antagonistas de calcio todavia utiles? nifedipina 3 decadas despues. dr. pedro díaz ruiz...

Antagonistas de calcioTodavia Utiles?

Nifedipina 3 decadas despues.

Dr. Pedro Díaz Ruiz

Cardiólogo

Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la

reducción de la presión sanguínea

• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la

presión sanguínea

• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio

está claramente relacionada con una reducción en eventos

cardiovasculares

• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de

protección cardiovascular

• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV

• Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables

• Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

Colaboración de Autores de Disminución de PA Colaboración de Autores de Disminución de PA . Lancet 2003. Lancet 2003

PAS diferencia entre grupos randomizados (mmHg)PAS diferencia entre grupos randomizados (mmHg)

1.501.50

1.251.25

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

1.501.50

1.251.25

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

1.501.50

1.251.25

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

1.501.50

1.251.25

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

1.501.50

1.251.25

1.001.00

0.750.75

0.500.50

0.250.25

Acc. CerebrovascularAcc. Cerebrovascular ECV ImportanteECV Importante ECCECC

Muerte por ECVMuerte por ECV Mortalidad totalMortalidad total

-10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44 -10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44 -10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44

-10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44 -10-10 -8-8 -6-6 -4-4 -2-2 00 22 44

Riesgo relativo de evento resultanteRiesgo relativo de evento resultante

Meta-análisis: Estudios que Comparan Diferentes Meta-análisis: Estudios que Comparan Diferentes Tratamientos vs Placebo en HipertensiónTratamientos vs Placebo en Hipertensión

Pepine, et al. J Am Coll Cardiol 2006

00

1010

2020

3030

4040 ICIC IM PrevioIM Previo DiabetesDiabetes Acc. Cerebro-Acc. Cerebro-vascular previovascular previo

/ AIT/ AIT

DeterioroDeterioroRenalRenal

EdadEdad

NoNo SíSí NoNo SíSí NoNo SíSí NoNo SíSí NoNo SíSí ≤ ≤ 7070 > 70> 70

13.513.5

7.47.4

30.230.2

21.021.0

12.412.4

6.46.4

18.718.7

11.911.9 12.412.4

6.76.7

18.918.9

11.911.9

13.613.6

7.47.4

24.124.1

17.417.4

14.014.0

7.97.9

29.829.8

24.624.6

10.810.8

5.15.1

20.320.3

14.814.8

< 140 mmHg< 140 mmHg

≥ ≥ 140 mmHg140 mmHg* P < 0.001; * P < 0.001; P = 0.03; † P = 0.04 P = 0.03; † P = 0.04

**

**

**

**

††

††

Riesgo de ECV de acuerdo con Control de Riesgo de ECV de acuerdo con Control de PAS por TratamientoPAS por Tratamiento

VALUE: Análisis de Resultados Basados en Control de PA a los 6 Meses

Pacientes Tratados con Valsartan

Pacientes Tratados con Amlodipina

Eventos cardíacos fatales/no fatales

Accidente cerebrovascular fatal/no fatalTodas las causas de muerte

Infarto del miocardio

Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca

*SBP < 140 mmHg a 6 meses.**P < 0.01.

Proporción de riesgo 95% CI

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Pacientes controlados*

(n = 5253)

Pacientes no controlados(n = 2396)

**

**

**

**

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Pacientes Controlados*

(n = 5502)

Pacientes no controlados(n = 2094)

Proporción de riesgo 95% CI

**

**

**

**

0.76 (0.66–0.88)

0.60 (0.48–0.74)

0.79 (0.69–0.91)

0.83 (0.66–1.03)

0.62 (0.50–0.77)

Prop. Probab

0.73 (0.63–0.85)

0.50 (0.39–0.64)

0.79 (0.69–0.92)

0.91 (0.71–1.17)

0.64 (0.52–0.79)

Prop.Probab

Weber MA, et al. Lancet 2004;363:2047–49.

Múltiples Agentes Antihipertensivos son Necesarios para Lograr la Presión Arterial Objetivo

Modificado de Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661

Número de medicamentos

Estudio/PAS lograda

INVEST (136 mmHg)

ALLHAT (138 mmHg)

IDNT (138 mmHg)

RENAAL (141 mmHg)

UKPDS (144 mmHg)

ABCD (132 mmHg)

MDRD (132 mmHg)

HOT (138 mmHg)

AASK (128 mmHg)

11 22 33 44




presión sanguínea



cardiovasculares






Morgan, et al., Am J Hypertens 2001

Porcentaje de Pacientes que Alcanzan una PAS Objetivo < 140 mmHg con Diferentes Clases de Antihipertensivos

PlaceboPlacebo IECAIECA Beta-Beta-bloqueadoresbloqueadores

BloqueadoresBloqueadoresEntrada deEntrada de

CalcioCalcio

DiuréticosDiuréticos

12

1817

27

23

0

10

20

30

%

Estudio Observacional del Efecto de CaAntag* agregado a otros Antihipertensivos

McLaughlinMcLaughlin et al. Am J Hypertens et al. Am J Hypertens 2003;16:123A. Abstract P-237.2003;16:123A. Abstract P-237.

*El Calcioantagonista fue amlodipina*El Calcioantagonista fue amlodipina††P<P<.001 vs línea base..001 vs línea base.

-15.9-15.9††-15.1-15.1††

-18.1-18.1††

-19.3-19.3††

-17.3-17.3††

-13.9-13.9††

-20

-10

0

Monoterapia/Sin Terapia Previa (n=421) ACEI/ARB

(n=117)-Bloqueador -Bloqueador

(n=70(n=70))Diurético Diurético (n=119)(n=119)

ACE/ARB + ACE/ARB + diurético diurético (n=165)(n=165)

--Bloqueador Bloqueador + diurético + diurético

(n=47(n=47))

P

AS

mm

Hg

PA

S m

m H

g




presión sanguínea



cardiovasculares






Relación Entre Reducción de PRelación Entre Reducción de PAAS e Índices de S e Índices de Accidente Cerebrovascular e IM: Sist-EurAccidente Cerebrovascular e IM: Sist-Eur

Staessen JA et al. Lancet 1997

ACV Fatal y no Fatal IM Fatal y no Fatal

Tiempo desde la randomización (años)

Eventos/ 100

pacientes

Tiempo desde la randomización (años)

0

1

2

3

4

0 1 2 3 40

1

3

6

2

4

5

0 1 2 3 4

PlaceboTratamiento Activo

-42%

P =0.003

-30%

P =0.12

Riesgo Relativo de Eventos CV y Mortalidad con CaAntag. vs Placebo

Autores del Estudio del Tratamiento para Disminuir la Presión Arterial’ Colaboració n. Lancet 2000

** Incluye PREVENT y Sist-EurIncluye PREVENT y Sist-EurLos diamantes representan 95% Cl para estimados en grupo del efecto y se centran en el riesgo relativo Los diamantes representan 95% Cl para estimados en grupo del efecto y se centran en el riesgo relativo en grupoen grupo

Acc. Cerebrovascular

ECC

IC

Eventos CV mayores

Muerte CV

Mortalidad Total

CaAntagCaAntag(n = 2815)(n = 2815)

54 79 41166 66141

PlaceboPlacebo(n = 2705)(n = 2705)

85 96 56222 89155

Riesgo RelativoRiesgo Relativo(95% CI)(95% CI)

0.61 (0.44-0.85)0.79 (0.59-1.06)0.72 (0.48-1.07)0.72 (0.59-0.87)0.72 (0.52-0.98)0.87 (0.70-1.09)

No. de eventos *No. de eventos *

0.5 1.0 2.0

Favorece placeboFavorece placeboFavorece CaAntagFavorece CaAntag

Gong L, et al. J Hypertens 1996Want JG, et al. Arch Intern Med 2000.

Reducción (%) ECV por CaAntag. Vs Placebo en Pacientes Hipertensos Chinos

Eventos CV

Accidentes Cerebrovasculares

Mortalidad CV

STONE

-60

-57

-26

Syst-China

-37

-38

-39

ASCOT-BPLA: Reducciones Observadas en la Mayoría de Objetivos Primarios, Secundarios y TerciariosASCOT-BPLA: Reducciones Observadas en la Mayoría de Objetivos Primarios, Secundarios y Terciarios

Amlodipina perindopril mejor Atenolol bendroflumetiazida mejor0.50 0.70 1.00 1.45

Primario IM no fatal (incl silencioso) + ECC fatal

SecundarioIM no fatal (exc. silencioso) + ECC fatalObjetivo coronario totalTotal eventos y procedimientos CVTodas las causas de mortalidadMortalidad CVAccidente cerebrovascular fatal y no fatalInsuficiencia cardíaca fatal y no fatal

Terciario IM SilenciosoAngina inestableAngina estable crónicaEnfermedad arterial periféricaArritmias que amenazan la vidaDiabetes mellitus inicio recienteDeterioro renal inicio reciente

Post hoc Objetivo primario + proc. revasc. coronariaMuerte CV + IM + acc. cerebrovascular

2.00

Proporción Riesgo No Ajustado (95% CI)

0.90 (0.79-1.02)

0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)

1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)

0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)

Dahlöf B, Dahlöf B, et al et al para los investigadores de ASCOTpara los investigadores de ASCOT. Lancet 2. Lancet 2005005

Agenda• La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción

de la presión sanguínea


presión sanguínea



cardiovasculares


protección

– Proporciona control adecuado de la presión sanguínea– Los estudios INSIGHT y ACTION muestran una protección CV importante




Objetivos Totales y SelectosObjetivos Totales y SelectosCurvas de Índice Acumulativo de EventosCurvas de Índice Acumulativo de Eventos

15.015.0

10.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

15.015.0

10.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

Objetivos Primarios y Objetivos Primarios y SecundariosSecundariosp=0.54p=0.54

Objetivos Objetivos Vasculares No Vasculares No FatalesFatalesp=0.69p=0.69

MesesMeses

Índ

ice

Ac

um

ula

tiv

o E

ve

nto

s

(%)

Índ

ice

Ac

um

ula

tiv

o E

ve

nto

s

(%)

MesesMeses12126600 303024241818 484842423636 5454 12126600 303024241818 484842423636 5454

15.015.0

10.510.5

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

15.015.0

10.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

Objetivos PrimariosObjetivos Primariosp=0.32p=0.32

MuertesMuertesp=0.72p=0.72

12126600 303024241818 484842423636 5454 12126600 303024241818 484842423636 5454

Brown MJBrown MJ et al. Lancet et al. Lancet 20002000

Nifedipina OROSNifedipina OROS

HCTZ/AmiloridaHCTZ/Amilorida

Objetivos Individuales Totales y SelectosCurvas de Índice Acumulativo de Eventos

Índ

ice

Ac

um

ula

tiv

o d

e E

ve

nto

s

(%)

Índ

ice

Ac

um

ula

tiv

o d

e E

ve

nto

s

(%)

MesesMeses121200 2424 48483636 6060

Objetivo Primario y Objetivo Primario y SecundarioSecundariop=0.54p=0.5410.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

15.015.0

Insuficiencia CardíacaInsuficiencia Cardíacap=0.022p=0.022

Infarto del MiocardioInfarto del Miocardiop=0.17p=0.17

121200 2424 48483636 6060

MesesMeses

121200 2424 48483636 6060121200 2424 48483636 6060

Accidente CerebrovascularAccidente Cerebrovascularp=0.57p=0.57

10.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

15.015.0

10.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

15.015.0

10.010.0

5.05.0

00

12.512.5

7.57.5

2.52.5

15.015.0

Brown MJ et al. Lancet 2000

Nifedipina OROSNifedipina OROS

HCTZ/AmiloridaHCTZ/Amilorida

Poole-Wilson PA, et al., Lancet 2004

NifedipinaNifedipinaPlaceboPlacebo

00 11 22 33 44 55 66Tiempo en estudio (años)Tiempo en estudio (años)

00

1010

2020

3030

4040

5050

Pro

po

rció

n c

on

eve

nto

Pro

po

rció

n c

on

eve

nto

Número en riesgoNúmero en riesgoNifedipinaNifedipinaPlaceboPlacebo

3825382538403840

3732373237463746

3651365136663666

3568356835823582

3478347834833483

2966296629632963

386386394394

Muerte, IM, RA,Muerte, IM, RA,CVA, HF, PREV,CVA, HF, PREV,CAG, PCI, CABGCAG, PCI, CABG

Muerte, IM, RA,Muerte, IM, RA,CVA, HF, PREVCVA, HF, PREV

Muerte, IM, CVAMuerte, IM, CVA

MuerteMuerte

p = 0.0012p = 0.0012

p = 0.54p = 0.54

p = 0.86p = 0.86

p = 0.41p = 0.41

ACTION: Tiempo hasta la Primera ACTION: Tiempo hasta la Primera Incidencia de Eventos ClínicosIncidencia de Eventos Clínicos

ACTION: Efectos de Nifedipina OROS en Objetivos Clínicos

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

ACV-Debiltante IC AP Angio CABG PTCA

-22

-29

-14

-18

-21

-8

Cam

bio

en

Po

rcen

taje

*

*

*

-28

ACV/AIT

*

Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004

Lubsen J, et al. J Hypertens 2004

ACTION: Efecto de Nifedipina OROS en Pacientes Hipertensos con Angina Sintomática (n = 3977)

2828171171123123Cualquier ACV o AITCualquier ACV o AIT

1010 66

1616

88

3333

3838

2323

22

22

66

Cambio Cambio (%)(%)

Proporción Proporción Riesgo (95% CI)Riesgo (95% CI)

Pacientes con eventos (n)Pacientes con eventos (n)Objetivos IndividualesObjetivos Individuales

PlaceboPlacebo(( BP -7.9/3.5 mmHg) BP -7.9/3.5 mmHg)

Nifedipina ORISNifedipina ORIS(( BP -14.6/7.0 mmHg) BP -14.6/7.0 mmHg)

75755050ACV debilitanteACV debilitante

76768282Revascularización periféricaRevascularización periférica

545545464464Angiografía coronariaAngiografía coronaria

203203190190PCIPCI

182182163163CABGCABG

114114112112Muerte CVMuerte CV

149149146146IAMIAM

7676

9191

178178

4747Insuf. cardíaca recienteInsuf. cardíaca reciente7070Angina refractariaAngina refractaria

188188Mortalidad todas Mortalidad todas causascausas

0.40.4 11 1.61.6 2.22.2

Favorece Favorece placeboplacebo

Favorece Favorece nifedipina OROSnifedipina OROS

Nifedipina de Acción Prolongada vs. otros CaAntagEstudios que utilizan Nifedipina de liberación modificada. Doble ciego, paralelos con más de 100 pacientes

Croom KF, Wellington K. Drugs 2006

435 hipertensos. 5 meses + ATL

557 hipertensos. 10 semanas

207 hipertensos. 8 semanas

-15

-8

-12

-8

-16-14-12-10-8-6-4-20

SBP DBP

N-OROS 30-120VER 180-480

-21

-17-18

-14

-25

-20

-15

-10

-5

0SBP DBP

N-R 20-40LAC 4-6

-19-16

-19

-15

-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20

SBP DBP

N-CC 30-60AML 5-10

Estudios de Eficacia en personas de edad avanzada Estudios que utilizan Nifedipina de liberación modificada. Doble ciego, paralelos con más de 50 pacientes

Croom KF, Wellington K. Drugs 2006

168 pacientes. 24 semanas

139 pacientes. 18 semanas

-29

-18

-27

-18

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0SBP DBP

N-ORIS 30-60LERC 5-10

-22

-12

-21

-13

-25

-20

-15

-10

-5

0SBP DBP

N-OROS 30-120AML 5-10

Frecuencia Cardíaca en Estudios de Resultados

• INSIGHT

– Ninguna diferencia entre Nifedipina y Co-amilozida

• ACTION

– Incrementa en 1 lpm con respecto al placebo

• JMIC-B

– Sin diferencias entre Nifedipina y Enalapril en 12

mesesBrown MJ, et al. Lancet 2000Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004Yui Y, et al. Hypertens Res 2004

Nifedipina Retard (20mg)Nifedipina Retard (20mg)

Nifedipina OROS (60mg)Nifedipina OROS (60mg)

Cápsula de Nifedipina (20mg)Cápsula de Nifedipina (20mg)

200200

150150

100100

5050

00 0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24Tiempo (h)Tiempo (h)

Co

nc.

en

Pla

sma

(n

g/m

l)C

on

c. e

n P

lasm

a (

ng

/ml)

Efecto de las Formulaciones de Nifedipina en Perfiles de Efecto de las Formulaciones de Nifedipina en Perfiles de Tiempo de Concentración: Pacientes HipertensosTiempo de Concentración: Pacientes Hipertensos

Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

Nifedipina OROS (60mg)Nifedipina OROS (60mg)

Nifedipina Retard (20mg)Nifedipina Retard (20mg)

Cápsula de Nifedipina (20mg)Cápsula de Nifedipina (20mg)5050

4040

3030

2020

1010

00

-10-10 0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24Tiempo (h)Tiempo (h)

Fre

cuen

cia

card

íaca

(la

tid

os/

min

)F

recu

enci

a ca

rdía

ca (

lati

do

s/m

in)

Efecto de la Formulaciones de Nifedipina en Respuestas de Frecuencia Cardíaca – Corregido con Placebo: Pacientes Hipertensos

Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

bolus infusionbolus infusion

1010

100100

5050

bolus & exponential infusionbolus & exponential infusion

(ng/ml)(ng/ml)

slow infusionslow infusion

0 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12time (hrs)time (hrs)

Plasma Concentration-Time Profile for NifedipinePlasma Concentration-Time Profile for Nifedipinewith Two Different IV Infusion Regimenswith Two Different IV Infusion Regimens

Kleinbloesem et al 1987

bolus infusionbolus infusion

slow infusionslow infusion

mm

Hg

mm

Hg

bp

mb

pm

HEART RATEHEART RATE

DIASTOLIC BPDIASTOLIC BP

bolus & exponential infusionbolus & exponential infusion

2525

2020

1515

1010

55

00

-5-5

-10-10

00

-5-5

-10-10

-15-150 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12

time (hrs)time (hrs)

Effect of Different IV Infusions of Nifedipine on Effect of Different IV Infusions of Nifedipine on Blood Pressure & Heart RateBlood Pressure & Heart Rate

Kleinbloesem et al 1987

Nifedipine OROS (60mg)Nifedipine OROS (60mg)

Nifedipine Retard (20mg)Nifedipine Retard (20mg)

Nifedipine Capsule (20mg)Nifedipine Capsule (20mg)55

00

-5-5

-10-10

-15-15

-20-20

-25-25

-30-300 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24

Time (h)Time (h)

Sys

toli

c B

P (

mm

Hg

)S

ysto

lic

BP

(m

mH

g)

Effect of Nifedipine Formulation on Systolic BP Effect of Nifedipine Formulation on Systolic BP Responses – Placebo-Corrected : Hypertensive PatientsResponses – Placebo-Corrected : Hypertensive Patients

Meredith & Elliott 2004

Ambulatory BP Responses to Nifedipine OROSAmbulatory BP Responses to Nifedipine OROS

Nifedipine LA 30mgNifedipine LA 30mg

SYSTOLIC BPSYSTOLIC BP

BaselineBaseline

180180

170170

160160

150150

140140

130130

120120

1101108 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6

8 1 0 time (h) 8 1 0 time (h)

S

BP

(m

mH

g)

SB

P (

mm

Hg

)

Zancheti et al 1994

La Nifedipina restablece la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipertensos

Schiffrin EL, Deng LY. J Hypertens 1996

00

2525

5050

7575

100100

Dil

atac

ión

de

arte

rias

D

ilat

ació

n d

e ar

teri

as

peq

ueñ

as (

%)

peq

ueñ

as (

%)

AtenololAtenololPacientesPacientesHipertensosHipertensos

Pacientes Pacientes NormotensosNormotensos

**

****

NifedipinaNifedipina

*p<0.05 vs pacientes normotensos*p<0.05 vs pacientes normotensos**p<0.01 vs pacientes normotensos o nifedipina**p<0.01 vs pacientes normotensos o nifedipina

Nifedipina (2 años)

ENCORE: Influencia de Nifedipina en la Función Endotelial Coronaria en Pacientes con Enfermedad Coronaria

-5

0

5

10

15

20

25

% c

amb

io e

n d

iám

etro

de

lum

end

ura

nte

Ach

Todos los pacientes Pacientes registradosdespués del reinicio

6.9

18.3

-0.95

17.5

(n=108) (n=113) (n=41) (n=76)

Placebo

P=0.0007 P<0.0001

Schellekens S, Verheught FWA. ESC Hotline sessions 2004

Nifedipina bloquea el avance del espesor Nifedipina bloquea el avance del espesor de la de la Intima MediaIntima Media


HidroclorotiazidaHidroclorotiazida+ amilorida + amilorida

Ava

nce

del

esp

eso

r m

edio

de

Ava

nce

del

esp

eso

r m

edio

de

ínti

ma

(mm

/añ

os)

ínti

ma

(mm

/añ

os)

0.0080.008

0.0060.006

0.0040.004

0.0020.002

0 0

––0.0020.002 Año 2Año 2 Año 3Año 3 Año 4Año 4 Fin del Fin del

EstudioEstudio

**

**** ********

*p<0.01, **p<0.001 vs cero dentro del grupo de tratamiento*p<0.01, **p<0.001 vs cero dentro del grupo de tratamiento

Simon A, et al. Circulation 2001

O’Leary DH, et al. N Engl J Med 1999

1er quintil1er quintil

2do quintil2do quintil

3ro quintil3ro quintil

4to quintil4to quintil

5to quintil5to quintil

00 11 22 33 44 55 66 77AñosAños

7070

8080

9090

100100

Índ

ice

Acu

mu

lati

vo

Índ

ice

Acu

mu

lati

vo

Lib

re d

e E

ven

toL

ibre

de

Eve

nto

Índices Acumulativos Libres de Evento para el Índices Acumulativos Libres de Evento para el Objetivo Combinado de IM o ACV, de acuerdo al Objetivo Combinado de IM o ACV, de acuerdo al Quintil de IMT Combinado Quintil de IMT Combinado

Datos obtenidos de una cohorte de 5858 sujetos, de 65 años de Datos obtenidos de una cohorte de 5858 sujetos, de 65 años de edad o mayoresedad o mayores

Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003

Regresión de LVHMeta-análisis de 80 Estudios Randomizados, Doble Ciego

-25 -20 -15 -10 -5 0

% cambio

**

**

*

ARB

Inhibidor de ECA

-bloqueador

Bloqueador del Canal de Calcio

Diurético * p < 0.01** p < 0.05

INSIGHT: Efecto en Progresión de Puntaje Máximo Total de Calcio

Incr

emen

to

(%)

Incr

emen

to

(%)

Línea BaseLínea Base00

2525

5050

7575

100100

Año 1Año 1 Año 2Año 2 Año 3Año 3

p = 0.02p = 0.02

Motro M, Shemesh J. Hypertension 2001

HCTZ / AmiloridaHCTZ / AmiloridaNifedipina OROSNifedipina OROS

Favorece nifedipina OROS Favorece co-amilozida

0.75 1.0 1.5

Proporción de Probabilidades (95% CI)

Creatinina en suero elevada

Deterioro Creatinina Cl

Bayer HealthCare AG, datos en archivo.

INSIGHT: Resultados primarios en pacientes con diferentes índices de línea base de función renal

INSIGHT: La Nifedipina preserva la función renal

*p<0.05*p<0.05

Brown M, et al. Lancet 2000 De Leeuw PW, et al. Arch Intern Med 2004

Índ

ide

de

filt

raci

ón

glo

mer

ula

r Ín

did

e d

e fi

ltra

ció

n g

lom

eru

lar

esti

mad

aes

tim

ada

(mL

/min

)(m

L/m

in)

8080

7575

7070

6565

6060

Línea Línea

BaseBaseAño 1Año 1 Año 2Año 2 Año 3Año 3 FiFin del n del

estudioestudio

**


HHiidroclorotiazida droclorotiazida + amilorida+ amilorida

Investigador reporta reacción adversa

1.8

4.6

% d

e P

ac

ien

tes

p < 0.016

5

4

3

2

1

0Nifedipina OROS Combinación de

Diuréticos

INSIGHT: Función Renal Función Renal Deteriorada

Brown M, et al. Lancet 2000




presión sanguínea



cardiovasculares


protección• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV



Riesgo Mayor de Diabetes de Inicio RecienteRiesgo Mayor de Diabetes de Inicio Reciente con Tratamiento Convencional (D/BB)con Tratamiento Convencional (D/BB)

* Estadísticamente importante* Estadísticamente importante

0

10

20

30

40

50

60

70

0

10

20

30

40

50

60

70

Rie

sgo

de

DB

de

ori

gen

rec

ien

te (

%)

Rie

sgo

de

DB

de

ori

gen

rec

ien

te (

%)

ComparaciónComparaciónDuración Duración EstudioEstudio(años)(años)

ACEIACEI6.16.1

ACEIACEI5.05.0

ACEIACEI4.94.9

CACA4.54.5

CACA3.53.5

CACA4.94.9

CACA5.05.0

CACA2.72.7

ARBARB4.84.8

ARBARB3.73.7

ARBARB1.01.0

+12.3+12.3

+4.2+4.2

+43.2+43.2

+14.9+14.9

+29.6+29.6

+18.4+18.4

+1.5+1.5

+14.5+14.5

+33.+33.00

+23.3+23.3

+90.0+90.0

CAPPCAPP

STOP IISTOP II ALLHATALLHAT

NORDILNORDIL

INSIGHTINSIGHT

ALLHATALLHAT

STOP IISTOP II

INVESTINVEST LIFELIFE

SCOPESCOPE

ALPINEALPINE

**

**

**

** **

**

**

+45.0+45.0** +47.+47.

00

**

CACA3.33.3

ACEIACEI4.14.1

ANBP 2ANBP 2

ASCOTASCOT

HCTZ + AmiloridaHCTZ + Amilorida

Mancia G, et al. J Hypertens 2006

Reacciones Metabólicas Adversas* Glucosa, Lípidos, Ácido Úrico

% d

e P

acie

nte

s

1234567

89

10

0Hiperglicemia

p<0.01Hipercolesterolemia

p<0.01Hiperuricemia

p<0.01

5.6 5.9

1.3

7.7

6.4

7.6

* Reportado por el investigadorBrown M, et al. Lancet 2000

INSIGHT: Menos alteraciones metabólicasINSIGHT: Menos alteraciones metabólicascon Nifedipina OROScon Nifedipina OROS

Nifedipina OROS

Combinación diuréticos

INSIGHT: Incidencia de Nueva Patología*

% d

e P

acie

nte

s

0

2

4

6

1.3

3.02.1

5.3

Gota1 Trastorno VascularPeriférico1

p < 0.01 p < 0.01

4.3

5.6

Diabetes2

p = 0.01

*o Recurrencia; 1 Reportado por el investigador; 2 definición de la OMS

de medición de glucosa al azar >11.0 mmol/l o utilización de medicamentos antidiabéticos


Nifedipina OROS

Combinación Diuréticos

INSIGHT: Trastornos de Electrolitos*

•Valores fuera del rango normal del laboratorio local en seguimiento anual

% d

e P

acie

nte

s

Hipopotasemia Hiponatremia

5

10

15

20

25

30

0

p < 0.01p < 0.01

12.49.8

26.224.9


Nifedipina OROS

Combinación Diuréticos

• Mayor riesgo vascular / renal• Mayor riesgo de desarrollar diabetes

Sujetos con síndrome de Sujetos con síndrome de obesidad/metabólicoobesidad/metabólicoUna población de pacientes de rápido Una población de pacientes de rápido crecimientocrecimiento

• Necesidad de terapia combinada: Máxima eficacia con menos medicamentos•Seguro• Una vez al día• Menos efectos secundarios

Metabólicamente neutral o medicamentos benéficos

http://www.sciencephoto.com/images/download_wm_image.html/M370980-Beer_bellies-SPL.jpg?id=773700980




presión sanguínea



cardiovasculares


protección• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV



DiuréticosDiuréticos

Inhibidores Inhibidores ECAECA

Antagonistas Antagonistas de Calciode Calcio

Bloqueador de Bloqueador de receptor ATreceptor AT11

ß-bloqueadoresß-bloqueadores

11-bloqueadores-bloqueadores

Lineamientos ESH/ESC Lineamientos ESH/ESC

Adaptado de: Comité de Lineamientos. J Hypertens 2003

Nifedipina OROS en combinación con atenolol en angina estable crónica

Toal CB et al, Can J Cardiol 1999

* p<0.05 vs placebo

# p<0.05 vs nifedipina OROS 30 mg

Cam

bio

s en

el t

iem

po d

esde

la lí

nea

base

has

ta

el in

icio

de

1 m

m S

T d

epr

esió

n se

gmen

to

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Placebo Nifedipina Nifedipina Nifedipina

*#*

Se agregó Placebo o nifedipina OROS al atenolol 50 mg si los pacientes seguían sufriendo angina

DM Nueva por Etpas de Dosificación en INSIGHTDM Nueva por Etpas de Dosificación en INSIGHT

Monoterapia, dosis bajaMonoterapia, dosis baja

Monoterapia, dosis altaMonoterapia, dosis alta

Terapia combinadaTerapia combinada

TODOSTODOS

Nifedipina ORISNifedipina ORIS

32 (4.2%)32 (4.2%)

29 (3.7%)29 (3.7%)

104 (6.0%)104 (6.0%)

5.4%5.4%

CoamilozidaCoamilozida

31 (3.9%)31 (3.9%)

58 (8.2%)58 (8.2%)

145 (8.5%)145 (8.5%)

7.0%7.0%

Bayer, datos en archivo

Combinación IECA & CA Combinación IECA & CA

Distinto mecanismo de acciónDistinto mecanismo de acción

Mejora la eficacia antihipertensivaMejora la eficacia antihipertensiva

Tos / taquicardia / edema pretibial / ruborTos / taquicardia / edema pretibial / rubor

Mayor protección tisular (por ejemplo, ¿riñón? Mayor protección tisular (por ejemplo, ¿riñón? ¿corazón?)¿corazón?)

Presentado por Mancia G, Prague 2007Presentado por Mancia G, Prague 2007

NICE Combi Estudio

Terapia combinada de Nifedipina (liberación controlada) y dosis baja de candesartan en

pacientes con hipertensión esencial

Nifedipine and Candesartan Combination Combinación de Nifedipina y Candesartan

(Estudio NICE COMBI)

Hasebe N, et al. J Hypertens 2005

Diseño:Pacientes y Métodos : Los pacientes con hipertensión esencial que no lograron la PA* objetivo después de 8 SEMANAS de tratamiento de línea base con 8 mg/día de candesartan.

Objetivo: Comparar la eficacia clínica de la terapia combinada en dosis baja con nifedipina (CR) (20 mg/día) más candesartan (8 mg/día) VERSUS monoterapia con candesartan titulado hacia arriba (12 mg/día) (Randomizado, doble ciego).

*PA Objetivo

20-59 años, <130/85 mmHg : 60-69 años, <140/90 mmHg : 70-79 años, <150/90 mmHg

Candesartan8 mg/día



Nifedipina CR20 mg/día

++

Tratamiento Línea Base: 8 sems Doble ciego: 8 sems

Estudio NICE-Combi

Estudio NICE Combi

Presión Sanguínea

Adaptado de Hasebe N, et al. 2005

Dosis de Candesartan titulada arriba

Combinación

Línea Base Tratamiento Doble Ciego

PA Sistólica

PA Diastólica

Frecuencia Cardíaca

Tiempo (semanas)

28.5

17.2

40.8

27.3

0

10

20

30

40

50

(%)

Titulación n=128 ）

Combinaciónn=130 ）

PAS PAD

Titulación n=128 ）

Combinaciónn=130 ）

P=0.0025

P=0.0164

Estudio NICE Combi Índices de Logro de PA objetivo

.Adaptado de Hasebe, et al. 2005

Conclusión

• En pacientes con hipertensión esencial, la terapia combinada en dosis baja con nifedipina CR y candesartan fue:

– Significativamente más eficaz que la monoterapia titulada con candesartan … en términos de control de presión sanguínea y protección renal.

– “Superior” … es decir mayor eficacia clínica y menor costo incremental del tratamiento … en relación con la monoterapia titulada con candesartan.

Hasebe N, et al. J Hypertens. 2005Fujikawa K, et al. Hypertens Res 2005

Estudio NICE-Combi

Estudio ADVANCE Combi

Terapia Combinada de Nifedipina de Liberación Controlada y Valsartan en Pacientes con

Hipertensión Esencial

ADalat CR and VAlsartaN Cost-Effectiveness

Combination Study

Estudio de Combinación de ADalat LC y VAlsartaN Costo-Eficacia

(Estudio ADVANCE Combi)

Saito I, et al. Hypertens Res 2006

N 40mg + V 80mg

N 40mg + V 40mg

N 20mg + Valsartan (V) 40mg

Nifedipina CR (N) 20mgW/O

A 5mg + V 80mg

A 5mg + V 40mg

A 2.5mg + Valsartan (V) 40mg

Amlodipina (A) 2.5mg

Randomización↓

16s12s8s4s0s-2sy más

Diseño:Pacientes y participantes: Pacientes no tratados o pacientes tratados que no lograron la presión arterial objetivo* con tratamiento previo con antihipertensivos.Objetivo: Comparar la eficacia de dos terapias basadas en CaAntag en combinación con un ARAII en pacientes con hipertensión esencial.

*PA Objetivo20-59 años, <130/85 mmHg : 60-69 años, <140/90 mmHg : 70-79 años, <150/90 mmHg


Si no se logró el nivel objetivo, el medicamento se cambio al siguiente paso.


Características del paciente de línea base

HombreMujer

Edad <60 años>60 años

Promedio

Medicamento antihipertensivo

previo

P.S. (mmHg)

Nifedipina CR(n=245)

152 (62.0%) 93 (38.0%)

141 (57.6%)104 (42.4%)

57.5±10.7

125 (51.0%)

162 ± 13/

100 ± 9.1

Amlodipina(n=260)

169 (65.0%) 91 (35.0%)

151 (58.1%)109 (41.9%)

56.3±11.0

130 (50.0%)

162 ± 13/

102 ± 8.0

valor p

n.s.

n.s.

n.s.



Presión sanguínea y frecuencia del pulso


60

80

100

120

140

160

180SBP

DBP

PR

(mm

Hg

)(la

tido

s/m

in)

159 162

141*

130* 128* 128*135*

99 100

88*84*

80* 80*80*

70 72 76* 75* 75* 74* 74*

160

101

70

162

102

72

148*

94*

74*

139*

89*

73

133*

86*

74*

135*

86*

73

135*

86*

73

-2s 0s 4s 8s 12s 16s Fin del tratamiento

W/O Tratamiento doble ciego

#

#

50

70

90

110

130

150

170

Nifedipina CR Amlodipina


Índices de logro de PA objetivo

52.5

73.161.2

24.5

48.6

34.6

0

20

40

60

80

100

Edad <60 Edad 60- Total

(%)

Grupo Nivedipina LC Grupo Amlodipina

p<0.001



Conclusión

• En pacientes con hipertensión esencial, la combinación basada en nifedipina CR fue superior a la combinación basada en amlodipina… en términos de:– Reducciones de PA significativamente mayores e índices

significativamente más altos para el logro de presiones sanguíneas objetivo.

– Ahorros significativos en costos durante el tratamiento, y en particular, para aquellos pacientes que llegan a la presión sanguínea objetivo.


Saito I, et al. Presentado en la Sociedad Internacional de Hipertensión Reunión Internacional de Expertos en Hipertensión, Fukuoka, Japón, <<AGREGUE FECHAS>>

Resumen• La protección cardiovascular depende principalmente de la



presión sanguínea



cardiovasculares






antagonistas de calcio todavia utiles? nifedipina 3 decadas despues. dr. pedro díaz ruiz...

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