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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VIRAMUNE 50 mg/5 ml Suspensión Oral 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Suspensión oral que contiene 10 mg/ml de nevirapina (principio activo), equivalentes a 10,35 mg/ml de nevirapina hemihidrato. Lista de excipientes, en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión oral 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La nevirapina está indicada como parte de la terapia combinada para el tratamiento antiviral de pacientes infectados por VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva. La mayor parte de la experiencia con nevirapina es en combinación con análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa. No se dispone en la actualidad de datos suficientes, sobre la eficacia del uso posterior de la triple combinación incluyendo inhibidores de la proteasa después del tratamiento con nevirapina. Ver Apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas. 4.2 Posología y forma de administración Pacientes de 2 meses a 8 años La dosis recomendada para los pacientes de 2 meses hasta 8 años es de 4 mg/kg una vez al día, durante dos semanas, seguida de 7 mg/kg dos veces al día a continuación. La dosis diaria total no debe exceder los 400 mg para ningún paciente. Pacientes de 8 a 16 años La dosis recomendada para los pacientes de 8 a 16 años es de 4 mg/kg una vez al día durante dos semanas, seguida de 4 mg/kg dos veces al día a continuación. La dosis diaria total no debe exceder los 400 mg para ningún paciente. Pacientes mayores de 16 años La dosis recomendada de nevirapina es de 20 ml (200 mg) de suspensión oral una vez al día, durante los primeros 14 días (es preciso observar este período inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de exantema), seguidos de 20 ml (200 mg) de suspensión oral dos veces al día, en asociación con dos agentes antirretrovirales como mínimo, a los cuales el paciente no haya sido expuesto previamente. Los virus resistentes aparecen rápida y uniformemente cuando la nevirapina se administra como monoterapia; por lo tanto, la nevirapina siempre debe administrarse en tratamiento combinado. Por lo que

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respecta al tratamiento antirretroviral administrado simultáneamente, deben seguirse la dosificación y monitorización recomendadas. Es importante que se administre la dosis total medida de la suspensión oral de nevirapina. Ello se facilita mediante el uso de la jeringa dispensadora que se suministra. Si se utiliza un dispositivo medidor alternativo (por ej. un vasito o cuchara dosificadores para dosis mayores), es importante aclarar el dispositivo para asegurar la administración de la suspensión oral residual. La nevirapina se presenta también en forma de comprimidos de 200 mg para pacientes mayores de 16 años. Todos los pacientes menores de 16 años que reciban Viramune suspensión oral, deberán someterse con frecuencia a control de peso, para evaluar si son necesarios ajustes de dosis. La dosis máxima diaria para todos los pacientes no deberá rebasar los 400 mg. Deben realizarse pruebas químico-clínicas, entre las que se incluyen pruebas de la función hepática, antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos adecuados durante el mismo. El uso de la nevirapina debe interrumpirse si los pacientes presentan un exantema grave o un exantema acompañado de síntomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares o malestar general. Los pacientes que presenten exantema, durante el período inicial de 14 días con 200 mg/día (4 mg/kg/día para pacientes pediátricos), no deben aumentar su dosis de nevirapina hasta que se haya resuelto el exantema. Ver Apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. La administración de nevirapina debe interrumpirse en los pacientes que presenten anomalías moderadas o graves de las pruebas funcionales hepáticas (excepto GGT), hasta que las mismas regresen a los valores basales. Entonces, puede reiniciarse la administración de nevirapina con 200 mg diarios (4 mg/kg/día para pacientes pediátricos). El aumento de la dosis diaria a 200 mg 2 veces al día (4 ó 7 mg/kg dos veces al día para pacientes pediátricos, dependiendo de la edad; ver lo mencionado anteriormente) debe realizarse con precaución, después de extremar la observación. La nevirapina debe interrumpirse definitivamente si recurren las anomalías moderadas o graves de las pruebas funcionales hepáticas. Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de 7 días, deben reiniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada, tomando 200 mg diarios (4 mg/kg/día para pacientes pediátricos) durante los primeros 14 días, seguidos de 200 mg dos veces al día (4 ó 7 mg/kg dos veces al día para pacientes pediátricos, dependiendo de la edad; ver lo mencionado anteriormente). No se dispone de datos que permitan recomendar una dosificación de nevirapina en pacientes con disfunción hepática, insuficiencia renal o sometidos a diálisis. La nevirapina debe ser administrada por médicos expertos en el tratamiento de la infección por VIH. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En base a los datos farmacodinámicos (ver Apartado 5.1) la nevirapina sólo debe utilizarse con otros dos antirretrovirales como mínimo. En pacientes tratados con nevirapina se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de NET y SSJ. La nevirapina debe interrumpirse en pacientes que desarrollen un exantema grave o exantema acompañado de síntomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hinchazón, dolores musculares o articulares, malestar general o elevaciones graves en las pruebas de la función hepática. Si bien la nevirapina se metaboliza ampliamente en el hígado y los metabolitos de la misma se eliminan principalmente por el riñón, su farmacocinética no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática o renal. Por consiguiente, la nevirapina no debe utilizarse en pacientes con fallo hepático o renal. En pacientes tratados con nevirapina se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. Se han descrito anomalías de las pruebas de la función hepática, en el tratamiento con nevirapina, algunas durante las primeras semanas de tratamiento. La administración de nevirapina debe interrumpirse en pacientes que presenten anomalías moderadas o graves de la función hepática (exceptuando elevaciones de la GGT asintomáticas aisladas), hasta que las pruebas de la misma regresen a los valores basales. La administración de nevirapina puede entonces reiniciarse con 200 mg diarios (4 mg/kg/día para pacientes pediátricos). El aumento de la dosis diaria a 200 mg dos veces al día (4 ó 7 mg/kg dos veces al día para pacientes pediátricos, dependiendo de la edad; ver lo mencionado anteriormente), debe realizarse con precaución después de extremar la observación. La nevirapina debe interrumpirse definitivamente si recurren las anomalías moderadas o graves de la función hepática. Debido a que, ocasionalmente, se ha descrito hepatitis clínica en pacientes tratados con nevirapina, algunos en las primeras semanas después de iniciar el tratamiento, se recomienda encarecidamente la monitorización de la ALT (SGPT) y AST (SGOT), especialmente durante los primeros seis meses de tratamiento con nevirapina. La nevirapina no cura la infección por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas. Se desconocen actualmente los efectos a largo plazo de la nevirapina. El tratamiento con nevirapina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH-1 a terceros, a través de contacto sexual o contaminación sanguínea. Debe indicarse a los pacientes que la manifestación tóxica principal de la nevirapina es el exantema. Debe aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema. La mayoría de exantemas asociados a nevirapina aparecen dentro de las primeras seis semanas del inicio del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente, en relación con la aparición de exantema, durante este período. Debe indicarse a los pacientes que no se procederá al escalado de dosis si aparece algún tipo de exantema durante el período inicial de dos semanas, hasta que éste se resuelva. Todo paciente que presente exantema grave o un exantema acompañado de síntomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y consultar al médico. Se requiere una monitorización cuidadosa de los pacientes pediátricos,

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especialmente en las 6 primeras semanas de tratamiento, ya que es menos probable que estos pacientes detecten o notifiquen reacciones cutáneas, en comparación con los adultos. La nevirapina puede interaccionar con algunos medicamentos; por consiguiente, debe advertirse a los pacientes que informen a su médico del uso de cualquier otra medicación. En mujeres en tratamiento con nevirapina, no deben utilizarse anticonceptivos orales ni otros tratamientos hormonales de control de la natalidad como único método de anticoncepción, ya que la nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo, y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos de barrera (por ej., preservativos). Además, cuando se utilicen anticonceptivos orales para la regulación hormonal durante la administración de nevirapina, debe monitorizarse el efecto terapéutico.

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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Análogos nucleósidos: No se requieren ajustes de dosis cuando la nevirapina se toma en asociación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al agrupar los datos de zidovudina procedentes de dos estudios (n = 33), en los cuales pacientes infectados por VIH1 recibieron 400 mg diarios de nevirapina, sólos o asociados a 200-300 mg/día de didanosina o a 0,375 a 0,75 mg/día de zalcitabina con un tratamiento de fondo con zidovudina, la nevirapina produjo un descenso no significativo de un 13% del área bajo la curva (AUC) de la zidovudina y un aumento no significativo del 5,8 % de la Cmax de la zidovudina. En un subgrupo de pacientes (n = 6), a los cuales se administraron 400 mg/día de nevirapina y didanosina con un tratamiento de fondo con zidovudina, la nevirapina dió lugar a un descenso significativo del 32 % de la AUC de la zidovudina y a un descenso no significativo del 27 % de la Cmax de la zidovudina. Los datos pareados sugieren que la zidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina. En un estudio cruzado, la nevirapina careció de efecto sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la didanosina (n = 18) o la zalcitabina (n = 6). Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados por VIH (n = 25), a los que se administró nevirapina, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al día), no mostraron cambios estadísticamente significativos en la AUC ni en la Cmax de la estavudina. Por otra parte, un estudio farmacocinético realizado en una población de 100 pacientes, a la que se administró lamivudina con nevirapina o placebo, no reveló cambios en el aclaramiento aparente ni en el volumen de distribución de la lamivudina, lo que sugiere que la nevirapina no ejerce efecto de inducción sobre el aclaramiento de la lamivudina. Inhibidores de la proteasa: La nevirapina es un inductor ligero a moderado del enzima hepático CYP3A; por lo tanto, es posible que la administración conjunta con inhibidores de la proteasa (también metabolizados por CYP3A) produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos. Los resultados de un ensayo clínico (n = 31) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado nevirapina y saquinavir (cápsulas de gelatina dura, 600 mg 3 veces al día), indicaron que su administración simultánea produce una reducción media del 24 % (p = 0,041) de la AUC del saquinavir y no produce cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. La reducción de los niveles de saquinavir, debidos a esta interacción, pueden reducir adicionalmente los niveles plasmáticos marginales del saquinavir que se alcanzan con la formulación en cápsulas de gelatina dura. Los resultados de un ensayo clínico (n = 25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado nevirapina e indinavir (800 mg cada 8 horas), indicaron que su administración simultánea produce un descenso medio del 28 % ( p< 0,01) de la AUC del indinavir y no produce cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones clínicas definitivas, respecto al impacto potencial de la administración simultánea de nevirapina e indinavir. Debe considerarse un aumento de la dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas si el indinavir se administra junto con nevirapina, 200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se dispone de datos que permitan afirmar que la actividad antiviral a corto o a largo plazo de 1.000 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día. Los resultados de un ensayo clínico (n = 25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado nevirapina y ritonavir (600 mg dos veces al día [utilizando un régimen de escalado de dosis gradual]), indicaron que su administración conjunta no da lugar a cambios significativos en los niveles plasmáticos de ritonavir o nevirapina. No se observó un incremento de riesgos relacionados con la seguridad, en la administración simultánea de

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nevirapina con cualquiera de estos tres inhibidores de la proteasa cuando se utilizaron en asociación. Los resultados de un estudio de 36 días en pacientes infectados por VIH (n = 25), a los que se administró nevirapina, nelfinavir (750 mg tres veces al día) y estavudina (30-40 mg dos veces al día), no demostraron cambios estadísticamente significativos en los parámetros farmacocinéticos del nelfinavir después de la adición de nevirapina (AUC + 4 %, Cmax +14% y Cmin +2 %). En comparación con los controles históricos, los niveles de nevirapina se mostraron inalterados. Ketoconazol: En un estudio, la administración de 200 mg de nevirapina dos veces al día con ketoconazol 400 mg cuatro veces al día produjo una reducción significativa (63 % de reducción media de la AUC del ketoconazol y un 40 % de reducción media de la Cmax del ketoconazol). En el mismo estudio, la administración de ketoconazol produjo un aumento del 15-28 % de los niveles plasmáticos de nevirapina en comparación con los controles históricos. El ketoconazol y la nevirapina no deben administrarse simultáneamente. No se conocen los efectos de la nevirapina sobre el itraconazol. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción, los medicamentos antifúngicos que se eliminan por vía renal (por ej., el fluconazol) podrían sustituir al ketoconazol. Anticonceptivos orales: No se dispone de datos clínicos en relación a los efectos de la nevirapina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales. La nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales (también las de otros anticonceptivos hormonales); por consiguiente, los anticonceptivos orales no deben utilizarse como único método de control de la natalidad en pacientes que estén siendo tratadas con nevirapina. Para otras finalidades terapéuticas, en las que se requiera una regulaciónl hormonal, debe monitorizarse el efecto terapéutico en los pacientes en tratamiento con nevirapina. Otros medicamentos metabolizados por CYP3A: La nevirapina es un inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiples. En pacientes tratados con metadona, en particular, se han descrito casos en los que han sido necesarios ajustes de la dosis de metadona. Otros compuestos que son sustratos de estas isoformas pueden experimentar la disminución de sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con nevirapina. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con nevirapina. Inhibidores del isoenzima CYP: Los resultados de un estudio de interacción de nevirapina-claritromicina (n = 18) indicaron una reducción significativa de la AUC ( -3 0%) y de la Cmax (- 46 %) de la claritromicina, pero un incremento significativo de la AUC (+ 58 %) y la Cmax (+ 6 2%) del metabolito activo 14-OH claritromicina. La nevirapina presentó un incremento significativo de la Cmin (+ 28 %) y un incremento no significativo de la AUC (+ 26 %) y de la Cmax (+24 %). Estos resultados sugieren que no son necesarios ajustes de dosis ni de claritromicina ni de nevirapina cuando se administran conjuntamente ambos medicamentos. No obstante, se recomienda una estricta monitorización de las anomalías hepáticas y de la actividad frente al complejo intracelular del Myobacterium avium (CMA). La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientes que recibían un tratamiento con nevirapina a largo plazo, reveló que las concentraciones valle de nevirapina estaban elevadas en pacientes que recibían cimetidina (21 %, n = 11). Inductores del isoenzima CYP: Un estudio abierto (n = 13) para determinar los efectos de la nevirapina sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la rifampicina, no reveló cambios significativos en la Cmax ni en la AUC de la rifampicina. Por el contrario, la

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rifampicina produjo una disminución significativa de la AUC (- 58%), Cmax (- 50%) y Cmin (- 68 %) de la nevirapina, en comparación con los datos históricos. Las concentraciones valle de nevirapina en estado de equilibrio, disminuyeron en pacientes que recibían rifabutina (-16 %, n = 19), conocido inductor del CYP3A. En conjunto, no se dispone, por el momento, de datos suficientes para valorar si son necesarios ajustes de dosis cuando se administran simultáneamente nevirapina y rifampicina o rifabutina. Por lo tanto, estos medicamentos sólo deben utilizarse en asociación, si está claramente indicado y bajo cuidadosa monitorización. Otra información: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vió afectada por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina. 4.6 Embarazo y lactancia En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas grávidos, no se detectó teratogenicidad observable. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los resultados preliminares de un estudio farmacocinético, actualmente en fase de realización (ACTG 250), en 10 mujeres embarazadas infectadas por VIH-1, a las cuales se administró una dosis oral única de 100 ó 200 mg de nevirapina, 5,8 horas antes del parto por término medio, indican que la nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna. Se recomienda que madres con infección por VIH no lacten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con nevirapina. La nevirapina no puede recomendarse, de momento, a mujeres embarazadas o lactantes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para vehiculos y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha descrito somnolencia asociada a la terapia con nevirapina; en caso de que ésto ocurra durante la administración de nevirapina, es aconsejable abstenerse de practicar estas actividades. 4.8 Reacciones adversas Adultos Los acontecimientos adversos descritos con mayor frecuencia, relacionados con el tratamiento con nevirapina, durante todos los ensayos clínicos, fueron exantema, náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, somnolencia, vómitos, diarrea, dolor abdominal y mialgia. Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han descrito casos de ictericia y hepatitis. En pacientes tratados con nevirapina se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal.

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La manifestación tóxica clínica principal de la nevirapina es el exantema, con exantema atribuible a nevirapina en un 16 % de pacientes sometidos a tratamiento combinado, en estudios controlados en Fase II/III. En estos ensayos clínicos, el 35 % de pacientes tratados con nevirapina presentó exantema, en comparación con el 19 % de pacientes tratados en grupos control con zidovudina+didanosina o zidovudina sola. Aparecieron reacciones cutáneas graves o que suponen riesgo para la vida en el 6,6 % de pacientes tratados con nevirapina, en comparación con el 1,3 % de pacientes tratados en los grupos control. En total, el 7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento con nevirapina debido al exantema. Por lo general, los exantemas son ligeros a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito reacciones alérgicas (anafilaxia, angioedema y urticaria). Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de SSJ y NET. La mayoría de los exantemas graves se produjeron durante los primeros 28 días de tratamiento y algunos necesitaron hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica. El exantema se ha descrito asociado a síntomas generales, tales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de uno o más de los siguientes síntomas: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otra implicación visceral. Pacientes pediátricos En base a la experiencia de 361 pacientes pediátricos tratados en ensayos clínicos, los acontecimientos adversos descritos con mayor frecuencia, relacionados con la nevirapina, fueron similares a los observados en adultos, a excepción de la granulocitopenia que se presentó más frecuentemente en niños. Dos pacientes tratados con nevirapina desarrollaron el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome de Stevens-Johnson/transición a necrolisis epidérmica tóxica. Ambos pacientes se recuperaron al interrumpir el tratamiento con nevirapina. 4.9 Sobredosis No se conoce un antídoto para la sobredosificación de nevirapina. Se han descrito casos de sobredosificación con nevirapina, a dosis entre 800 y 1.800 mg por día, durante un período de hasta 15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas, infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos y disminución de peso. Todos estos efectos disminuyeron al interrumpir la administración de nevirapina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agente antiviral, código ATC J05A G01. Mecanismo de acción La nevirapina es un análogo no nucleósidoinhibitor de la transcriptasa inversa (NNRTI) del VIH-1. Se une directamente a la transcriptasa inversa y bloquea las actividades de la ADN polimerasa, ARN-dependientes y ADN-dependientes, produciendo una rotura del punto catalítico del enzima. La actividad de la nevirapina no compite con el patrón ni con los trifosfatos nucleósidos. La transcriptasa inversa del VIH-2 y las ADN polimerasas eucarióticas (tales como las ADN polimerasas humanas α, β, γ o δ) no son inhibidas por la nevirapina.

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Resistencia In vitro aparecen aislados de VIH con sensibilidad reducida (100 a 250 veces) a la nevirapina. Se producen cambios fenotípicos y genotípicos en aislados de VIH de pacientes tratados con nevirapina o nevirapina+zidovudina al cabo de 1 a 12 semanas. A la semana 8 de la monoterapia con nevirapina, el 100 % de los pacientes ensayados presentaban aislados de VIH con una disminución de la sensibilidad a la nevirapina > 100 veces, independientemente de la dosis. La terapia de combinación de nevirapina+zidovudina no alteró el grado de aparición de virus resistentes a la nevirapina. En un ensayo con nevirapina + zidovudina + didanosina en pacientes no tratados previamente, al cabo de 6 meses de tratamiento, el descenso fenotípico de la sensibilidad a la nevirapina apareció en el 21 % (5/24) de los pacientes que habían facilitado plasma para el análisis. El virus se había eliminado en las otras 19 muestras de plasma. La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados al tratamiento con nevirapina no ha sido establecida. Resistencia cruzada Se ha observado in vitro una rápida aparición de cepas de VIH que presentan resistencia cruzada a los NNRTIs. Los datos sobre resistencia cruzada entre el NNRTI nevirapina y los análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa son muy limitados. En cuatro pacientes, los aislados resistentes a la zidovudina ensayados in vitro mantenían la sensibilidad a la nevirapina y, en seis pacientes, los aislados resistentes a la nevirapina eran sensibles a la zidovudina y didanosina. La resistencia cruzada entre nevirapina e inhibidores de la proteasa VIH es improbable, debido a que los enzimas diana involucrados son diferentes. Efectos farmacodinámicos La nevirapina ha sido evaluada tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados. Los resultados de un ensayo (ACTG 241) evaluaron el tratamiento triple con nevirapina, zidovudina y didanosina en comparación con zidovudina+didanosina, en 398 pacientes infectados por VIH-1 (valores basales medios 153 células CD4+/mm3, ARN VIH-1 en plasma 4,59 log10 copias/ml), los cuales habían recibido, como mínimo seis meses de tratamiento con análogos nucleósidos antes de la inclusión (mediana 115 semanas). Estos pacientes, extensamente tratados demostraron una mejoría significativa en el grupo de terapia triple, en relación al grupo de terapia doble durante un año, tanto en relación al ARN viral como al contaje de células CD4+. En un ensayo (INCAS), se documentó una respuesta duradera de como mínimo un año para el grupo de terapia triple con nevirapina, zidovudina y didanosina, en comparación con zidovudina+didanosina o nevirapina+zidovudina en 151 pacientes infectados por VIH-1 sin tratamiento previo con contajes de células CD4+ de 200-600 células/mm3 (media 376 células/mm3) y una concentración basal media de ARN VIH-1 en plasma de 4,41 log10 copias/ml (25.704 copias/ml). Las dosis de tratamiento fueron, nevirapina, 200 mg diarios durante dos semanas, seguidos de 200 mg, dos veces al día o placebo; zidovudina, 200 mg tres veces al día; didanosina, 125 ó 200 mg dos veces al día (dependiendo del peso). Los dos ensayos controlados más extensos de nevirapina descritos anteriormente, evaluaron la nevirapina en asociación con zidovudina y didanosina; se dispone actualmente de información limitada sobre la seguridad a largo plazo y la actividad con combinaciones de otros medicamentos antirretrovirales. La nevirapina ha sido también estudiada en asociación con otros antirretrovirales, por ej., zalcitabina, estavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. No se han descrito problemas de seguridad nuevos y evidentes para estas asociaciones, pero la experiencia clínica es todavía algo limitada. Se están llevando a cabo estudios para evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos combinados con nevirapina en pacientes, en los cuales la terapia con inhibidores de la

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proteasa no es eficaz. Se recogerán datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con inhibidores de la proteasa después de la ineficacia de la asociación con nevirapina. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Adultos La nevirapina se absorbe fácilmente (> 90 %) después de la administración oral en voluntarios sanos y en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos sanos, después de administración de una dosis única fue del 93 ± 9 % (media ± DE) para un comprimido de 50 mg y del 91 ± 8 % para una solución oral. Las concentraciones pico en plasma de nevirapina, de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM), se alcanzaron a las 4 horas después de una dosis única de 200 mg. Después de dosis múltiples, las concentraciones pico de nevirapina parecieron aumentar linealmente dentro del intervalo de dosis de 200 hasta 400 mg/día. Las concentraciones valle de nevirapina en estado de equilibrio, de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM), (n=242), se alcanzaron con 400 mg/día. Los comprimidos y la suspensión oral de nevirapina han demostrado ser comparables en cuanto a su biodisponibilidad e intercambiables a dosis de hasta 200 mg. La absorción de la nevirapina no se ve afectada por el alimento, antiácidos o medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino (por ej., didanosina). La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Después de la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de la nevirapina fué de 1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. La nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas pasmáticas es de alrededor del 60 % en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 µg/ml. Las concentraciones de nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45 % (± 5 %) de las concentraciones en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada a proteínas plasmáticas. Los estudios in vivo realizados en el ser humano y los estudios in vitro en microsomas de hígado humano han demostrado que la nevirapina experimenta una amplia biotransformación vía metabolismo por citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado esencialmente por isozimas de citocromo P450 de la familia CYP3A, si bien es posible que otros isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste de peso/excreción realizado en ocho voluntarios sanos del sexo masculino tratados hasta el estado de equilibrio con 200 mg de nevirapina dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de 14C-nevirapina, se recuperó aproximadamente el 91,4 ± 10,5 % de la dosis marcada radioactivamente, siendo la orina (81,3 ± 11,1 %) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1 ± 1,5%). Más del 80 % de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitos hidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y la excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación y eliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (< 5%) de la radioactividad en orina (lo que representa < 3 % de la dosis total) correspondió al compuesto original; por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original. La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos citocromo P450 hepáticos. La farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de

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aproximadamente 1,5 a 2 veces del aclaramiento oral aparente de la nevirapina, cuando al tratamiento con una dosis única siguen 2-4 semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. La autoinducción determina, asimismo, un descenso correspondiente de la vida media de la fase terminal de la nevirapina en plasma, desde aproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de la dosificación múltiple con 200-400 mg/día. La farmacocinética de la nevirapina no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática o renal. A pesar de que se detectó un volumen de distribución ajustado al peso de la nevirapina, ligeramente superior en las mujeres en comparación con los hombres, no se observaron diferencias significativas ligadas al sexo, en las concentraciones plasmáticas de nevirapina después de la administración de dosis únicas o múltiples. La farmacocinética de la nevirapina en adultos infectados por VIH-1 no parece modificarse con la edad (rango 19-68 años) o raza (negros, hispanos o caucasianos). La nevirapina no ha sido investigada específicamente en pacientes de edad superior a 65 años. Pacientes pediátricos Se ha estudiado la farmacocinética de la nevirapina en dos estudios abiertos en niños con infección por VIH-1. En uno de los estudios, fué administrada una dosis única (7,5 mg, 30 mg ó 120 mg por m2; n = 3 por dosis) de nevirapina suspensión a nueve niños infectados con VIH, de edades entre 9 meses y 14 años, después de una noche de ayuno. La AUC y la concentración máxima de nevirapina aumentaron en proporción a la dosis. Después de la absorción, las concentraciones plasmáticas medias de nevirapina disminuyeron de forma linealmente logarítmica con respecto al tiempo. La vida media en la fase terminal de la nevirapina, después de una dosis única, fué de 30,6 ± 10,2 horas. En un segundo estudio de dosis múltiple, se administró nevirapina en forma de suspensión o de comprimidos (240 a 400 mg/m2/día), como monoterapia o en asociación con ZDV o ZDV y ddI a 37 pacientes pediátricos infectados por VIH-1, con las siguientes características demográficas: varones (54 %), grupos de minorías raciales (73%), edad media de 11 meses (intervalo: 2 meses - 15 años). Estos pacientes recibieron 120 mg/m2/día de nevirapina, durante 4 semanas aproximadamente, seguidos de 120 mg/m2/dos veces al día (pacientes > 9 años de edad) ó 200 mg/m2/dos veces al día (pacientes ≤ 9 años de edad). El aclaramiento de la nevirapina, ajustado al peso corporal, alcanzó valores máximos hasta la edad de 1 a 2 años y a partir de entonces disminuyó a medida que aumentaba la edad. El aclaramiento aparente de la nevirapina fué aproximadamente dos veces mayor en los niños menores de 8 años, en comparación con los adultos. La vida media de la nevirapina para el grupo estudiado en su conjunto, desde la administración hasta el estado estacionario, fué de 25,9 ± 9,6 horas. Con la administración del fármaco a largo plazo, los valores medios para la vida media terminal de la nevirapina variaron con la edad del modo siguiente: 2 meses a 1 año (32 horas), 1 a 4 años (21 horas), 4 a 8 años (18 horas) y mayores de 8 años (28 horas). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano, aparte de los observados en los ensayos clínicos, en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. Actualmente, se están realizando estudios de cancerogénesis a largo plazo con nevirapina. En los estudios de toxicidad sobre la reproducción, se observó una fertilidad disminuida en ratas.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Carbómero, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, sorbitol, sacarosa, polisorbato 80, hidróxido sódico y agua purificada. 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 2 años El medicamento debe ser utilizado dentro de los 2 meses después de abierto. 6.4 Precauciones especiales de conservación Ninguna especial. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco, con cierre de dos piezas resistente a los niños (cubierta exterior de polietileno blanco de alta densidad; cubierta interior de polipropileno natural) con obturador de espuma de polietileno de baja densidad (LDPE). Cada frasco contiene 240 ml de suspensión oral. Jeringa dosificadora de 5 ml, de polipropileno transparente, con émbolo de cierre de goma de silicona. Adaptador frasco-jeringa de polietileno de baja densidad transparente. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Los volúmenes de dosificación necesarios deben ser medidos utilizando la jeringa dosificadora y el adaptador, como se describe a continuación en las etapas 1 a 5. El volumen máximo que puede ser medido con la jeringa dosificadora es de 5 ml; por lo tanto, las etapas 2-5 deben ser repetidas para volúmenes de dosificación superiores a 5 ml. 1. Agitar el frasco suavemente 2. Insertar el adaptador en el cuello del frasco abierto 3. Insertar la jeringa en el adaptador 4. Invertir el frasco 5. Extraer el volumen de dosificación requerido La suspensión oral de nevirapina debe ser utilizada dentro de los 2 meses después de abrir el frasco. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE AUTORIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁN SER

CUMPLIMENTADAS POR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULARES DE LAS AUTORIZACIÓNES DE FABRICACIÓN RESPONSABLES DE LA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombres y direcciones del los fabricantes responsables de la liberación de los lotes • Comprimidos Boehringer Ingelheim KG, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania Autorización de fabricación expedida el 13 de enero de 1981 y confirmada el 25 de abril 25 de 1997 por el Ministerium für Arbeit, Soziales und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz, Postfach 3180, 55021 Mainz, Alemania. Unilfarma Lda, Avenida de Pádua No 11, 1800 Lisboa, Portugal Autorización de fabricación expedida el 7 de Junio de 1952 y confirmada el 24 de abril de 1997 por el Nacional da Farmácia e do Medicamento (Infarmed), Parque de Saúde de Lisboa, Av. do Brasil 53, 1700 Lisboa, Portugal. • Suspensión oral Boehringer Ingelheim Pharma KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Alemania Autorización de fabricación expedida el 15 de diciembre de 1997 por el Ministerium für Arbeit, Soziales und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz, Postfach 3180, 55021 Mainz, Alemania B. CONDICIONES DE AUTORIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO

IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (según el anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBEN SER CUMPLIMENTADAS

POR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización completará el siguiente programa de estudios en el plazo que se especifique, sirviendo sus resultados para la evaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Suspensión Oral 1. BI se compromete a colaborar con estudios clínicos en pacientes pediátricos de 2 a 16

años, según los regímenes propuestos en el RCP, que se iniciarán en el segundo trimestre del año 2000.

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2. BI se compromete a contribuir en estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos de 2 a 16 años, según los regímenes propuestos en el RCP, que se iniciarán en el segundo trimestre del año 2000.

3. BI se compromete a proporcionar al CPMP los datos completos del estudio PACTG 356

en cuanto estén disponibles. En ese momento se proporcionarán los Manuscritos y el Documento de Síntesis del Equipo de Estudio PACTG 356. Está previsto finalizar el ensayo en el primer trimestre del año 2002.

4. La forma escogida por el solicitante para establecer un punto de corte de edades con el fin

de decidir cuándo deberá modificar el régimen de dosificación estaba basada en un número muy reducido de pacientes pediátricos en las edades objeto de estudio (por ejemplo, de 5 a 8 años). Esta debilidad de los datos debería ser examinada por el solicitante y subsanada mediante información adicional procedente de estudios futuros. BI se compromete a proporcionar datos procedentes de un análisis relativo a la seguridad en pacientes pediátricos en el Programa de Acceso Ampliado del Reino Unido. Este estudio actualmente en curso incluye pacientes entre 5 y 8 años. El análisis será realizado por un grupo independiente de investigadores del Reino Unido, y se entregará a la EMEA al final del cuarto trimestre de 1999.

5. La eficacia queda determinada fundamentalmente por estudios farmacocinéticos, sin

datos extensivos sobre la misma. El solicitante deberá seguir tratando este tema. Visto lo limitado de los datos presentados en esta solicitud sobre la eficacia en pacientes pediátricos, el solicitante deberá facilitar un programa de estudios de la nevirapina en este grupo de edades. El programa objeto del compromiso debería incluir reflexiones sobre una terapia combinada. El solicitante se comprometa a proporcionar los Documentos de Síntesis y las publicaciones de los ensayos que figuran a continuación y en los que se aborda el aspecto de la eficacia. Dichos ensayos son efectuados por el PACTG de forma que el solicitante no tiene control directo del contenido de los mismos. Las fechas previstas para la finalización de estos ensayos son:

Finalización del Ensayo

Resumen Previsto*

PACTG 338 (evaluación preliminar del tratamiento con nevirapina)

1Q 1999 4 Q 1999

PACTG 366 4Q 1999 4 Q 2000 PACTG 377 3Q 2000 2 Q 2001 PACTG 356 1Q 2002 4 Q 2002 PACTG 245 finalizado 4 Q 1999 * La disponibilidad del Documento de Síntesis depende de los Equipos de Estudio PACTG

6. El aspecto de la resistencia antivírica en pacientes pediátricos y la terapia con nevirapina debería ser objeto de posterior debate, puesto que la dinámica de la replicación viral y la resistencia antivírica pueden ser diferentes tratándose de niños. La empresa fabricante se compromete a estudiar la resistencia y la resistencia cruzada en cepas de VIH obtenidas a partir de niños tratados con nevirapina en ensayos clínicos, como parte del programa de desarrollo del fabricante. Concretamente, el solicitante proporcionará datos sobre la resistencia procedentes del PACTG 245 durante el primer trimestre del año 2000.

7. Son necesarios estudios para determinar el régimen óptimo de dosificación, incluido el periodo inicial, así como otros estudios con series mayores que presenten la posología propuesta a fin de aclarar aspectos relativos a la seguridad y la eficacia. BI se compromete, como mínimo, a proporcionar información sobre los estudios en curso nº

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338, 356, 366, 377 y 245. El solicitante se compromete a proporcionar información sobre estos ensayos descritos anteriormente.

8. Se proporcionará información sobre los estudios en curso y previstos (1100.1287, 1100.859, HIVNET 012, ACTG 316, ACTG 356, ACTG 366, ACTG 377 y ACTG 338) en cuanto esté disponible. El solicitante se compromete a proporcionar un informe de situación sobre estos ensayos antes del 31 de agosto de 1999.

9. Todos los datos procedentes de estudios relativos a la transmisión vertical del VIH

deberán ser presentados lo antes posible. El solicitante se compromete a proporcionar datos de estos informes (concretamente 1100.1287, HIVNET 012, y ACTG 316), lo antes posible.

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10. El solicitante proporcionará datos sobre el crecimiento corporal y el aumento de peso, así

como del desarrollo del comportamiento y neurocognitivo, recogidos en los ensayos PACTG 245 y PACTG 366, según el calendario antes señalado. El solicitante debatirá con los investigadores de PACTG la viabilidad de recoger datos sobre la maduración sexual en los ensayos clínicos en curso y futuros con pacientes pediátricos.

Comprimidos 1. BI se compromete a secundar otros ensayos con VIRAMUNE e inhibidores de la proteasa

(incluido nelfinavir [en curso], 141W94 [se iniciará el 28 de febrero de 1998], ritonavir/saquinavir [en curso]).

2. La empresa se compromete a recoger datos estructurados posteriores a la

comercialización sobre efectos adversos, según lo exigen las autoridades responsables de la reglamentación, a partir de la fecha en que se concedió la primera autorización de comercialización en la Unión Europea para VIRAMUNE. Durante los dos primeros años se transmitirán informes periódicos actualizados de seguridad con una periodicidad semestral, que pasará a ser anual hasta cumplirse el quinto año.

3. BI se compromete a seguir investigando el desarrollo de la resistencia a la nevirapina y,

cuando proceda, a otros agentes antiretrovirales en pacientes que no respondieron al tratamiento con VIRAMUNE, tanto en los estudios en curso como en los futuros.

4. BI se compromete a presentar como mínimo publicaciones de los estudios ISS 047 y

ATLANTIC, que no recaen directamente bajo el control de BI.

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ANEXO III

EMBALAJE Y PROSPECTO

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A. EMBALAJE

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Viramune 50 mg/5 ml Suspensión Oral nevirapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) 1 ml contiene 10 mg de nevirapina (como nevirapina hemihidrato) 3. LISTA DE EXCIPIENTES Excipientes: parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 240 ml de suspensión oral 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE

MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Debe utilizarse durante los 2 meses siguientes a la apertura del frasco 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE Lote: 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO Agitar suavemente antes de usar

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INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Viramune 50 mg/5 ml Suspensión Oral nevirapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) 1 ml contiene 10 mg de nevirapina (como nevirapina hemihidrato) 3. LISTA DE EXCIPIENTES Excipientes: parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 240 ml de suspensión oral 5. FORMA, Y SI ES NECESARIO, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE

MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Debe utilizarse durante los 2 meses siguientes a la apertura del frasco 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (SI PROCEDE)

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11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania 12. NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE Lote: 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO Agitar suavemente antes de usar

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. − Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. − Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. − Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras

personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es VIRAMUNE suspensión oral y para qué se utiliza 2. Antes de tomar VIRAMUNE suspensión oral 3. Cómo tomar VIRAMUNE suspensión oral 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de VIRAMUNE suspensión oral [Denominación del medicamento] VIRAMUNE 50 mg/5 ml suspensión oral Nevirapina [Composición cualitativa completa en principios activos y excipientes] - El principio activo es nevirapina. Cada ml de VIRAMUNE suspensión oral contiene 10

mg del principio activo nevirapina (como nevirapina hemihidrato). - Los demás ingredientes son carbómero, parahidroxibenzoato de metilo,

parahidroxibenzoato de propilo, sorbitol, sacarosa, polisorbato 80, hidróxido sódico y agua.

[Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y del titular de la autorización de fabricación responsable de la liberación de los lotes, si es diferente de aquél] El titular de la autorización de comercialización de VIRAMUNE suspensión oral es: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania VIRAMUNE suspensión oral es fabricado por: Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania 1. QUÉ ES VIRAMUNE SUSPENSION ORAL Y PARA QUÉ SE UTILIZA [Forma farmacéutica y contenido; grupo farmacoterapéutico] VIRAMUNE suspensión oral se presenta en frascos de plástico, de suspensión para uso oral, con 240 ml de suspensión por frasco. Para medir la dosis correcta, se incluye una jeringa dosificadora de plástico. El principio activo nevirapina pertenece a un grupo de medicamentos

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denominados antirretrovirales, que se utilizan en el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

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[Indicaciones terapéuticas] VIRAMUNE suspensión oral se utiliza en asociación con otros antirretrovirales VIH para el tratamiento de la infección por VIH, tanto en niños como en adultos. La infección por VIH es una enfermedad que se propaga por contacto con la sangre o contacto sexual con un individuo infectado. Es importante saber que VIRAMUNE suspensión oral no cura la infección por VIH y que Vd. o su hijo pueden seguir desarrollando infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH. También es importante saber que VIRAMUNE suspensión oral no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH a terceros a través de contacto sexual o contaminación sanguínea. VIRAMUNE suspensión oral es especialmente adecuado para niños (pacientes menores de 16 años de edad) o para adultos incapaces de tragar comprimidos. Debe tenerse en cuenta que VIRAMUNE se presenta también en forma de comprimidos de 200 mg para adultos (16 años o mayores). 2. ANTES DE TOMAR VIRAMUNE SUSPENSION ORAL [Lista de información necesaria antes de tomar el medicamento] VIRAMUNE suspensión oral puede ser utilizado en niños a partir de los dos meses de edad. Siga siempre las instrucciones exactas indicadas por el médico de su hijo para la administración de VIRAMUNE suspensión oral a su hijo. [Contraindicaciones] No tome VIRAMUNE suspensión oral: - si es hipersensible (alérgico) a la nevirapina o a cualquiera de los demás ingredientes de

VIRAMUNE suspensión oral. [Precauciones de uso; advertencias especiales] Tenga especial cuidado con VIRAMUNE suspensión oral: Por favor, informe a su médico si Vd. o su hijo padecen o han padecido alguna enfermedad hepática o renal. Como VIRAMUNE ha demostrado alterar la función hepática, es posible que su médico desee monitorizar la función de su hígado o el de su hijo a través de análisis de sangre, antes y durante el tratamiento con VIRAMUNE suspensión oral. Si a su médico le preocupan los efectos de VIRAMUNE suspensión oral sobre su función hepática o la de su hijo, puede decidir la interrupción del tratamiento. Es importante tener en cuenta que VIRAMUNE suspensión oral puede ocasionar toxicidad hepática que, en el peor de los casos, puede ser grave y suponer un riesgo para la vida, habiéndose producido víctimas (ver más información en "Posibles efectos adversos", más adelante). Como VIRAMUNE suspensión oral puede interaccionar con otros medicamentos, informe a su médico de cualquier otro tipo de medicamento que Vd. o su hijo estén tomando. Si normalmente toma anticonceptivos orales, será necesario cambiar su método de anticoncepción al iniciar el tratamiento con VIRAMUNE suspensión oral. Vd.debe leer atentamente el prospecto de envase de los otros medicamentos para el VIH que Vd. o su hijo tomarán en asociación con VIRAMUNE suspensión oral. Es importante saber que VIRAMUNE suspensión oral puede producir reacciones cutáneas, que, en el peor de los casos, pueden ser graves y suponer un riesgo para la vida, habiéndose producido víctimas (ver información más detallada en ‘Posibles efectos adversos’, más adelante). [Interacciones con alimentos y bebidas] Toma de VIRAMUNE suspensión oral con los alimentos y bebidas:

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No existen restricciones para la toma de VIRAMUNE suspensión oral con los alimentos y bebidas. [Uso por mujeres embarazadas o que amamantan] Embarazo Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento. Lactancia Vd. debería interrumpir la lactancia si está tomando VIRAMUNE suspensión oral. Algunos especialistas recomiendan interrumpir la lactancia en cualquier caso, si se padece infección por VIH, a fin de reducir las posibilidades de transmitir la infección a su hijo. [Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas] Conducción y uso de máquinas: Hay datos que indican que VIRAMUNE suspensión oral puede producir somnolencia. Por consiguiente, debe tenerse precaución al conducir o manipular máquinas. Si se siente soñoliento, debe dejar de conducir o manipular máquinas. Información importante sobre algunos de los ingredientes de VIRAMUNE suspensión oral: Vd. no debe tomar VIRAMUNE suspensión oral si es hipersensible (alérgico) a la nevirapina o a cualquiera de los demás ingredientes de VIRAMUNE suspensión oral. [Interacción con otros medicamentos] Toma de otros medicamentos: Por favor, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso no recetados. Antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE suspensión oral, debe informar a su médico de todos los otros medicamentos que Vd. o su hijo estén tomando, ya que es posible que precise comprobar si los otros medicamentos ejercen todavía sus efectos deseados y realice ajustes de dosis necesarios. Los antibióticos rifabutina y rifampicina han demostrado reducir la concentración en sangre de VIRAMUNE, mientras que la cimetidina y los macrólidos (por ej., claritromicina) han demostrado elevar las concentraciones. Su médico comprobará cuidadosamente el efecto de VIRAMUNE suspensión oral y el de cualquiera de estos medicamentos, si Vd. o su hijo están tomando VIRAMUNE suspensión oral y alguno de ellos conjuntamente. Es posible que VIRAMUNE suspensión oral afecte a los anticonceptivos orales y por tanto Vd. debe recurrir a un método anticonceptivo alternativo, tal como anticonceptivos de barrera (por ej., preservativos) si está tomando VIRAMUNE suspensión oral. VIRAMUNE suspensión oral puede reducir las concentraciones en sangre de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir, indinavir o ritonavir. Su médico o el de su hijo considerarán la necesidad de ajustes adecuados de las dosis de saquinavir o indinavir pero no es necesario ningún ajuste de dosis para la asociación de VIRAMUNE suspensión oral con ritonavir. VIRAMUNE suspensión oral no presenta interacciones importantes con nelfinavir y, en consecuencia, no son necesarios ajustes de dosis para la asociación de VIRAMUNE suspensión oral con nelfinavir. VIRAMUNE suspensión oral no tiene ninguna interacción con los análogos nucleósidos VIH, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina o lamivudina y, por consiguiente, no es necesario un ajuste de las dosis de ninguno de estos medicamentos.

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VIRAMUNE puede alterar las concentraciones sanguíneas de metadona; por lo tanto, si está Vd. sometido a tratamiento con metadona, es posible que su médico considere reajustes en la dosificación de la metadona. El ketoconazol y VIRAMUNE suspensión oral no deben tomarse al mismo tiempo.

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3. CÓMO TOMAR VIRAMUNE SUSPENSION ORAL [Instrucciones para un uso adecuado] Asegúrese siempre de agitar el frasco suavemente antes del uso. [Dosificación] [Forma de uso y vía(s) de administración] [Frecuencia de administración] VIRAMUNE suspensión oral se presenta en forma de suspensión líquida y sólo debe tomarse por vía oral. Agite el frasco suavemente antes del uso. La dosis necesaria es la misma para todos los adultos (20 ml). La dosis necesaria para niños se calcula en función de la edad y peso corporal de su hijo. Asegúrese de que el médico de su hijo le informa con claridad sobre cuál debe ser la dosificación correcta para su hijo. La dosis exacta debe medirse utilizando la jeringa dosificadora y el adaptador incluídos en el envase, como se detalla a continuación: 1. En primer lugar, agitar el frasco suavemente. 2. Abrir el frasco e introducir el adaptador de plástico en el cuello del mismo. Asegurarse

de que el adaptador se ha insertado a fondo. 3. Insertar la jeringa en el adaptador. Asegurarse de que la jeringa se ha insertado a fondo. 4. Girar el frasco boca abajo y extraer suavemente la cantidad necesaria de VIRAMUNE suspensión oral. 5. El volumen máximo que Vd. puede extraer de una vez es de 5 ml. Si necesita una dosis

mayor, repita los pasos 2 a 4. Si es Vd. adulto y desea utilizar otra medida dosificadora (p. ej. un vasito o una cucharilla), asegúrese que toma la dosis completa, ya que puede quedar cierta cantidad de VIRAMUNE suspensión oral en el vasito o cucharilla. Para adultos La dosis normal para adultos es de 20 ml (200 mg) una vez al día, durante los primeros 14 días de tratamiento (este período "inicial" ha demostrado reducir la incidencia de erupción cutánea), seguida de 20 ml (200 mg) dos veces al día. Se debe tener en cuenta que VIRAMUNE se presenta también en forma de comprimidos de 200 mg para adultos (16 años y mayores). Para niños La dosis durante las dos primeras semanas es de 4 mg/kg, una vez al día, para todos los niños. Después, para niños de entre 2 meses y 8 años, la dosis es de 7 mg/kg dos veces al día (hasta un máximo de 400 mg por día). Para niños mayores de ocho años, la dosis es de 4 mg/kg dos veces al día (hasta un máximo de 400 mg por día). El médico de su hijo le indicará exactamente cuál es la dosificación correcta para su hijo y comprobará de forma continuada el peso de su hijo para asegurar la dosis correcta. Si no está seguro, consulte al médico de su hijo o al farmacéutico. VIRAMUNE suspensión oral debe tomarse siempre en asociación con otros antirretrovirales VIH, para cuya administración debe seguir las instrucciones incluídas en el correspondiente prospecto. [Duración del tratamiento] Vd. o su hijo deben seguir tomando VIRAMUNE suspensión oral todo el tiempo que les indique su médico o el de su hijo.

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Como se ha explicado anteriormente, en "Tenga especial cuidado con VIRAMUNE suspensión oral", su médico controlará sus pruebas hepáticas o las de su hijo o los efectos adversos, tales como erupción. Es posible que, según el resultado, decida interrumpir o suprimir el tratamiento con VIRAMUNE suspensión oral. Asimismo, puede decidir reiniciar su tratamiento o el de su hijo a dosis inferiores.

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[Síntomas en caso de sobredosis y acciones a seguir] Si Vd. toma más VIRAMUNE suspensión oral del que debiera: No exceda la dosis prescrita por su médico y descrita en este prospecto. Actualmente, hay poca información sobre los efectos de una sobredosificación de VIRAMUNE. Consulte a su médico si Vd. o su hijo toman una sobredosis. [Acciones a seguir si no se han tomado una o más dosis] Si olvidó tomar VIRAMUNE suspensión oral: Procure no omitir ninguna dosis. Si Vd. o su hijo omiten una dosis, tome la dosis siguiente o dé la dosis siguiente a su hijo lo antes posible, pero no la doble. Se ha demostrado que la toma de todas las dosis en el momento adecuado, puede aumentar en gran manera la eficacia de su medicación combinada y reducir el desarrollo de resistencia viral. Si Vd. o su hijo interrumpen la administración de VIRAMUNE suspensión oral durante más de 7 días, su médico les indicará que comiencen otra vez con el período "inicial" de 14 días (como se ha descrito anteriormente) antes de volver a la toma de dos dosis diarias. [Indicación del riesgo de los efectos de abstinencia] Efectos que se dan cuando se interrumpe la toma de VIRAMUNE suspensión oral: Se ha demostrado que la toma de todas las dosis en el momento adecuado, puede aumentar en gran manera la eficacia de su medicación combinada y reducir el desarrollo de resistencia viral. Por tanto, a menos que su médico o el de su hijo les indiquen a usted o a su hijo la supresión del tratamiento, es importante que mantenga la toma de VIRAMUNE suspensión oral de forma correcta, tal como se ha descrito anteriormente. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS [Descripción de los efectos adversos] Al igual que todos los medicamentos, VIRAMUNE suspensión oral puede tener efectos adversos. Como se ha mencionado ya en "Tenga especial cuidado con VIRAMUNE suspensión oral", el efecto secundario más importante de VIRAMUNE es la erupción. Cuando ésta se produce, normalmente es de ligera a moderada. Sin embargo, en alrededor de un 7% de los pacientes, esta erupción puede ser grave o suponer un riesgo para la vida, habiéndose registrado víctimas. La mayoría de los casos de erupción grave se producen durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y la mayoría de los casos de erupción ligera/moderada durante las primeras seis semanas. Si observa algún síntoma de erupción, informe a su médico lo antes posible. Si los síntomas son graves, debe interrumpir el tratamiento y visitar inmediatamente a su médico. Preste especial atención a cualquier erupción que pudiera aparecer en su hijo. Aunque pudieran parecer normales (por ej., irritación del pañal), pueden ser realmente debidas a VIRAMUNE suspensión oral. En caso de duda, consulte al médico de su hijo. La erupción como efecto secundario puede aparecer junto con los otros efectos adversos principales que se describen más adelante, así como con otros efectos adversos que afecten a su sensación de bienestar general. Si Vd. o su hijo sufren erupción, asegúrese de comunicar a su médico, si Vd. o su hijo padecen al mismo tiempo otros efectos adversos. Se han descrito anomalías de la función hepática con el uso de VIRAMUNE, incluyendo algunos casos de hepatitis, que han producido víctimas registradas. Otros efectos adversos que pueden producirse son fiebre, náuseas, cefaleas, somnolencia, vómitos, diarrea, dolor de estómago, dolor muscular y reacciones alérgicas. Muchos de estos efectos adversos pueden aparecer al mismo tiempo que la erupción. También puede

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producirse una reducción de los glóbulos blancos (granulocitopenia) que es más frecuente en niños. Igual que en el caso de síntomas de erupción, informe a su médico o al de su hijo de cualquier efecto secundario. Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE VIRAMUNE SUSPENSION ORAL [Condiciones de conservación y fecha de caducidad] Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. La suspensión no debe calentarse excesivamente, de modo que no debe colocarse junto a un radiador, en el alféizar de una ventana ni en el cuarto de baño. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el cartón y el frasco. VIRAMUNE suspensión oral debe ser utilizada dentro de los 2 meses después de abrir el frasco. Este prospecto fue aprobado el

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Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél: +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK-2100 København Ø NL-1822 BJ Alkmaar Tlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Austria GmbH Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11 D-55216 Ingelheim A-1121 Wien Tel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR – 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P-1069-029 Lisboa Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 1 313 53 00 España Suomi/Finland Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy/Boehringer Ingelheim Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E-08017 – Barcelona FIN-02200 Espoo / Esbo Tel: +34 93 404-51-00 Puh/Tfn: +358 9 429 98 France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F-75116 Paris S-127 21 Skärholmen Tél: +33 1 44 34 65 65 Tfn: +46 8 721 21 00 Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford RG12 8YS-UK IRL-Dublin 18 Tel: +44 1344 424 600 Tel: +353 1 295 9620 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I-20 139 Milano Tel: +39 02 535 51