anexa i rezumatul caracteristicilor...

of 61 /61
1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Author: vuphuc

Post on 29-Nov-2018

217 views

Category:

Documents


0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 1

    ANEXA I

    REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

  • 2

    Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI OPDIVO 10 mg/ml concentrat pentru soluie perfuzabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare ml de concentrat conine nivolumab 10 mg. Un flacon a 4 ml conine nivolumab 40 mg. Un flacon a 10 ml conine nivolumab 100 mg. Nivolumab este produs n celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare ml de concentrat conine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Concentrat pentru soluie perfuzabil (concentrat steril) Soluie limpede pn la opalescent, incolor pn la galben pal care poate conine cteva particule uoare. Soluia are un pH de aproximativ 6,0 i osmolalitate de aproximativ 340 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Melanom OPDIVO este indicat n monoterapie sau n asociere cu ipilimumab pentru tratamentul melanomului n stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la aduli. n comparaie cu monoterapia cu nivolumab, o cretere a supravieuirii fr progresia bolii (SFP) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilit numai la pacienii cu expresie tumoral redus a PD-L1 (vezi pct. 4.4 i 5.1). Cancerul bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici (NSCLC) OPDIVO este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer) local avansat sau metastazat, dup tratamentul anterior cu chimioterapie, la aduli. Carcinom renal (RCC) OPDIVO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal dup terapie anterioar, la aduli.

  • 3

    4.2 Doze i mod de administrare Tratamentul trebuie iniiat i supravegheat de medici cu experien n tratamentul cancerului. Doze OPDIVO n monoterapie Doza recomandat de OPDIVO este de 3 mg/kg nivolumab administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 sptmni. OPDIVO n asociere cu ipilimumab Doza recomandat este de 1 mg/kg nivolumab administrat sub form de perfuzie intravenoas pe durata a 60 de minute la fiecare 3 sptmni pentru primele 4 doze n asociere cu 3 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 90 de minute. Aceasta este apoi urmat de o a doua faz n care doza de 3 mg/kg nivolumab este administrat sub form de perfuzie intravenoas pe durata a 60 de minute la fiecare 2 sptmni. Tratamentul cu OPDIVO, fie sub form de monoterapie fie n asociere cu ipilimumab, trebuie continuat att timp ct se observ beneficii clinice sau pn cnd nu mai este tolerat de pacient. Nu se recomand creterea sau reducerea dozei. Poate fi necesar amnarea sau oprirea administrrii tratamentului n funcie de profilul individual de siguran i tolerabilitate. Recomandrile privind oprirea definitiv sau ntreruperea temporar a administrrii dozelor sunt descrise n Tabelul 1. Recomandrile detaliate pentru gestionarea reaciilor adverse mediate imun sunt descrise la pct. 4.4.

  • 4

    Tabelul 1: Modificri recomandate privind tratamentul cu OPDIVO sau OPDIVO n asociere cu ipilimumab

    Reacie advers mediat imun

    Severitate Ajustarea tratamentului

    Pneumonit mediat imun

    Pneumonit de grad 2 Se ntrerupe/ntrerup temporar doza/dozele pn la remiterea simptomelor, pn la mbuntirea modificrilor radiologice i pn la ncheierea corticoterapiei

    Pneumonit de grad 3 sau 4 Se oprete definitiv tratamentul

    Colit mediat imun

    Diaree sau colit de grad 2 Se ntrerupe/ntrerup temporar doza/dozele pn la remiterea simptomelor i pn la ncheierea corticoterapiei, dac a fost necesar

    Diaree sau colit de grad 3 - OPDIVO n monoterapie Se ntrerupe/ntrerup temporar

    doza/dozele pn la remiterea simptomelor i pn la ncheierea corticoterapiei

    - OPDIVO+ipilimumab Se oprete definitiv tratamentul

    Diaree sau colit de grad 4 Se oprete definitiv tratamentul

    Hepatit mediat imun

    Cretere de grad 2 a concentraiei plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale

    Se ntrerupe/ntrerup temporar doza/dozele pn la revenirea la nivelul iniial a valorilor testelor de laborator i pn la ncheierea corticoterapiei, dac a fost necesar

    Cretere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale

    Se oprete definitiv tratamentul

    Nefrit i disfuncie renal mediate imun

    Cretere de grad 2 sau 3 a creatininei Se ntrerupe/ntrerup temporar doza/dozele pn la revenirea creatininei la nivelul iniial i pn la ncheierea corticoterapiei

    Cretere de grad 4 a creatininei Se oprete definitiv tratamentul

    Endocrinopatii mediate imun

    Hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizit simptomatice de grad 2 sau 3 Insuficien suprarenal de grad 2 Diabet zaharat de grad 3

    Se ntrerupe/ntrerup temporar doza/dozele pn la remiterea simptomelor i pn la ncheierea corticoterapiei (dac a fost necesar pentru ameliorarea simptomelor inflamaiei acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituie hormonala n condiiile absenei simptomelor

    Hipotiroidism de grad 4 Hipertiroidism de grad 4 Hipofizit de grad 4 Insuficien suprarenal de grad 3 sau 4 Diabet zaharat de grad 4

    Se oprete definitiv tratamentul

    Erupii cutanate mediate imun

    Erupii cutanate de grad 3 Se ntrerupe/ntrerup temporar doza/dozele pn la remiterea simptomelor i pn la ncheierea corticoterapiei.

    Erupii cutanate de grad 4 Se oprete definitiv tratamentul Alte reacii adverse De grad 3 (primul eveniment) Se ntrerupe/ntrerup temporar

  • 5

    Tabelul 1: Modificri recomandate privind tratamentul cu OPDIVO sau OPDIVO n asociere cu ipilimumab

    doza/dozele

    De grad 4 sau recurente de grad 3; de grad 2 sau 3 persistente n pofida ajustrii tratamentului; imposibilitatea scderii dozei de corticosteroid la 10 mg prednison sau echivalent pe zi

    Se oprete definitiv tratamentul

    Not: Gradele de toxicitate sunt n conformitate cu Criteriile de Terminologie Comun pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naional de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4). a Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituie hormonal este prezentat la pct. 4.4. Pacienilor tratai cu OPDIVO trebuie s li se nmneze Cardul de atenionare pentru pacient i s li se aduc la cunotin riscurile administrrii OPDIVO (vezi, de asemenea, prospectul). Atunci cnd OPDIVO este administrat n asociere cu ipilimumab, dac se ntrerupe temporar administrarea dozei oricruia dintre medicamente, se va ntrerupe temporar i administrarea dozei din cellalt medicament. Dac se reia administrarea dup o amnare a dozei, administrarea fie a tratamentului asociat, fie a OPDIVO n monoterapie se pot relua pe baza evalurii individuale a pacientului. Grupe speciale de pacieni Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea OPDIVO la copii cu vrsta sub 18 ani nu au fost nc stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacieni vrstnici Nu este necesar ajustarea dozelor la pacienii vrstnici ( 65 de ani) (vezi pct. 5.1 i pct. 5.2). Cancerul bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici Datele provenite de la pacieni cu vrsta de 75 de ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceast grup de pacieni. Insuficien renal Pe baza rezultatelor de farmacocinetic (FC) populaional, nu este necesar ajustarea dozei la pacieni cu insuficien renal uoar sau moderat (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacieni cu insuficien renal sever sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceast grup de pacieni. Insuficien hepatic Pe baza rezultatelor de farmacocinetic (FC) populaional, nu este necesar ajustarea dozei la pacieni cu insuficien hepatic uoar (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacieni cu insuficien hepatic moderat sau sever sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacieni. OPDIVO trebuie administrat cu precauie la pacienii cu insuficien hepatic moderat (bilirubin total > 1,5 pn la 3 limita superioar a valorilor normale [LSVN] i orice valoare a AST) sau sever (bilirubin total > 3 LSVN i orice valoare a AST). Cancerul bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici Pacienii cu un scor al performanei Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 au fost exclui din studiile clinice pentru NSCLC (vezi pct. 4.4 i pct. 5.1).

  • 6

    Mod de administrare OPDIVO este numai pentru administrare intravenoas. Acesta se administreaz n perfuzie intravenoas pe durata unui interval de 60 de minute. Perfuzia trebuie administrat printr-un filtru ncorporat steril, apirogen, cu legare redus de proteine i dimensiune a porilor de 0,2-1,2 m. OPDIVO nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus. Doza total de OPDIVO necesar poate fi perfuzat direct sub forma soluiei de 10 mg/ml sau poate fi diluat pn la o concentraie minim de 1 mg/ml prin utilizarea soluiei de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluiei de glucoz 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Cnd se administreaz n asociere cu ipilimumab, OPDIVO trebuie administrat primul urmat de administrarea ipilimumab n aceeai zi. Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi i filtre pentru perfuzie diferite. Pentru instruciuni privind manipularea medicamentului nainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Atunci cnd nivolumab este administrat n asociere cu ipilimumab, se va consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ipilimumab nainte de iniierea tratamentului. Reaciile adverse mediate imun au survenit cu o frecven mai mare atunci cnd nivolumab a fost administrat n asociere cu ipilimumab comparativ cu utilizarea nivolumab n monoterapie. Majoritatea reaciilor adverse mediate imun s-au ameliorat sau s-au remis prin conduit terapeutic adecvat, inclusiv iniierea corticoterapiei i ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2). S-au raportat, de asemenea, evenimente adverse cardiace i embolie pulmonar cu terapie asociat. Pacienii trebuie monitorizai continuu pentru depistarea reaciilor adverse cardiace i pulmonare, dar i a semnelor clinice, simptomelor i rezultatelor anormale ale testelor de laborator sugestive pentru dezechilibre electrolitice i deshidratare nainte de iniierea tratamentului i periodic pe durata acestuia. Tratamentul cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit n cazul reaciilor adverse cardiace i pulmonare care pun viaa n pericol sau severe recurente. Pacienii trebuie monitorizai continuu (timp de cel puin 5 luni dup administrarea ultimei doze) deoarece o reacie advers la tratamentul cu nivolumab sau la cel cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab poate aprea n orice moment n timpul sau dup oprirea terapiei. Pentru a confirma etiologia reaciile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuat o evaluare adecvat. n funcie de severitatea reaciei adverse, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab trebuie ntrerupt temporar i administrai corticosteroizi. n cazul n care pentru tratamentul unei reacii adverse se utilizeaz corticoterapie cu rol imunosupresor, dup ameliorarea reaciei adverse se va iniia reducerea dozei acesteia timp de cel puin o lun. Reducerea rapid a dozei poate duce la agravarea sau recurena reaciei adverse. Se va aduga terapie cu rol imunosupresor diferit de corticoterapie n cazul n care se constat o agravare sau nu se observ nicio ameliorare n pofida utilizrii corticosteroizilor. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab nu trebuie reluat pe durata utilizrii imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienii la care se administreaz terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice n vederea prevenirii infeciilor oportuniste.

  • 7

    Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv n cazul reapariiei oricrei reacii adverse severe mediat imun ct i n cazul unei reacii adverse mediat imun ce pune viaa n pericol. Utilizarea nivolumab la pacienii cu melanom care progreseaz rapid Medicii trebuie s ia n considerare debutul ntrziat al efectului nivolumab, nainte de iniierea tratamentului la pacienii cu afeciune care progreseaz rapid (vezi pct. 5.1). Utilizarea nivolumab n NSCLC nonscuamos Medicii trebuie s ia n considerare debutul ntrziat al efectului nivolumab, nainte de iniierea tratamentului la pacienii cu caracteristici de prognostic rezervat i/sau cu boal agresiv. n cazul NSCLC nonscuamos, a fost observat un numr ridicat de decese la nivolumab, comparativ cu docetaxel, pe parcursul a 3 luni. Factorii asociai cu decesele timpurii au fost caracteristicile de prognostic rezervat i/sau boal agresiv asociate cu prezena sczut sau absena expresiei tumorale PD-L1 (vezi pct. 5.1). Pneumonit mediat imun n cazul tratamentului cu nivolumab n monoterapie sau cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri severe de pneumonit sau afeciune pulmonar interstiial, inclusiv decese (vezi pct. 4.8). Pacienii trebuie monitorizai pentru depistarea semnelor i simptomelor sugestive pentru pneumonit, cum sunt modificri radiologice (de exemplu, opaciti focale cu aspect de sticl de geam mat, infiltrate difuze), dispnee i hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecioase i cele asociate bolii. n cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv i trebuie iniiat corticoterapia n doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon. n cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie ntrerupt temporar i iniiat corticoterapia n doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei. n cazul n care se observ o agravare sau nu se obine nicio ameliorare n pofida iniierii corticoterapiei, trebuie crescut doza de corticosteroid pn la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon i tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv. Colit mediat imun n cazul tratamentului cu nivolumab n monoterapie sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colit (vezi pct. 4.8). Pacienii trebuie monitorizai pentru depistarea diareei i a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominal i prezena de mucus sau snge n materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecioase i cele asociate bolii. n cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie oprit definitiv tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat corticoterapia n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. n cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab n monoterapie i iniiat corticoterapia n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab n monoterapie dup ntreruperea treptat a corticoterapiei. n cazul n care se observ o agravare sau nu se obine nicio ameliorare n pofida iniierii corticoterapiei, monoterapia cu nivolumab trebuie oprit definitiv. Diareea sau colita de grad 3 observat n asociere cu tratamentul cu nivolumab n asociere cu ipilimumab necesit ntreruperea permanent a tratamentului i iniierea corticoterapiei n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. n cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab. n cazul n care diareea sau colita sunt persistente, se utilizeaz

  • 8

    corticoterapie n doz echivalent cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei, dac a fost necesar. n cazul n care se observ o agravare sau nu se obine nicio ameliorare n pofida iniierii corticoterapiei, trebuie crescut doza de corticosteroid pn la o doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon i tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv. Hepatit mediat imun n cazul tratamentului cu nivolumab n monoterapie sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri de hepatit sever (vezi pct. 4.8). Pacienii trebuie monitorizai pentru depistarea semnelor i simptomelor sugestive pentru hepatit, cum sunt creterea concentraiilor plasmatice ale transaminazelor i ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecioase i cele asociate bolii. n cazul creterilor de grad 3 sau 4 ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv i trebuie iniiat corticoterapia n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. n cazul creterilor de grad 2 ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab. n cazul n care aceste valori crescute ale testelor de laborator persist, trebuie utilizat corticoterapie n doz echivalent cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei, dac a fost necesar. n cazul n care se observ o agravare sau nu se obine nicio ameliorare n pofida iniierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid pn la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon i tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv. Nefrit i disfuncie renal mediate imun n cazul tratamentului cu nivolumab n monoterapie sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri de nefrit sever i de disfuncie renal sever (vezi pct. 4.8). Pacienii trebuie monitorizai pentru depistarea semnelor i simptomelor sugestive pentru nefrit sau disfuncie renal. Majoritatea pacienilor se prezint cu creteri asimptomatice ale concentraiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. n cazul creterilor de grad 4 ale concentraiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv i trebuie iniiat corticoterapia n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. n cazul creterilor de grad 2 sau 3 ale concentraiilor serice ale creatininei, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat corticoterapia n doz echivalent cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei. n cazul n care se observ o agravare sau nu se obine nicio ameliorare n pofida iniierii corticoterapiei, trebuie crescut doza de corticosteroid pn la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon i tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv. Endocrinopatii mediate imun n cazul tratamentului cu nivolumab n monoterapie sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficien suprarenal, hipofizit, diabet zaharat i cetoacidoz diabetic (vezi pct. 4.8). Pacienii trebuie monitorizai pentru apariia semnelor i simptomelor endocrinopatiilor i a hiperglicemiei, dar i pentru modificri ale funciei tiroidiene (la nceputul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului i aa cum este indicat pe baza evalurii clinice). Pacienii pot avea stri de oboseal, cefalee, modificri ale strii mentale, dureri abdominale, modificri ale tranzitului intestinal i hipotensiune arterial sau simptome nespecifice care pot fi asemntoare altor cauze, precum

  • 9

    metastaze cerebrale sau o afeciune de fond. Semnele i simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepia cazului n care a fost identificat o alt etiologie. n cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat terapia de substituie cu hormon tiroidian, dup cum este necesar. n cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat tratamentul cu medicaie antitiroidian, dup cum este necesar. Corticoterapia n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avut n vedere n cazul n care se suspecteaz inflamaia acut a glandei tiroide. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei, dac a fost necesar. Monitorizarea funciei tiroidiene trebuie continuat pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituie hormonal. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv n cazul hipertiroidismului sau al hipotiroidismului care pune viaa n pericol. n cazul insuficienei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat corticoterapia de substituie fiziologic, dup cum este necesar. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv n cazul insuficienei suprarenale severe (grad 3) sau care pune viaa n pericol (grad 4). Monitorizarea funciei glandelor suprarenale i a concentraiilor de hormon trebuie continuat pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituie cu corticosteroid. n cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat, dup cum este necesar, terapia de substituie hormonal. Corticoterapia n doz echivalent cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avut n vedere n cazul n care se suspecteaz inflamaia acut a hipofizei. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei, dac a fost necesar. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv n cazul hipofizitei care pune viaa n pericol (grad 4). Monitorizarea funciei hipofizare i a concentraiilor de hormoni trebuie continuat pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituie hormonal. n cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i trebuie iniiat, dup cum este necesar, terapia de substituie cu insulin. Monitorizarea glicemiei trebuie continuat pentru a asigura utilizarea adecvat a substituiei cu insulin. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv n cazul diabetului zaharat care pune viaa n pericol. Erupii cutanate mediate imun S-au observat erupii cutanate severe n cazul tratamentului cu nivolumab n asociere cu ipilimumab i, mai puin frecvent, n cazul nivolumab utilizat n monoterapie (vezi pct. 4.8). n cazul erupiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, trebuie ntrerupt temporar, iar n cazul erupiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie oprit. Erupiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi demetilprednisolon. S-au observat cazuri rare de necroliz epidermic toxic (NET), unele dintre acestea cu evoluie letal. Dac apar simptome sau semne caracteristice sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sau NET, tratamentul cu nivolumab trebuie oprit i pacientul direcionat ctre o unitate specializat pentru evaluare i tratament. Dac pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizrii nivolumab, este recomandat oprirea definitiv a tratamentului cu nivolumab. Trebuie exercitat precauie atunci cnd se ia n considerare utilizarea nivolumab la pacienii care au avut anterior o reacie advers cutanat sever sau care a pus viaa n pericol n cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

  • 10

    Alte reacii adverse mediate imun La mai puin de 1% dintre pacienii tratai cu doze diferite de nivolumab n monoterapie n studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate urmtoarele reacii adverse: pancreatit, uveit, demielinizare, neuropatie autoimun (inclusiv pareza nervilor facial i abducens), sindrom Guillain-Barr, hipopituitarism i sindrom miastenic. n studiile clinice efectuate cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, la mai puin de 1% dintre pacieni au fost raportate adiional urmtoarele reacii adverse mediate imun semnificative din punct de vedere clinic: gastrit, sarcoidoz i duodenit. n cazul reaciilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuat o evaluare adecvat n vederea confirmrii etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severitii reaciei adverse, trebuie ntrerupt temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab i administrat corticoterapie. Dup ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab n asociere cu ipilimumab dup ntreruperea treptat a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab sau nivolumab administrat n asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv n cazul recidivei oricrei reacii adverse mediate imun severe i al oricrei reacii adverse mediate imun care pune viaa n pericol. Reacii legate de administrarea perfuziei n studiile clinice efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, au fost raportate reacii severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). n cazul unei reacii severe sau care pune viaa n pericol legat de administrarea perfuziei, trebuie oprit perfuzia cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab i administrat tratamentul medical adecvat. Pacienii cu reacii adverse uoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi tratai cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab sub supraveghere atent i utilizarea de premedicaie conform cu ghidul local pentru profilaxia reaciilor legate de administrarea perfuziei. Precauii specifice afeciunii Melanom Pacienii cu scor iniial de performan 2, metastaze cerebrale active, sau afeciune autoimun i pacienii crora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare nainte de nrolarea n studiu au fost exclui din studiile clinice cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab. Pacienii cu melanom ocular/uveal au fost exclui din studiile clinice pe melanom. n plus, din studiul CA209037 au fost exclui pacienii care au prezentat o reacie advers de grad 4 corelat cu tratamentul anti-CTLA-4 (vezi pct. 5.1). n absena datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauie pentru aceste grupe de pacieni, dup o analiz atent a raportului risc potenial-beneficiu efectuat n mod individual. n comparaie cu monoterapia cu nivolumab, o cretere a supravieuirii fr progresia bolii (SFP) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilit numai la pacienii cu expresie tumoral redus a PD-L1. nainte de iniierea tratamentului asociat, medicii sunt sftuii s evalueze cu atenie caracteristicile individuale ale pacientului i ale tumorii, lund n considerare beneficiile observate i toxicitatea terapiei asociate comparativ cu utilizarea nivolumab n monoterapie (vezi pct. 4.8 i 5.1). Cancerul bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici Pacienii cu scor iniial de performan 2, metastaze cerebrale active sau afeciune autoimun, boal pulmonar interstiial simptomatic i cei care au fost tratai cu terapie imunosupresoare sistemic nainte de nrolarea n studiu au fost exclui din studiile clinice privind NSCLC (vezi pct. 4.5 i 5.1). n absena datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauie la aceste grupe de pacieni, dup o analiz atent a raportului risc potenial-beneficiu efectuat n mod individual.

  • 11

    Carcinom renal Pacienii cu antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, bol autoimun activ, sau afeciuni medicale ce necesit imunosupresie sistemic, au fost exclui din studiile clinice pivot efectuate pentru RCC (vezi pct. 4.5 i pct. 5.1). n absena datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauie la aceste grupe de pacieni, dup o analiz atent a raportului risc potenial-beneficiu efectuat n mod individual. Pacieni care urmeaz o diet cu restricie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut n vedere la pacienii ce urmeaz o diet cu restricie de sodiu. Cardul de atenionare pentru pacient Toi medicii care prescriu OPDIVO trebuie s fie familiarizai cu Informaiile pentru medic i recomandrile privind conduita terapeutic. Medicul prescriptor trebuie s discute cu pacientul riscurile terapiei cu OPDIVO. Pacientului i se va nmna Cardul de atenionare pentru pacient cu fiecare prescripie. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Nivolumab este un anticorp monoclonal uman, astfel nct nu s-au efectuat studii privind interaciunile farmacocinetice. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizai de enzimele citocromului P450 (CYP) sau de alte enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor, nu se anticipeaz ca efectul inhibitor sau inductor asupra acestor enzime al medicamentelor administrate concomitent s influeneze profilul farmacocinetic al nivolumab. Alte forme de interaciune Terapie imunosupresoare sistemic Trebuie evitat utilizarea corticosteroizilor sistemici i a altor terapii imunosupresoare la momentul iniial, naintea iniierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferene cu activitatea farmacodinamic. Cu toate acestea, corticoterapia sistemic i alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate dup iniierea administrrii nivolumab n scopul tratrii reaciilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arat c utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice dup iniierea tratamentului cu nivolumab nu pare s exclud rspunsul la nivolumab. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Nu exist date privind din utilizarea nivolumab la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Se tie c IgG4 uman traverseaz placenta, iar nivolumab este o IgG4; prin urmare, exist posibilitatea ca nivolumab s fie transferat de la mam la ftul aflat n dezvoltare. Nivolumab nu este recomandat n timpul sarcinii i la femei aflate la vrsta fertil care nu utilizeaz msuri contraceptive eficace, cu excepia cazului n care beneficiul clinic depete riscul potenial. Trebuie s se utilizeze msuri contraceptive eficace timp de cel puin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. Alptarea Nu se cunoate dac nivolumab se excret n laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv anticorpii, pot fi excretate n laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-nscui/sugari. Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea, fie de a ntrerupe tratamentul cu nivolumab avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilitii. Asfel, nu se cunoate efectul tratamentului cu nivolumab asupra fertilitii la cele dou sexe.

  • 12

    4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Pe baza proprietilor farmacodinamice, este puin probabil ca nivolumab s influeneze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Din cauza reaciilor adverse poteniale, cum este fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienilor trebuie s li se recomande precauie atunci cnd conduc vehicule sau folosesc utilaje pn n momentul n care au certitudinea c tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran n setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab 3 mg/kg ca monoterapie pentru multiple tipuri de tumori (studiile CA209066, CA209037, CA209067 (grupul tratat cu monoterapie), CA209017, CA209057, CA209063 i CA209025), cele mai frecvente reacii adverse ( 10%) au fost fatigabilitatea (34%), erupia cutanat (19%), pruritul (14%), diareea (13%), greaa (13%) i scderea apetitului alimentar (10%). Majoritatea reaciilor adverse au fost de intensitate uoar pn la moderat (grad 1 sau 2). n setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab n asociere cu ipilimumab la pacieni cu melanom (CA209067 (grupul de tratament asociat), CA209069 i CA209004-cohorta 8), cele mai frecvente reacii adverse ( 10%) au fost erupia cutanat tranzitorie (51%), fatigabilitatea (43%), diareea (42%), pruritul (35%), greaa (25%), febra (19%), scderea apetitului alimentar (15%), hipotiroidismul (15%), vrsturile (14%), colita (14%), durerea abdominal (13%), artralgia (11%) i cefaleea (11%). Majoritatea reaciilor adverse au fost de la uoare pn la moderate (de grad 1 sau 2). n rndul pacienilor tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab n studiul CA209067, 151/313 (48%) au avut primul debut al reaciilor adverse de grad 3 sau 4 pe durata fazei iniiale de administrare asociat. Dintre cei 147 de pacieni din acest grup care au continuat tratamentul n faza de administrare a unui singur medicament, 37 (25%) au prezentat cel puin o reacie advers de grad 3 sau 4 pe durata fazei de administrare a unui singur medicament. Prezentarea sub form de tabel a reaciilor adverse Reaciile adverse raportate n setul de date cumulat pentru pacienii tratai cu nivolumab n monoterapie (n=1728) i pentru pacienii tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab (n=448) sunt prezentate n Tabelul 2. Aceste reacii sunt prezentate pe aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven. Frecvena este definit dup cum urmeaz: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 i < 1/10); mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100); rare ( 1/10000 i < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii.

    Tabelul 2: Reacii adverse raportate n studiile clinice

    Nivolumab n monoterapie Nivolumab n asociere cu ipilimumab Infecii i infestri Frecvente infecii ale tractului respirator

    superior pneumoniea, infecii ale tractului respirator superior

    Mai puin frecvente pneumoniea, bronit bronit Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi) Rare limfadenit histiocitar

    necrotizant (limfadenit Kikuchi)

    Tulburri hematologice i limfatice Frecvente eozinofilie Mai puin frecvente eozinofilie Tulburri ale sistemului imunitar Frecvente reacie la administrarea n

    perfuzieb, hipersensibilitate reacie la administrarea n perfuzieb, hipersensibilitate

    Mai puin frecvente reacie anafilacticb sarcoidoz

  • 13

    Tulburri endocrine Foarte frecvente hipotiroidism Frecvente hipotiroidism, hipertiroidism,

    hiperglicemieb insuficien suprarenal, hipopituitarism, hipofizit, hipertiroidism, tiroidit, hiperglicemieb

    Mai puin frecvente insuficien suprarenal, hipopituitarism, hipofizit, tiroidit, cetoacidoz diabetic

    cetoacidoz diabetic, diabet zaharat

    Rare diabet zaharat Tulburri metabolice i de nutriie Foarte frecvente scderea apetitului alimentar scderea apetitului alimentar Frecvente deshidratare Mai puin frecvente deshidratare, acidoz metabolic Tulburri hepatobiliare Frecvente hepatitb Mai puin frecvente hepatitb, hiperbilirubinemie Rare colestaz Tulburri ale sistemului nervos Foarte frecvente cefalee Frecvente neuropatie periferic, cefalee,

    ameeli neuropatie periferic, ameeli

    Mai puin frecvente polineuropatie sindrom Guillain-Barr, polineuropatie, nevrit, paralizie a nervului peronier, neuropatie autoimun (inclusiv parez a nervilor facial i abducens)

    Rare sindrom Guillain-Barr, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimun (inclusiv parez a nervilor facial i abducens)

    Tulburri oculare Frecvente vedere nceoat, xeroftalmie uveit, vedere nceoat Mai puin frecvente uveit Tulburri cardiace Frecvente tahicardie Mai puin frecvente tahicardie aritmie (inclusiv aritmie ventricular) c, fibrilaie

    atrial Rare aritmie (inclusiv aritmie

    ventricular)c, fibrilaie atrial

    Tulburri vasculare Frecvente hipertensiune arterial hipertensiune arterial Mai puin frecvente vasculit Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Frecvente pneumonita,b, dispnee, tuse pneumonita,b, embolie pulmonara, dispnee,

    tuse Mai puin frecvente revrsat pleural revrsat pleural Rare infiltrat pulmonar Tulburri gastro-intestinale Foarte frecvente diaree, grea colit, diaree, vrsturi, grea, durere

    abdominal Frecvente colit, stomatit, vrsturi,

    durere abdominal, constipaie, xerostomie

    stomatit, gastrit, constipaie, xerostomie

  • 14

    Mai puin frecvente pancreatit pancreatit, perforaie intestinal, duodenit Rare gastrit, ulcer duodenal Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Foarte frecvente erupie cutanat tranzitoried,

    prurit erupie cutanat tranzitoried, prurit

    Frecvente vitiligo, xeroz cutanat, eritem, alopecie

    vitiligo, xeroz cutanat, eritem, alopecie, urticarie

    Mai puin frecvente eritem polimorf, psoriazis, rozacee, urticarie

    psoriazis

    Rare necroliz epidermic toxica,e necroliz epidermic toxica,e Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Foarte frecvente artralgie Frecvente durere musculoscheleticf,

    artralgie durere musculoscheleticf

    Mai puin frecvente polimialgie reumatic, artrit spondiloartropatie, sindrom Sjogren, artrit, miopatie

    Rare miopatie Tulburri renale i ale cilor urinare Frecvente insuficien renala,b Mai puin frecvente nefrit tubulointerstiial,

    insuficien renala,b nefrit tubulointerstiial

    Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

    Foarte frecvente fatigabilitate fatigabilitate, febr Frecvente febr, edem (inclusiv edem

    periferic) edem (inclusiv edem periferic), durere

    Mai puin frecvente durere, durere toracic durere toracic Investigaii diagnosticeg Foarte frecvente creterea valorii AST, creterea

    valorii ALT, creterea valorii fosfatazei alcaline, creterea valorii lipazei, creterea valorii amilazei, hipocalcemie, creterea valorii creatininei, limfopenie, leucopenie, trombocitopenie, anemie, hipercalcemie, hiperpotasemie, hipopotasemie, hipomagneziemie, hiponatremie

    creterea valorii AST, creterea valorii ALT, creterea valorii bilirubinei totale, creterea valorii fosfatazei alcaline, creterea valorii lipazei, creterea valorii amilazei, creterea valorii creatininei, limfopenie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, anemie, hipocalcemie, hiperpotasemie, hipopotasemie, hipomagneziemie, hiponatremie

    Frecvente creterea valorii bilirubinei totale, neutropenie, hipermagneziemie, hipernatremie, scdere n greutate

    hipercalcemie, hipermagneziemie, hipernatremie, scdere n greutate

    a Au fost raportate cazuri letale n studii clinice ncheiate sau aflate n desfurare. b Au fost raportate cazuri ce pot pune viaa n pericol n studii clinice ncheiate sau aflate n desfurare. c Frecvena evenimentelor adverse n cadrul tulburrilor cardiace n funcie de clasificarea pe aparate,

    sisteme i organe, indiferent de cauz, a fost mai mare la grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul tratat cu chimioterapie pentru populaia cu melanom metastazat dup tratament cu inhibitor CTLA4/BRAF. Ratele incidenei per 100 ani-persoan de expunere au fost de 9,3 versus 0; evenimente cardiace grave au fost raportate la 4,9% pacieni din grupul tratat cu nivolumab versus 0 n grupul selectat de investigator. Frecvena evenimentelor adverse cardiace a fost mai mic n grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul tratat cu dacarbazin n cazul melanomului metastazat la pacienii care nu au fost tratai anterior. Investigatorii au considerat c aceste evenimente adverse, exceptnd aritmiile (fibrilaie atrial, tahicardie i aritmie ventricular), nu au fost legate de tratamentul cu nivolumab.

    d Erupia cutanat tranzitorie este un termen compozit care include erupii cutanate maculopapulare, erupii cutanate eritematoase, erupii cutanate pruriginoase, erupii cutanate foliculare, erupii cutanate maculare, erupii cutanate morbiliforme, erupii cutanate papulare, erupii cutanate pustulare, erupii

  • 15

    cutanate papuloscuamoase, erupii cutanate veziculare, erupii cutanate generalizate, dermatit, dermatit acneiform, dermatit alergic, dermatit atopic, dermatit buloas, dermatit exfoliativ, dermatit psoriaziform i erupii medicamentoase.

    e Raportate n studiile din afara setului de date cumulate. Frecvena se bazeaz pe expunerea la nivelul ntregului program.

    f Durerea musculoscheletic este un termen compozit care include dorsalgia, durerea osoas, durerea musculoscheletic toracic, disconfortul musculoscheletic, mialgia, durerea cervical, durerea la nivelul extremitilor i durerea la nivelul coloanei vertebrale.

    g Frecvenele rezultatelor testelor de laborator reflect proporia de pacieni care au prezentat o agravare fa de momentul iniial a parametrilor de laborator. Vezi mai jos Descrierea reaciilor adverse selectate; anomalii ale testelor de laborator.

    Descrierea reaciilor adverse selectate Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab n asociere cu ipilimumab se asociaz cu reacii adverse mediate imun. Reaciile adverse mediate imun s-au remis n majoritatea cazurilor n urma utilizrii terapiei farmacologice adecvate. Oprirea definitiv a tratamentului a fost necesar la o proporie mai mare de pacieni tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab comparativ cu cei tratai cu nivolumab n monoterapie din cauza colitei mediate imun (16% i, respectiv, 0,7%), hepatitei mediate imun (9% i 0,9%) i endocrinopatiilor mediate imun (2,5% i 0,1%). La pacienii la care a survenit un eveniment, corticoterapia n doz mare (echivalent cu cel puin 40 mg prednison) a fost necesar pentru o proporie mai mare de pacieni tratai cu terapia asociat comparativ cu cei tratai cu nivolumab n monoterapie pentru tratamentul colitei mediate imun (47% i, respectiv, 14%) i al hepatitiei mediate imun (46% i 16%). Recomandrile privind conduita terapeutic pentru aceste reacii adverse sunt descrise la pct. 4.4. Pneumonit mediat imun La pacienii crora li s-a administrat nivolumab n monoterapie, incidena pneumonitei, inclusiv a afeciunii pulmonare interstiiale, a fost de 3,2% (56/1728). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 0,7% (12/1728), respectiv, 1,7% (29/1728) dintre pacieni. Cazurile de grad 3 i grad 4 au fost raportate la 0,8% (14/1728), respectiv

  • 16

    Hepatit mediat imun La pacienii crora li s-a administrat nivolumab monoterapie, incidena rezultatelor anormale ale testelor funciei hepatice a fost de 7,0% (121/1728). Majoritatea cazurilor au fost cu severitate de grad 1 sau 2, raportate la 3,9% (68/1728) i, respectiv, 1,3% (22/1728) pacieni. Cazuri de grad 3 i 4 au fost raportate la 1,4% (25/1728) i, respectiv, 0,3% (6/1728) dintre pacieni. n aceste studii, nu s-au raportat evenimente de grad 5. Intervalul median pn la debut a fost de 1,9 luni (interval: 0,0-18,7). Remiterea s-a obinut la 95 pacieni (79%), intervalul median pn la obinerea remiterii fiind de 5,1 sptmni (interval: 0,1-82,6+). La pacienii tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, incidena rezultatelor anormale ale testelor funciei hepatice a fost de 27,9% (125/448). Cazuri de grad 2, grad 3 i grad 4 au fost raportate la 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) i, respectiv, 1,8% (8/448) dintre pacieni. Nu s-au raportat evenimente de grad 5. Intervalul median pn la debut a fost de 1,4 luni (interval: 0,0-11,0). Remiterea s-a obinut la 116 pacieni (92,8%), intervalul median pn la obinerea remiterii fiind de 5,0 sptmni (interval: 0,1-53,1). Nefrit i disfuncie renal mediate imun La pacienii crora li s-a administrat nivolumab n monoterapie, incidena nefritei sau a disfunciei renale a fost de 3,2% (55/1728). Majoritatea cazurilor au fost de severitate de grad 1 sau 2, raportate la 1,9% (32/1728) i, respectiv, 0,8% (14/1728) dintre pacieni. Cazuri de grad 3 i 4 au fost raportate la 0,5% (8/1728) i, respectiv,

  • 17

    dintre pacieni. Au fost raportate cazuri de grad 2 i grad 3 la 5,2% (89/1728) i, respectiv, 1,0% (17/1728) din pacieni. Nu au fost raportate evenimente de grad 4 sau 5 n aceste studii. Intervalul median pn la debut a fost de 1,4 luni (interval: 0,0-17,2). Remiterea s-a obinut la 295 pacieni (62%), intervalul median pn la apariia remiterii fiind de 18,1 sptmni (interval: 0,1-113,7+). La pacienii tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, incidena erupiilor cutanate tranzitorii a fost de 63,4% (284/448). Au fost raportate cazuri de grad 2 i grad 3 la 19,2% (86/448) i, respectiv, 7,4% (33/448) dintre pacieni. Nu s-au raportat evenimente de grad 4 sau 5. Intervalul median pn la debut a fost de 0,5 luni (interval: 0,0-9,7). Remiterea s-a obinut la 192 de pacieni (67,6%), intervalul median pn la apariia remiterii fiind de 10,4 sptmni (interval: 0,1-74,0+). Reacii legate de administrarea perfuziei La pacienii crora li s-a administrat nivolumab n monoterapie, incidena reaciilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,1% (71/1728), dintre care 3 pacieni cu grad 3 i 2 pacieni cu grad 4. La pacienii tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, incidena reaciilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 3,8% (17/448); toate au avut severitate de grad 1 sau 2. Evenimente de grad 2 au fost raportate la 2,2% (10/448) dintre pacieni. Nu s-au raportat evenimente de grad 3-5. Anomalii ale testelor de laborator La pacienii crora li s-a administrat nivolumab n monoterapie, proporia de pacieni care au prezentat o modificare fa de momentul iniial a rezultatelor investigaiilor de laborator pn la anomalii de grad 3 sau 4 a fost dup cum urmeaz: 4,4% pentru anemie (n toate cazurile de grad 3), 0,4% pentru trombocitopenie, 7,7% pentru limfopenie, 0,5% pentru neutropenie, 1,7% pentru creterea valorii fosfatazei alcaline, 2,7% pentru creterea valorii AST, 2,4% pentru creterea valorii ALT, 1,0% pentru creterea valorii bilirubinei totale i 0,8% pentru creterea valorii creatininei, 2,4% pentru creterea valorii amilazei, 8,0% pentru creterea valorii lipazei, 5,9% pentru hiponatremie, 2,1% pentru hiperpotasemie, 1,5% pentru hipopotasemie, 1,3% pentru hipercalcemie, 0,8% pentru hipermagnezemie, 0,5% pentru hipomagnezemie, 0,6% pentru hipocalcemie, 0,5% pentru leucopenie i 0,1% pentru hipernatremie. La pacienii tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab, proporia de pacieni care au prezentat o agravare fa de momentul iniial pn la anomalie de grad 3 sau 4 a rezultatelor testelor de laborator a fost urmtoarea: 2,8% pentru anemie (n toate cazurile de grad 3), 1,2% pentru trombocitopenie, 0,5% pentru leucopenie, 6,4% pentru limfopenie, 0,7% pentru neutropenie, 4,1% pentru creterea valorii fosfatazei alcaline, 11,9% pentru creterea valorii AST, 14,6% pentru creterea valorii ALT, 0,9% pentru creterea valorii bilirubinei totale, 2,4% pentru creterea valorii creatininei, 8,5% pentru creterea valorii amilazei, 18,2% pentru creterea valorii lipazei, 1,3% pentru hipocalcemie, 0,3% pentru fiecare dintre hipercalcemie, hiperpotasemie, hipermagneziemie i hipernatremie, 4,5% pentru hipopotasemie i 9,2% pentru hiponatremie. Imunogenitate Dintre cei 1408 pacieni tratai cu nivolumab n monoterapie n doz de 3 mg/kg la fiecare 2 sptmni i care au fost evaluai pentru prezena anticorpilor anti-medicament asociai tratamentului, 155 pacieni (11,0%) au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament cu un numr de 9 pacieni (0,6%) cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizani. Dintr-un numr de 394 pacieni tratai cu nivolumab n asociere cu ipilimumab i evaluabili pentru prezena anticorpilor anti-nivolumab, 149 pacieni (37,8%) au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-nivolumab asociai tratamentului cu 18 pacieni (4,6%) cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizani. Dei clearance-ul nivolumab a fost crescut cu 25% n prezena anticorpilor anti-nivolumab, nu au existat dovezi de pierdere a eficacitii sau modificare a profilului de toxicitate n prezena anticorpilor

  • 18

    anti-nivolumab n urma analizelor farmacocinetice i a celor de tip expunere-rspuns att n cazul monoterapiei ct i al tratamentului asociat. Vrstnici Nu au fost raportate diferene privind sigurana ntre pacienii vrstnici ( 65 de ani) i cei mai tineri (< 65 de ani). Datele provenite de la pacieni cu NSCLC cu vrsta de 75 de ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceast grup de pacieni (vezi pct. 5.1). Insuficiena hepatic sau renal n studiul clinic pentru NSCLC nonscuamos (CA209057), profilul de siguran al pacienilor cu insuficien renal sau hepatic iniial a fost comparabil cu cel al populaiei generale. Aceste rezultate trebuie s fie interpretate cu atenie avnd n numrul mic de subieci din subgrupuri. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj n studiile clinice, nu au fost raportate cazuri de supradozaj. n caz de supradozaj, pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacii adverse i se va institui imediat tratamentul simptomatic adecvat. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC17 Mecanism de aciune Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb - human monoclonal antibody) de tip imunoglobulin G4 (IgG4), care se leag de receptorul 1 cu rol n controlul morii celulare programate (PD-1) i blocheaz interaciunea acestuia cu liganzii PD-L1 i PD-L2. Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activitii celulelor T, care s-a demonstrat c este implicat n controlul rspunsurilor imune mediate de celulele T. Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 i PD-L2, care sunt exprimai n celule de tip antigen i pot fi exprimai la nivel tumoral sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferrii celulelor T i a secreiei de citokine. Nivolumab poteneaz rspunsurile mediate de celulele T, inclusiv rspunsurile mpotriva tumorilor, prin blocarea exercitat asupra legrii PD-1 de cei doi liganzi PD-L1 i PD-L2. n modelele murine singenice, blocarea activitii PD-1 a dus la reducerea creterii tumorale. Inhibarea mediat de utilizarea n asociere a nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) determin obinerea unor rspunsuri anti-tumorale mai bune la pacienii cu melanom metastazat. n modelele tumorale murine singenice, blocada dubl a PD-1 i CTLA-4 a dus la activitate anti-tumoral sinergic. Eficacitate i siguran clinic Melanom Studiu randomizat de faz 3 comparativ cu dacarbazin (CA209066) Sigurana i eficacitatea nivolumab 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului n stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate ntr-un studiu de faz 3, randomizat, dublu-orb

  • 19

    (CA209066). Studiul a nrolat pacieni aduli (cu vrsta de18 ani sau peste) netratai anterior, cu melanom confirmat, n stadiul III sau IV cu status BRAF negativ i un scor de performan ECOG de 0 sau 1. Pacienii cu boal autoimun activ, melanom ocular sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost exclui din studiu. n total, 418 pacieni au fost randomizai pentru a li se administra nivolumab (n = 210) intravenos pe durata a 60 de minute n doz de 3 mg/kg la fiecare 2 sptmni sau dacarbazin (n = 208) n doz de 1000 mg/m2 la fiecare 3 sptmni. Randomizarea a fost stratificat n funcie de statusul tumoral PD-L1 i de stadiul M (M0/M1a/M1b i M1c). Tratamentul a fost continuat att timp ct beneficiul clinic a fost observabil sau pn cand acesta nu a mai fost tolerat. Continuarea tratamentului dup progresia bolii a fost permis pentru pacienii care au prezentat beneficiu clinic i care nu au avut reacii adverse semnificative la medicamentul de studiu, conform evalurii de ctre investigator. Evalurile tumorii, conform Criteriilor pentru evaluarea rspunsului n tumorile solide (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 sptmni dup randomizare i continuate la fiecare 6 sptmni n primul an i la fiecare 12 sptmni ulterior. Parametrul de msurare a rezultatului principal privind eficacitatea a fost supravieuirea general (SG). Parametrii cheie ai rezultatului secundar privind eficacitatea au fost SFP i rata de rspuns obiectiv (RRO), conform evalurii de ctre investigator. Caracteristicile iniiale au fost echilibrate ntre cele dou grupuri. Vrsta median a fost de 65 de ani (interval: 18-87), 59% dintre pacieni au fost de sex masculin, iar 99,5% au fost caucazieni. Majoritatea pacienilor au avut un scor de performan ECOG de 0 (64%) sau 1 (34%). O proporie de 61% dintre pacieni au avut boal n stadiul M1c la nrolarea n studiu. O proporie de 74% pacieni au avut melanom cutanat i 11% melanom la nivelul mucoaselor; 35% dintre pacieni au avut melanom PD-L1 pozitiv (>5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale). La o proporie de 16% dintre pacieni s-a administrat anterior terapie adjuvant; cel mai frecvent tratament adjuvant a fost interferon (9%). O proporie de 4% dintre pacieni au avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 37% dintre pacieni au avut un nivel iniial al lactat dehidrogenazei (LDH) mai mare dect LSVN la nrolarea n studiu. Curbele Kaplan-Meier corespunztoare SG sunt prezentate n Figura 1.

  • 20

    Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (studiul CA209066)

    Supravieuire general (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab

    210 185 150 105 45 8 0 Dacarbazin

    208 177 123 82 22 3 0 Nivolumab (evenimente: 50/210), valoare median i I 95%: NA - - -- - - Dacarbazin (evenimente: 96/208), valoare median i I 95%: 10,84 (9,33; 12,09) Beneficiul observat asociat SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacieni stabilite n funcie de scorul de performan ECOG iniial, de stadiul M, de antecedentele de metastaze cerebrale i de valoarea iniial a LDH. Beneficiul privind supravieuirea a fost observat indiferent dac pacienii au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limit a expresiei la nivelul membranei tumorale de 5% sau 10%). Datele disponibile indic faptul c debutul efectului nivolumab este ntrziat astfel nct poate dura 2-3 luni pn la apariia beneficiului nivolumab superior chimioterapiei. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate n Tabelul 3.

    Prob

    abili

    tate

    a de

    supr

    avieu

    ire

  • 21

    Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea (studiul CA209066) nivolumab

    (n = 210) dacarbazin

    (n = 208) Supravieuirea general Evenimente 50 (23,8) 96 (46,2)

    Riscul relativ 0,42 I 99,79% (0,25; 0,73)

    I 95% (0,30; 0,60) Valoarea p < 0,0001

    Valoarea median (I 95%) Nu a fost atins 10,8 (9,33; 12,09) Rata (I 95%) La 6 luni 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) La 12 luni 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9) Supravieuire fr progresia bolii

    Evenimente 108 (51,4) 163 (78,4) Riscul relativ 0,43

    I 95% (0,34; 0,56) Valoarea p < 0,0001

    Valoarea median (I 95%) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Rata (I 95%) La 6 luni 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) La 12 luni 41,8 (34,0; 49,3) Nu este disponibil Rspuns obiectiv 84 (40,0%) 29 (13,9%)

    (I 95%) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Raportul probabilitilor (OR -

    odds ratio) (I 95%) 4,06 (2,52; 6,54)

    Valoarea p < 0,0001 Rspuns complet (RC) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Rspuns parial (RP) 68 (32,4%) 27 (13,0%) Boal stabil (BS) 35 (16,7%) 46 (22,1%) Durata median a rspunsului Luni (interval) Nu a fost atins (0+-12,5+) 6,0 (1,1-10,0+) Intervalul median pn la obinerea rspunsului

    Luni (interval) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6) + denot o informaie cenzurat. Studiu randomizat de faz 3 comparativ cu chimioterapia (CA209037) Sigurana i eficacitatea nivolumab n doz de 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului n stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate ntr-un studiu de faz 3, randomizat, deschis (CA209037). Studiul a nrolat pacieni aduli care au prezentat progresia bolii n timpul tratamentului cu ipilimumab sau ulterior acestuia, iar n cazul pacienilor cu mutaia BRAF V600, acetia au prezentat, de asemenea, progresia bolii n timpul tratamentului cu un inhibitor al kinazei BRAF sau ulterior acestuia. Pacienii cu boli autoimune active, melanom ocular sau istoric documentat de reacii adverse de grad nalt legate de tratamentul cu ipilimumab (grad 4 conform CTCAE v4.0), cu excepia cazurilor care s-au remis de grea, fatigabilitate, reacii asociate administrrii n perfuzie sau endocrinopatii, au fost exclui din studiu. n total, 405 pacieni au fost randomizai pentru a li se administra fie tratament cu nivolumab (n = 272) administrat intravenos pe durata a 60 de minute n doz de 3 mg/kg la fiecare 2 sptmni, fie chimioterapie (n = 133) care a constat, n funcie de decizia investigatorului, fie din dacarbazin (1000 mg/m2 la fiecare 3 sptmni), fie din carboplatin (ASC 6 la fiecare 3 sptmni) i paclitaxel

  • 22

    (175 mg/m2 la fiecare 3 sptmni). Randomizarea a fost stratificat n funcie de BRAF i statusul tumoral PD-L1 i de cel mai bun rspuns la terapia anterioar cu ipilimumab. Parametrii rezultatului co-principal privind eficacitatea la primii 120 de pacieni tratai cu nivolumab au fost RRO confirmat, determinat de ctre un comitet independent de recenzie a evalurilor radiologice (CIRR) folosind criteriile RECIST, versiunea 1.1 i evaluarea comparativ a SG pentru nivolumab i chimioterapie. Parametrii suplimentari de evaluare pentru acest rezultat au inclus durata i momentul apariiei rspunsului. Vrsta median a fost de 60 de ani (interval: 23-88). O proporie de 64% dintre pacieni au fost de sex masculin i 98% au fost caucazieni. Scorurile de performan ECOG au fost de 0 n cazul a 61% dintre pacieni i de 1 la 39% dintre acetia. Majoritatea pacienilor (75%) au avut, la nrolarea n studiu, boal n stadiul M1c. O proporie de 73% dintre pacieni au avut melanom cutanat i 10% melanom la nivelul mucoaselor. Numrul de scheme terapeutice sistemice administrate anterior a fost de 1 la 27% dintre pacieni, 2 la 51% dintre pacieni i > 2 la 21% dintre pacieni. O proporie de 22% dintre pacieni au avut tumori la care s-a identificat status pozitiv pentru mutaia BRAF i 50% dintre pacieni au avut tumori care au fost considerate cu status PD-L1 pozitiv. O proporie de 64% dintre pacieni nu au avut anterior niciun beneficiu clinic (RC/RP sau BS) n timpul tratamentului cu ipilimumab. Caracteristicile iniiale au fost echilibrate ntre grupuri, cu excepia proporiei de pacieni cu antecedente de metastaze cerebrale (19% i 13% n grupul de tratament cu nivolumab i, respectiv, chimioterapie) i a celor cu valori ale LDH peste LSVN la momentul iniial (51% i, respectiv, 35%). La momentul acestei analize finale a RRO, au fost examinate rezultatele provenite de la 120 de pacieni care au fost tratai cu nivolumab i de la 47 de pacieni crora li s-a administrat chimioterapie urmrii timp de minimum 6 luni. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate n Tabelul 4. Tabelul 4: Cel mai bun rspuns global, intervalul de timp pn la obinerea rspunsului i durata rspunsului (studiul CA209037)

    nivolumab (n = 120)

    chimioterapie (n = 47)

    Rspuns obiectiv confirmat (CIRR) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (I 95%) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

    Rspuns complet (RC) 4 (3,3%) 0 Rspuns parial (RP) 34 (28,3%) 5 (10,6%) Boal stabil (BS) 28 (23,3%) 16 (34,0%) Durata median a rspunsului Luni (interval) Nu a fost atins 3,6 (Nu este

    disponibil) Intervalul median pn la obinerea rspunsului

    Luni (interval) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) Rspunsurile obiective la nivolumab (conform definiiei criteriului final co-principal) au fost observate la pacienii cu melanom cu sau fr mutaie BRAF. Dintre pacienii tratai cu nivolumab, RRO n subgrupul cu mutaii BRAF (n=26) a fost de 23% (I 95%: 9,0; 43,6) i de 34% (I 95%: 24,6; 44,5) la pacienii cu tumori cu status BRAF negativ (n=94). Au fost observate rspunsuri obiective la nivolumab indiferent dac pacienii au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limit a expresiei la nivelul membranei tumorale de 5% sau 10%). Cu toate acestea, nu a fost n totalitate elucidat rolul acestui biomarker (expresia tumoral PD-L1). Datele privind SG nu erau definitive la momentul analizei SFP. Nu au fost diferene semnificative statistic ntre tratamentul cu nivolumab i chimioterapie n analizele preliminare privind SG care nu au fost ajustate pentru eventualele efecte confuzante ale terapiei ulterioare. Este de reinut faptul c 42 (31,6%) pacieni din braul tratat cu chimioterapie au fost tratai ulterior cu anti-PD1.

  • 23

    Datele disponibile indic faptul c debutul efectului nivolumab este ntrziat astfel nct poate dura 2-3 luni pn la apariia beneficiului nivolumab superior chimioterapiei. Investigatorul a evaluat i a confirmat faptul c valorile RRO pentru toi pacienii tratai au fost de 25,7% (I 95%: 20,6; 31,4) n grupul tratat cu nivolumab (n=268) comparativ cu 10,8% (I 95%: 5,5; 18,5), n grupul tratat cu chimioterapie (n=102), cu o diferen a RRO de 15,0% (I 95%: 6,0; 22,2). Investigatorul a evaluat i a confirmat faptul c valorile RRO pentru pacienii cu mutaie BRAF (n=79) au fost de 19,3% (I 95%: 10,0; 31,9) comparativ cu 13,6% (I 95: 2,9; 34,9), iar n cazul pacienilor cu status BRAF negativ (n=291) au fost de 27,5% (I 95%: 21,6; 34,0) comparativ cu 10,0% (I 95%: 4,4; 18,8). SFP a fost numeric favorabil n grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul tratat cu chimioterapie n cazul tuturor pacienilor randomizai, pacienii cu mutaie BRAF i pacienii cu status BRAF negativ (RR 0,74 [I 95%: 0,57; 0,97], 0,98 [I 95%: 0,56;1,70] i, respectiv, 0,63 [I 95%: 0,47; 0,85]). Studiu de faz 1, deschis, de cretere a dozei (studiul MDX1106-03) Sigurana i profilul de tolerabilitate al nivolumab au fost investigate ntr-un studiu de faz 1, deschis, de cretere a dozei care a nrolat pacieni cu tipuri tumorale diferite, inclusiv melanom malign. Dintre cei 306 pacieni tratai anterior nrolai n studiu, 107 au avut melanom i au fost tratai cu nivolumab n doz de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg sau 10 mg/kg timp de maxim 2 ani. n cadrul acestei populaii de pacieni, rspunsul obiectiv a fost raportat la 33 de pacieni (31%) cu o durat median a rspunsului de 22,9 luni (I 95%: 17,0; NR). Durata median a SFP a fost de 3,7 luni (I 95%: 1,9; 9,3). Durata median a SG a fost de 17,3 luni (I 95%: 12,5; 36,7), iar ratele estimate ale SG au fost de 63% (I 95%: 53; 71) la 1 an, de 48% (I 95%: 38; 57) la 2 ani i de 41% (I 95%: 31; 51) la 3 ani. Studiu randomizat de faz 3 efectuat cu nivolumab n asociere cu ipilimumab sau nivolumab n monoterapie vs. ipilimumab n monoterapie (CA209067) Sigurana i eficacitatea tratamentului cu nivolumab n asociere cu ipilimumab sau nivolumab comparativ cu ipilimumab n monoterapie pentru tratamentul melanomului n stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate ntr-un studiu de faz 3, randomizat, dublu-orb (CA209067). Diferenele ntre cele dou grupuri cu nivolumab au fost evaluate descriptiv. Studiul a nrolat pacieni aduli cu melanom confirmat, nerezecabil, n stadiul III sau IV. A fost necesar ca pacienii s aib un scor de performan ECOG de 0 sau 1. Au fost nrolai pacieni crora nu li s-a administrat anterior terapie antineoplazic sistemic pentru melanomul nerezecabil sau metastazat. Tratamentul adjuvant sau neoadjuvant anterior a fost permis n cazul n care a fost ncheiat cu cel puin 6 sptmni nainte de randomizare. Pacieni cu boal autoimun activ, melanom ocular/uveal sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost exclui din studiu. n total, 945 pacieni au fost randomizai pentru a li se administra nivolumab n asociere cu ipilimumab (n = 314), nivolumab n monoterapie (n = 316) sau ipilimumab n monoterapie (n = 315). Pacienilor din braul de tratament cu terapie asociat li s-a administrat nivolumab n doz de 1 mg/kg pe durata a 60 de minute i ipilimumab n doz de 3 mg/kg pe durata a 90 de minute, administrate intravenos la fiecare 3 sptmni pentru primele 4 doze, urmate de nivolumab n doz de 3 mg/kg ca monoterapie la fiecare 2 sptmni. Pacienilor din braul de tratament cu nivolumab n monoterapie li s-a administrat nivolumab n doz de 3 mg/kg la fiecare 2 sptmni. Pacienilor din braul comparator li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg i placebo similar nivolumab intravenos la fiecare 3 sptmni pentru 4 doze urmate de placebo la fiecare 2 sptmni. Randomizarea a fost stratificat n funcie de nivelul expresiei PD-L1 (5% vs.

  • 24

    Caracteristicile iniiale au fost echilibrate ntre cele trei grupuri de tratament. Vrsta median a fost de 61 de ani (interval: 18 - 90 ani), 65% dintre pacieni au fost de sex masculin, iar 97% au fost caucazieni. Scorul de performan ECOG a fost 0 (73%) sau 1 (27%). Majoritatea pacienilor au avut boal n stadiul IV AJCC (93%); 58% au avut boal M1c la momentul intrrii n studiu. La o proporie de 22% dintre pacieni s-a administrat anterior terapie adjuvant. O proporie de 32% dintre pacieni au avut melanom cu mutaie BRAF; 26,5% dintre pacieni au avut expresie celular membranar la nivel tumoral a PD-L1 5%. O proporie de 4% dintre pacieni au avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 36% au avut un nivel iniial al LDH mai mare dect LSVN la intrarea n studiu. Printre pacienii cu expresie tumoral cuantificabil a PD-L1, distribuia a fost echilibrat ntre cele trei grupe de tratament. Expresia tumoral a PD-L1 a fost determinat prin utilizarea testului PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Urmrirea minim a fost de 18 luni. Rezultatele privind supravieuirea general nu ajunseser nc la maturitate la momentul acestei analize. Rezultatele privind SFP sunt prezentate n Figura 2 (toat populaia randomizat), Figura 3 (la valoarea limit a PD-L1 de 5%) i Figura 4 (la valoarea limit a PD-L1 de 1%). Rspunsurile au fost sumarizate n Tabelul 5.

  • 25

    Figura 2 Supravieuire fr progresia bolii (CA209067)

    Supravieuire fr progresia bolii conform evalurii investigatorului (luni)

    Numr de subieci la risc

    Nivolumab + Ipilimumab 314 219 174 156 133 126 103 48 8 0

    Nivolumab 316 177 148 127 114 104 94 46 8 0

    Ipilimumab 315 137 78 58 46 40 25 15 3 0

    - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente:161/314), valoare median i I 95%: 11,50 (8,90; 22,18) Rata SFP la 12 luni i I 95%: 49% (44, 55) Nivolumab (evenimente: 183/316), valoare median i I 95%: 6,87 (4,34; 9,46)

    Rata SFP la 12 luni i I 95%: 42% (36, 47) - - -- - - Ipilimumab (evenimente: 245/315), valoare median i I 95%: 2,89 (2,79; 3,42)

    Rata SFP la 12 luni i I 95%: 18% (14; 23) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analiz primar) - RR (I 99,5%): 0,42 (0,32; 0,56); valoare p:

  • 26

    Figura 3: Supravieuire fr progresia bolii n funcie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limit 5% (CA209067)

    Expresia PD-L1 < 5%

    Supravieuire fr progresie (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab + Ipilimumab 210 142 113 101 86 81 69 31 5 0 Nivolumab 208 108 89 75 69 62 55 29 7 0 Ipilimumab 202 82 45 34 26 22 12 7 0 0

    - - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (evenimente: 111/210), valoare median i I 95%: 11,10 (7,98; 22,18) Nivolumab (evenimente: 125/208), valoare median i I 95%: 5,32 (2,83; 7,06) - - -- - - Ipilimumab (evenimente: 159/202), valoare median i I 95%: 2,83 (2,76; 3,09)

    Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab risc relativ: 0.42 (0,33; 0,54) Nivolumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,57 (0,45; 0,72) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - risc relativ: 0,74 (0,58; 0,96)

    Expresia PD-L1 5%

    Supravieuire fr progresie (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab + Ipilimumab

    68 53 44 39 33 31 22 13 3 0 Nivolumab

    80 57 51 45 39 37 36 16 1 0 Ipilimumab

    75 40 21 17 14 12 8 6 2 0 - - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (evenimente: 29/68), valoare median i I 95%: N.A. (9,72; N.A.) Nivolumab (evenimente: 38/80), valoare median i I 95%: 21,95 (8,90; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (evenimente: 57/75), valoare median i I 95%: 3,94 (2,79; 4,21)

    Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,35 (0,22; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,41 (0,27; 0,62) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - risc relativ: 0,87 (0,54; 1,41)

    Prob

    abili

    tate

    a de

    supr

    avieu

    ire f

    r p

    rogr

    esie

    Pr

    obab

    ilita

    tea

    de su

    prav

    ieu

    ire f

    r p

    rogr

    esie

  • 27

    Figura 4: Supravieuire fr progresia bolii n funcie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limit 1%(CA209067)

    Expresia PD-L1 < 1%

    Supravieuire fr progresie (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab + Ipilimumab

    123 82 65 59 50 46 41 18 4 0 Nivolumab

    117 50 43 35 33 29 27 11 3 0 Ipilimumab

    113 39 20 15 12 10 4 3 0 0 - - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (evenimente: 63/123), valoare median i I 95%: 11,24 (6,93; 23,03) Nivolumab (evenimente: 77/117), valoare median i I 95%: 2,83 (2,76; 5,13) - - -- - - Ipilimumab (evenimente: 87/113), valoare median i I 95%: 2,79 (2,66; 2,96)

    Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,39 (0,28; 0,54) Nivolumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,65 (0,48; 0,88) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - risc relativ: 0,60 (0,43; 0,84)

    Expresia PD-L1 1%

    Supravieuire fr progresie (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab + Ipilimumab 155 113 92 81 69 66 50 26 4 0 Nivolumab 171 115 97 85 75 70 64 34 5 0 Ipilimumab 164 83 46 36 28 24 16 10 2 0

    - - -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (evenimente: 77/155), valoare median i I 95%: 12,35 (8,74; N.A.) Nivolumab (evenimente: 86/171), valoare median i I 95%: 14,00 (7,03; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (evenimente: 129/164), valoare median i I 95%: 3,91 (2,83; 4,17)

    Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,42 (0,31; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - risc relativ: 0,44 (0,34; 0,58) Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab - risc relativ: 0,94 (0,69; 1,28)

    Prob

    abili

    tate

    a de

    supr

    avieu

    ire f

    r p

    rogr

    esie

    Pr

    obab

    ilita

    tea

    de su

    prav

    ieu

    ire f

    r p

    rogr

    esie

  • 28

    Tabelul 5: Rspunsul obiectiv (CA209067)

    nivolumab + ipilimumab

    (n=314)

    nivolumab

    (n=316)

    ipilimumab

    (n=315)Rspunsul obiectiv 181 (58%) 138 (44%) 60 (19%) (I 95%) (52,0; 63,2) (38,1; 49,3) (14,9; 23,8)

    Raportul probabilitilor (OR - odds ratio) (vs. ipilimumab)

    6,09 3,40

    (I 95%)) (3,59; 10,33) (2,02; 5,72)

    Valoarea p p

  • 29

    Eficacitatea n funcie de statusul mutaiei BRAF: Pacienii cu mutaie BRAF[V600] i cei cu status BRAF negativ randomizai pentru a li se administra terapie asociat cu nivolumab i ipilimumab au avut o durat median a SFP de 15,5 luni (I 95%: 8,0; NA) i, respectiv, 11,3 luni (I 95%: 8,3; 22,2) i RRO de 66,7% (I 95%: 56,6; 75,7; n=102) i, respectiv, 53.3% (I 95%: 46,3; 60,2; n=212), n timp ce la pacienii randomizai pentru a li se administra nivolumab n monoterapie durata median a SFP a fost de 5,6 luni (I 95%: 2,8; 9,3) i, respectiv, 7,1 luni (I 95%: 4,9; 14,3) i RRO de 36,7% (I 95%: 27,2; 47,1; n=98) i 46,8% (I 95%: 40,0; 53,6; n=218). Studiu randomizat de faz 2 efectuat cu nivolumab n asociere cu ipilimumab i ipilimumab (studiul CA209069) Studiul CA209069 a fost un studiu de faz 2, randomizat, dublu-orb care a comparat asocierea nivolumab i ipilimumab cu ipilimumab utilizat singur la 142 pacieni cu melanom n stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat), avnd criterii de includere similare celor din studiul CA209067 i analiza primar la pacieni cu melanom cu status BRAF negativ (77% dintre pacieni). RRO evaluat de investigator a fost de 61% (I 95%: 48,9; 72,4) n braul de tratament asociat (n=72) comparativ cu 11% (I 95% : 3,0; 25,4) pentru braul de tratament cu ipilimumab (n=37). Ratele estimate ale SG la 12 i 18 luni au fost de 79% (I 95%: 67, 87) i, respectiv, 73% (I 95%: 61, 82) pentru tratamentul asociat i de 62% (I 95%: 44, 75) i, respectiv, 56% (I 95%: 39, 70) pentru ipilimumab. Cancerul bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici NSCLC scuamos Studiu randomizat de faz 3 comparativ cu docetaxel (CA209017) Sigurana i eficacitatea nivolumab 3 mg/kg n monoterapie pentru tratamentul NSCLC scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate ntr-un studiu de faz 3, randomizat, deschis (CA209017). Studiul a nrolat pacieni (cu vrsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii n timpul sau dup un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei i un scor de performan ECOG de 0 sau 1. Pacienii au fost nrolai indiferent de statusul tumoral PD-L1. Pacienii cu boal autoimun activ, boal pulmonar interstiial simptomatic sau cei cu metastaze cerebrale netratate au fost exclui din studiu. Pacienii care au fost tratai pentru metastaze cerebrale au fost eligibili n cazul n care au revenit la nivelul iniial din punct de vedere neurologic cu cel puin 2 sptmni nainte de nrolare i fie nu mai erau tratai cu corticosteroizi, fie erau tratai cu o doz stabil sau n scdere echivalent cu

  • 30

    Figura 5: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (studiul CA209017)

    Supravieuire general (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab 3 mg/kg

    135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaxel

    137 103 68 45 30 14 7 2 0 Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 86/135), valoare median i I 95%: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaxel (evenimente: 113/137), valoare median i I 95%: 6,01 (5,13; 7,33) Beneficiul observat asociat SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacieni. Beneficiul privind supravieuirea a fost observat indiferent dac pacienii au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limit a expresiei la nivelul membranei tumorale de 1%, 5% sau 10%). Cu toate acestea, nu a fost n totalitate elucidat rolul acestui biomarker (expresia tumoral PD-L1). Studiul CA209017 a nrolat un numr limitat de pacieni cu vrsta 75 de ani (11 pacieni n grupul de tratament cu nivolumab i 18 pacieni n grupul de tratament cu docetaxel). Din punct de vedere numeric, nivolumab a avut un impact mai mic asupra SG (RR 1,85; I 95%: 0,76; 4,51), SFP (RR=1,76; I 95%: 0,77; 4,05 ) i RRO (9,1% vs 16,7%). Din cauza dimensiunii reduse a eantionului, nu se pot formula concluzii definitive din aceste date. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate n Tabelul 6.

    Prob

    abili

    tate

    a de

    supr

    avieu

    ire

  • 31

    Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea (studiul CA209017) nivolumab

    (n = 135) docetaxel (n = 137)

    Supravieuirea general Evenimente 86 (63,7) 113 (82,5)

    Riscul relativ 0,59 I 96,85% (0,43; 0,81) Valoarea p 0,0002

    Valoarea median (I 95%) (luni) 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Rata (I 95%) la 12 luni 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1) Rspuns obiectiv confirmat 27 (20,0%) 12 (8,8%)

    (I 95%) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Raportul probabilitilor (OR - odds

    ratio) (I 95%) 2,64 (1,27; 5,49)

    Valoarea p 0,0083

    Rspuns complet (RC) 1 (0,7%) 0 Rspuns parial (RP) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Boal stabil (BS) 39 (28,9%) 47 (34,3%) Durata median a rspunsului Luni (interval) Nu a fost

    atins (2,9 - 20,5+) 8,4 (1,4+ - 15,2+)

    Intervalul median pn la obinerea rspunsului

    Luni (interval) 2,2 (1,6 - 11,8) 2,1 (1,8 - 9,5) Supravieuire fr progresia bolii Evenimente 105 (77,8) 122 (89,1)

    Riscul relativ 0,62 I 95% (0,47; 0,81)

    Valoarea p < 0,0004 Valoarea median (I 95%) (luni) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Rata (I 95%) la 12 luni 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8) Rata de ameliorare a simptomatologiei asociate bolii, determinat conform LCSS, a fost similar ntre grupul de tratament cu nivolumab (18,5%) i cel n care s-a administrat docetaxel (21,2%). Valoarea medie conform EQ-VAS a crescut n timp pentru ambele grupuri de tratament, indicnd o stare general de sntate mai bun pentru pacienii care au continuat tratamentul. Studiu de faz 2 cu un singur bra de tratament (CA209063) Studiul CA209063 a fost un studiu cu un singur bra de tratament, deschis, efectuat la 117 pacieni cu NSCLC scuamos local avansat sau metastazat dup 2 sau mai multe linii de terapie; altfel, s-au aplicat criterii de includere similare cu cele din studiul CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a artat o rat de rspuns global de 14,5% (I 95%: 8,7-22,2%), o valoare median a SG de 8,21 luni (I 95%; 6,05-10,9 luni) i o valoare median a SFP de 1,87 luni (I 95%: 1,77-3,15 luni). SFP a fost evaluat conform criteriilor RECIST, versiunea 1.1. Rata de supravieuire estimat la 1 an a fost de 41%. NSCLC nonscuamos Studiu randomizat de faz 3 comparativ cu docetaxel (CA209057) Sigurana i eficacitatea nivolumab 3 mg/kg n monoterapie pentru tratamentul NSCLC altul dect cel scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate ntr-un studiu de faz 3, randomizat, deschis (CA209057). Studiul a nrolat pacieni (cu vrsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii n timpul sau dup un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei care ar fi putut include i terapie de ntreinere i un scor de performan ECOG de 0 sau 1. A fost permis o linie

  • 32

    suplimentar de terapie ITK pentru pacienii cu mutaie EGFR cunoscut sau translocaie ALK. Pacienii au fost nrolai indiferent de statusul tumoral PD-L1. Pacienii cu boal autoimun activ, boal pulmonar interstiial simptomatic sau cei cu metastaze cerebrale netratate au fost exclui din studiu. Pacienii care au fost tratai pentru metastaze cerebrale au fost eligibili n cazul n care au revenit la nivelul iniial din punct de vedere neurologic cu cel puin 2 sptmni nainte de nrolare i fie nu mai erau tratai cu corticosteroizi, fie erau tratai cu o doz stabil sau n scdere echivalent cu

  • 33

    Studiul a demonstrat o mbuntire semnificativ statistic a SG pentru pacienii randomizai pentru tratamentul cu nivolumab comparativ cu docetaxel, n cazul analizei interimare predefinite, cnd au fost observate 413 evenimente (93% din numrul de evenimente planificate pentru analizele finale). Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate n Tabelul 7. Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea (studiul CA209057) nivolumab

    (n = 292) docetaxel (n = 290)

    Analiza interimar Supravieuirea general Evenimente (%) 190 (65,1%) 223 (76,9%) Riscul relativ a 0,73 (I 95,92%) (0,59; 0,89) Valoarea pb 0,0015

    Valoarea median (I 95%) (luni) 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

    Rata (I 95%) la 12 luni 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

    Rspuns obiectiv confirmat 56 (19,2%) 36 (12,4%) (I 95%) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Raportul probabilitilor (I 95%) 1,68 (1,07; 2,64) Valoarea p 0,0246

    Rspuns complet (RC) 4 (1,4%) 1 (0,3%)

    Rspuns parial (RP) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Boal stabil (BS) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

    Durata median a rspunsului Luni (interval) 17,15 (1,8; 22,6+) 5,55 (1,2+; 15,2+)

    Intervalul median pn la obinerea rspunsului

    Luni (interval) 2,10 (1,2; 8,6) 2,61 (1,4; 6,3)

    Supravieuire fr progresia bolii Evenimente 234 (80,1%) 245 (84,5%) Riscul relativ 0,92 I 95% (0,77; 1,11) Valoarea p 0,3932

    Valoarea median (I 95%) (luni) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86)

    Rata (I 95%) la 12 luni 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0) a Derivat dintr-un model de riscuri proporionale stratificate. b Valoarea p este derivat dintr-un test log-rank stratificat n funcie de terapia prealabil de ntreinere i

    linia de tratament; nivelul de eficacitate OBrien-Fleming corespunztor este 0,0408. + Denot o informaie cenzurat. Expresia tumoral PD-L1 cuantificabil a fost msurat la 79% pacieni din grupul cu OPDIVO i la 77% pacieni din grupul cu docetaxel. Nivelurile expresiei tumorale PD-L1 au fost echilibrate ntre cele dou grupuri de tratament (nivolumab comparativ cu docetaxel) la fiecare dintre nivelurile expresiei tumorale PD-L1 predefinite 1% (53% comparativ cu 55%), 5% (41% comparativ cu 38%), sau 10% (37% comparativ cu 35%). Pacienii cu expresia tumoral PD-L1 au demonstrat la toate nivelurile de expresie predefinite o probabilitate mai mare de mbuntire a supravieuirii la grupul cu OPDIVO, comparativ cu docetaxel, n timp ce la pacienii cu expresie tumoral PD-L1 sczut sau absent supravieuirea a fost asemntoare cu a pacienilor cu docetaxel. n ceea ce privete RRO, creterea expresiei PD-L1 a fost asociat cu RRO mai mare. Comparativ cu populaia general, durata median a rspunsului a fost crescut pentru nivolumab comparativ cu docetaxel pentru pacienii fr expresia PD-L1 (18,3 luni comparativ cu 5,6 luni) i pentru pacienii cu expresia PD-L1 (16,0 luni comparativ cu 5,6 luni).

  • 34

    Tabelul 8 sumarizeaz rezultatele RRO i SG n funcie de expresia tumoral PD-L1. Tabelul 8: RRO i SG determinate de expresia tumoral PD-L1 (CA209057) Expresia PD-L1 nivolumab docetaxel

    RRO determinat de expresia tumoral PD-L1

    Raportul probabilitilor (I 95%)

  • 35

    intei rapamicinei la mamifere (mTOR, mammalian target of rapamycin), boal autoimun activ sau condiie medical ce necesit imunosupresie sistemic, au fost exclui din studiu. n total, 821 pacieni au fost randomizai pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n=410) pe durata a 60 de minute la fiecare 2 sptmni sau everolimus (n=411) n doz de 10 mg zilnic, administrat oral. Tratamentul a fost continuat att timp ct beneficiul clinic a fost observabil sau pn cnd tratamentul nu a mai fost tolerat. Primele evaluri ale tumorii s-au desfurat la 8 sptmni dup randomizare i au continuat la fiecare 8 sptmni dup aceea, n primul an, i la fiecare 12 sptmni pn la progresie sau ntreruperea tratamentului, oricare din cele dou a aprut mai trziu. Evalurile tumorii au continuat dup ntreruperea tratamentului la pacienii ale cror motive de ntrerupere au fost altele dect progresia. Tratamentul post-progresie evaluat RECIST, versiunea 1.1 conform evalurii investigatorului a fost permis dac pacientul a avut un beneficiu clinic i a tolerat medicamentul evaluat aa cum a fost determinat de ctre investigator. Parametrul de msurare a rezultatului principal privind eficacitatea a fost SG. Parametri secundari de evaluare privind eficacitatea au fost, conform evalurii de ctre investigator, RRO i SFP. Caracteristicile iniiale au fost n general echilibrate ntre cele dou grupuri. Vrsta median a fost de 62 de ani (interval: 18-88), 40% avnd vrsta 65 de ani i 9% 75 de ani. Majoritatea pacienilor au fost de sex masculin (75%) i caucazieni (88%), au fost reprezentate toate grupurile de risc Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), i 34% i 66% pacieni au avut un KPS iniial de 70 pn la 80%, respectiv, de 90 pn la 100%. Majoritatea pacienilor (72%) au fost tratai cu o terapie antiangiogenic anterioar. Durata median de timp de la diagnosticarea iniial pn la randomizare a fost de 2,6 ani att n grupul de nivolumab ct i n grupul de everolimus. Durata median a tratamentului a fost de 5,5 luni (interval: 0-29,6+ luni) la pacienii sub tratament cu nivolumab i de 3,7 luni (interval: 6 zile-25,7+ luni) la pacienii sub tratament cu everolimus. Nivolumab a fost continuat i dup apariia progresiei la 44% de pacieni. Curbele Kaplan-Meier corespunztoare SG sunt prezentate n Figura 7. Figura 7: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (studiul CA209025))

    Supravieuire general (luni)

    Numr de subieci la risc Nivolumab

    410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimus

    411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

    Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 183/410), valoare median i I 95%: 25,00 (21,75; N.A.)

    Everolimus 10 mg (evenimente: 215/411), valoare median i I 95%: 19,55 (17,64; 23,06)

    Prob

    abili

    tate

    a de

    supr

    avieu

    ire

  • 36

    Studiul a demonstrat o mbuntire semnificativ statistic a SG pentru pacienii randomizai la nivolumab comparativ cu everolimus, n cazul analizei interimare predefinite, cnd au fost observate 398 evenimente (70% din numrul de evenimente planificate pentru analiza final) (Tabel 9 i Figura 7). S-a observat un beneficiu privind SG indiferent de nivelul expresiei tumorale PD-L1. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate n Tabelul 9. Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea (studiul CA209025)

    nivolumab (n = 410)

    everolimus (n = 411)

    Supravieuirea general Evenimente 183 (45) 215 (52)

    Riscul relativ 0,73 I 98,52% (0,57; 0,93) Valoarea p 0,0018

    Valoarea median (I 95%) 25,0 (21,7; NE) 19,6 (17,6; 23,1) Rata (I 95%) La 6 luni 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7) La 12 luni 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0)) Rspuns obiectiv confirmat 103 (25,1%) 22 (5,4%)

    (I 95%) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Raportul probabilitilor (I 95%) 5,98 (3,68; 9,72)

    Valoarea p < 0,0001

    Rspuns complet (RC) 4 (1,0%) 2 (0,5%) Rspuns parial (RP) 99 (24,1%) 20 (4,9%) Boal stabil (BS) 141 (34,4%) 227 (55,2%) Durata median a rspunsului Luni (interval) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+) Intervalul median pn la obinerea rspunsului

    Luni (interval)

    3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

    Supravieuirea fr progresie Evenimente 318 (77,6) 322 (78,3)

    Riscul relativ 0,88 I 95% (0,75; 1,03)

    Valoarea p 0,1135 Valoarea median (I 95%) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) + denot o informaie cenzurat.

    Intervalul median pn la apariia rspunsului obiectiv a fost de 3,5 luni (interval: 1,4-24,8 luni) de la nceperea tratamentului cu nivolumab. Un numr de 49 de pacieni responsivi (47,6%) au avut rspunsuri n curs de desfurare cu o durat n intervalul 0,0-27,6+ luni. Supravieuirea general ar putea fi nsoit de o mbuntire n timp a simptomelor privind boala i a calitii vieii nespecifice afeciunii conform evalurii unui chestionar valid Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) i EuroQoL EQ-5D. Aparent, mbuntirea semnificativ a simptomelor (la un punct de schimbare MID=2 a scorului FKSI-DRS; p

  • 37

    Sigurana i eficacitatea la pacienii vrstnici Nu au fost raportate diferene privind sigurana sau eficacitatea ntre pacienii vrstnici ( 65 de ani) i cei mai tineri (< 65 de ani). Datele provenite de la pacieni cu NSCLC cu vrsta de 75 de ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceast grup de pacieni. Copii i adolesceni Agenia European pentru Medicamente a suspendat temporar obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu nivolumab la toate subgrupele de copii i adolesceni n tratamentul tumorilor solide maligne (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni). 5.2 Proprieti farmacocinetice Profilul farmacocinetic (FC) al nivolumab este linear n intervalul de doze 0,1 i 10 mg/kg. Media geometric a clearance-ului (CL), timpul de njumtire plasmatic terminal i expunerea medie la starea de echilibru corespunztoare dozei de nivolumab de 3 mg/kg administrat la fiecare 2 sptmni au fost de 9,5 ml/or, 26,7 zile i, respectiv, 75,3 g/ml conform unei analize de FC populaional. A existat o cretere a CL nivolumab pentru valori mai mari ale greutii corporale. Administrarea normalizat n funcie de greutatea corporal a produs concentraii minime aproximativ uniforme la starea de echilibru pentru o gam larg de valori ale greutii corporale (34-162 kg). Calea metabolic a nivolumab nu a fost caracterizat. Se ateapt ca nivolumab s fie degradat n peptide de dimensiuni mici i aminoacizi pe ci catabolice n manier similar IgG endogene. OPDIVO n asociere cu ipilimumab: Media geometric corespunztoare CL, volumului de distribuie la starea de echilibru (Vss) i timpului de njumtire terminal pentru nivolumab au fost de 9,83 ml/or, 7,62 l i, respectiv, 24,1 zile. n cazul administrrii n asociere, CL pentru