‘nmosd tedavisi’ · sunum planı • atak tedavisi ... • yan etkiler (ciddi komplikasyon...
TRANSCRIPT
Sunum Planı
• Atak Tedavisi
• Profilaktif Tedavi
• Denemekte olan tedaviler
NMOSD-Atak Tedavisi
• Amaç atak süresini kısaltmak, oluşacak engellilikleri önlemek
• Ataklar MS’le karşılaştırıldığında daha ağırdır, ağır sekel
bırakabilir, ölümcül olabilir
• Progresif seyreden ya da sonradan progresif faza geçen hasta çok
az
• Atakların erken ve etkin tedavisi en az progresyon profilaksisi
kadar önemli
NMOSD-Atak Tedavisi
• 3-10 gün 1000mg metilprednizolon(MP) ve ardından 2-8 hafta
1mg/kg oral uygulama
• Yanıt vermeyen hastalarda plazmaferez(PLEX)
• Önceki ataklarında PLEX etkinse MP+PLEX öneriliyor
– EDSS artışı→ MP+PLEX = %35; sadece PRED=%65
Abboud, Mult Scler, 2016
NMOSD-Atak Tedavisi
• MP ve PLEX tedavisini yanıt vermeyen ve IVIG uygulanan 11
hastanın 5inde EDSS azaldı, 5’inde aynı kaldı
Elsone, Mult Scler, 2014
• Bazı gözlemsel çalışmalarda anti-MOG (+) hastaların MP’a yanıtı
daha iyi
Jarius, J Neuroinflamm, 2016
Steroidler
• T ve B lenfosit ve nöronal hücrelerde özgün membran reseptörleri
• Genomik + nongenomik antiinflamatuar etki gösterirler (dual etki):
– Genomik yol: Düşük dozla ve adrenal uyarıyla sitozolik reseptör
aktivasyonu
– Nongenomik yol: Hızlı tedavi yanıtı → membran üzerine direkt etki →
iyon transportu bozulur → bölünen T hücrelerinde apoptoz
indüklenir
Gold, Neuroimmunol, 2001, Frohman, Neurotherapeutics, 2007
Steroidler
• MSS’e inflamatuar hücre göçünü engeller
• İntratekal IgG sentezini, MBP antikorunu, adezyon
moleküllerini ve nörodejenerasyon ürünlerini azaltır
Sloka, Mult Scler, 2005
• Kontrast tutulumunu azaltır (7-9 hafta boyunca)
• Ataklarda iyileşmeyi hızlandırır (I. derecede kanıt)
Durelli, Neurology, 1986
Metilprednizolon
• Kortizolün sentetik bir türevi
– Etki süresi daha uzun, glukokortikoid etkisi ↑,
mineralokortikoid etkisi ↓
• Dolaşımdaki yarı ömrü 1.5 saat, metabolitlerinin yarı
ömrü 4 saat
• Plazmada en yüksek konsantrasyona 2. saatte, BOS’ta 6.
saatte ulaşır
Uygulama
• En sık 1mg/gün-3-10 gün süre ile
• Sabah saatlerinde uygulanması doğru (biyoritm) mu?Glass-Marmor, JNNP, 2007
• 60-90dk’da gidecek şekilde
• Prednol-L ampul 250mg
– 4 ampul (1000mg/gün)
• 100-150ml medifleks içinde
– DM ve HT varsa %5 Dx veya %0,09 NaCl tercih edilebilir
• İMT ve immunsupresanlarla birlikte uygulanabilir
Plazmaferez (PLEX)
• Santral ya da periferik venöz kateterle
• Plazma volümün 1,5 katı gün aşırı değiştirilir
– Toplam 5-7 uygulama
• Yan etkiler (Ciddi komplikasyon riski %5-8)
– Tromboz, sepsis, pnömotoraks, anaflaksi, hipotansiyon, sıvı-
elektrolit dengesizliği
• Kontrendikasyonlar
– Aktif infeksiyon, hipotansiyon, bradikardi, dehidratasyon,
lökopeni
NMOSD-Profilaksi
• MS’in aksine immunomodülatör tedaviler etkisiz
• İmmunsupresif ilaçlar uygulanır
• Randomize plasebo kontrollü çalışmalar yok, uygulamalar
ampirik
– En sık Rituksimab (RTX), Mikofenolat Mofetil (MM) ve
Azathiopurine (AZA)
– iki retrospektif çalışmada RTX ile hastaların yarısında remisyon
Mealy, JAMA Neurol; Torres, J Neurol Sci, 2015
• Bunlar dışında MTX, CYC ve MRX
Rituximab
• 1997den beri B hücreli lenfomalarda kullanılmakta
• B hücrelerinin yüzeyinde yer alır
• Kan beyin bariyerini geçemez, çok küçük bir kısmı difüzyon yoluyla
SSSne geçer
• BOS düzeyi genellikle serum düzeyinin %1’i kadar
• Yarı ömrü 120 saat, vücutta 6-9 ay kadar kalabilir
• 1 ay içinde dolaşımdaki CD20 (+)B hücreleriharap eder
• B hücrelerinin normal düzeye gelmesi 9-12 ay sürer
Rituximab
• Randomize kontrollü çalışma yok
• 438 hastayı içeren metaanalizde ARR 0,79 oranında azalma, EDSS
0,64 iyileşme, %26sında yan etkiler
– %10→infüzyonla ilişkili reaksiyon, %9 → enfeksiyon %5 → peristan
lökopeni ve 2 → hastada PRES, 7 → hastada ölüm
Danmato, JAMA Neurol, 2016
Mikofenolat Mofetil
• 1980’den beri organ translantasyonunda ve otoimmun
hastalıklarda (off-label) kullanılıyor
• Aktif metaboliti mikofenolik asitin (MFA) yarı sentetik türevi
• Yarı ömrü 17 saat
• ‘İnozin 5 fosfat dehidrojenaz Tip II’yi bloke ederek IFN-gama, IL-6
ve oksidatif stresi azaltır
• T ve B hücre proliferasyonunu, transendotelial migrasyonunu,
makrofaj aktivasyonunu, Ig üretimini baskılar
Allison, Immunopharmachology, 2000
Mikofenolat Mofetil
• Günlük doz 1500-3000 mg
• 2000mg/gün kullanan 67 naif hastanın %49’unda 2 yıllık gözlem
süresince yeni atak Ø ; %80’inde EDSS’de stabilizasyon ya da
iyileşme
Montcuquet, Mult Scler, 2017
• İlk 2-3 ayında birlikte oral steroid verilmesi öneriliyor
• Yan etkiler (%20) hastaların GİS ve enfeksiyon artışı şeklinde
• Genelde iyi tolore edilen bir ilaç
Azathiopurine
• 1960’larda böbrek transplantasyonunda kullanıldı
• 6-merkaptopürin’in öncü formu, yarı ömrü 1 saat
• Önce doğrudan 6MP’e ardından da aktif metaboliti 6-tiyosinosinik
aside dönüşür
• 6-tiyosinosinik asit bir pürin antagonisti → RNA ve DNA sentezini
bloke eder
• T hücre aktivasyonunu, antikor oluşumunu ve dolaşımdaki
monosit ve granülosit sayısını azaltır.
• İkiye bölünmüş dozlarla günde 2-4mg/kg şeklinde kullanılır
Azathiopurine-Çalışmalar
• 200’den fazla AQP4 (+) hastanın değerlendirildiği çalışmada
ARR’yi %70 oranında azalttığı gösterildi
Costanzi, 2011, Neurology
• AZT 3-4mg/kg/gün + 3-6 ay 1mg/kg/günMP
– 100 hastanın izlemi: İlk 5 yıl içinde ‘hazard ratio’da %80 avantaj;
Ortalama 8 yıllık izlemde ciddi yan etkiler Ø
– En sık görülen yan etkileri GİS, KCFT artışı, alopesi ve enfeksiyonlar
Mealy, JAMA Neurol, 2014
• Etkinliği MM ve RTX’a göre daha düşük
Jeong, Mult Scler 2016; Nikoo, J Neurol, 2017
NMOSD-Profilakside kullanılan ilaçlar
İlaç Başlangıç Dozu Yan EtkilerRituximab Bir hafta arayla 2-4 kez
1000mgEnfeksiyon, lökopeni, KCFT↑, PML (çok nadir)
Azathiopurine 2-4mg/kg/gün(oral steroidle birlikte)
Bulantı, diyare, lökopeni, cilt döküntüsü, KCFT↑ lenfoma riskinde ↑
Myocophelonatemofetil
1000-2000mg/gün(oral steroidle birlikte)
Fotosensivite, başağrısı, konstipasyon, enfeksiyon, lökopeni, KCFT↑, PML (çok nadir)
Mitoxantrone 12mg/m2 (3-6 ay süreyle) Bulantı, saç dökülmesi, lökopeni, amenore, cilt döküntüsü, KCFT↑, kalp yetmezliği, akut lösemi (çok nadir)
Methotrexate Haftada 7.5mg(oral steroidle birlikte)
Pnömoni, GİS yan etkiler, sitopeni, hepatotoksisite
•Tocilizumab: IL-6 reseptörüne bağlanır, RA’te kullanıldı
Plazmablastların yaşam süresini kısaltır, AQP4-ab
oluşumunu azaltır; iki Faz III çalışması sonlandı
•Satralizumab: IL-6 reseptörünü hedef alır bağlanır
Faz III sonuçları Ekim 2018’de açıklandı
ARR’nı %62 azalttı. (HR = 0,38)
ARR 48. ve 98. haftalarda satralizumab %89 ve %78;
plaseboda %66 ve %59
Denenmekte olan tedaviler
•Ecilizumab:Kompleman proteini C5’i bloke ederek kompleman
kaskadını bozar
Açık etiketli prospetif bir çalışmada atak sıklığını ve
engelliği azalttığı gösterildi Pittock, Lancet Neurol, 2013
Faz III sonuçları:
Ecilizumab grubunda 48 hafta sonunda hastaların %98’i
plasebo grubunun %6’ü ataksız
Denenmekte olan tedaviler
•Aquaporumab: rekombinan insan MKA; Fc bölümü AQP4’e sıkıca
bağlanır, Fc bölümü ise kompleman kaskadını bloke eder
Hayvan modellerinde lezyon gelişimini bloke ettiTradtrantip, Ann Neurol, 2012, Verkman, Acta Pharmacol Sin, 2011
•Silvastat: Japonya’da ARDS’nda kullanılıyor; ‘nötrofil elastazı’
bloke eder, hayvan modellerinde ve AQP4-IgG enjekte edilen
farelerde inflamasyonu belirgin şekilde azalttı
Hayvan modellerinde lezyon gelişimini bloke ettiHerges, Mult Scler, 2012; Saadoon, Ann Neurol, 2012
Denenmekte olan tedaviler
•Cetrizine: Antihistaminik;
beyinlerine AQP4-ab enjekte edilen farelerde lezyon
yükünü ve eozinofil infiltrasyonunu azalttığı gösterildi
Zhang, J Clin Invest, 2013
•Ufukta görünenler: İmmuntoleransı yenileme teknikleri:
DNA aşılama
tolerojenik dendritik hücre uygulamaları
peptid eşleme
Denenmekte olan tedaviler
