksi-4-piperidinil] -2-metoksibenzamid.
Cl
NH2
OCH3
HN
N CH3
O
CH3
O N
F
NH
H3CO
O
H3CO
NH2
Cl
Metoklopramid Cisaprid
Metoksi grupa u C2 benzamida može biti zamenjena etoksi grupom (derivati 2-etoksibenzamida). Analog 2-etoksibenzamida u kome je zamenjen supstituisani piperidinski ciklus cisaprida, suptituisanim morfolinom, dobijen je noviji gastroprokinetik mosaprid.
N
F
O
HN
O
OH3C NH2
Cl
O
NH
O CH3H2N
O2NN
Mosaprid Cinitaprid
Mosaprid:4-amino-5-hlor-2-etoksi-N-[[4-[(4-fluorofenil)metil]-2-morfolinil]metil]benzamid. So citratCinitaprid sadrži aromatičnu nitro grupu u položaju C5. Hemijski se označava kao 4-amino-N-[1-(3-cikloheksen-1-ilmetil)-4-piperidinil]-2-etoksi-5-nitrobenzamid. U terapiji se koristi hidrogentartarat.