anexa 3ghid tulburare bipolara

50
GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA BIPOLARĂ Prezentul protocol a fost întocmit de: Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU – U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie; Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad; Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei Române de Psihiatrie. Au colaborat: Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti; Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş; Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca; Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi; Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi. 18 Ianuarie 2011 Variantă finală upgradată pentru publicare în Monitorul Oficial, reconfirmată 27 ianuarie 2011 1

Upload: trankiet

Post on 02-Feb-2017

293 views

Category:

Documents


6 download

TRANSCRIPT

Page 1: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA BIPOLARĂ

Prezentul protocol a fost întocmit de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU – U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie

Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU – U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de

Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA – Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN – U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei

Române de Psihiatrie.

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti;

Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş;

Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;

Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;

Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.

18 Ianuarie 2011

Variantă finală upgradată pentru publicare în Monitorul Oficial, reconfirmată 27 ianuarie 2011

1

Page 2: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA BIPOLARĂ

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea bipolară, care să respecte principiile generale ale

medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplică pacienţilor peste 17 ani şi are scopul

să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

Date epidemiologice

Cercetările epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolară de tip I o prevalenţă cuprinsă între 0.4% şi 1.6%,

în timp ce tulburarea bipolară de tip II, este subdiagnosticată datorită dificultăţilor de recunoaştere a prezenţei

tulburării maniacale şi a diferenţierii acesteia de virajul maniacal indus de medicaţia antidepresivă (Kessler, 1997),

motiv pentru care frecvenţa este considerată mai înaltă decât 1.6% (Weissman, 1990). Dificultăţile diagnostice sunt

amplificate de tulburările din spectrul bipolar (Judd, 2002, Calabrese, 2004), în care predomină simptomatologia

depresivă în favoarea celei maniacale, rezultând frecvente confuzii între episoadele depresive majore şi cele din

cadrul tulburării bipolare. (Hirschfeld, 2004) În acest context se apreciază că prevalenţa „reală“ a tulburării bipolare

se estimează la 5% din populaţia generală (Akiskal, 2000).

Distribuţia pe sexe nu identifică pentru tulburarea bipolară de tip I diferenţe între cele două sexe, depresia fiind mai

frecventă la debut pentru femei, iar pentru bărbaţi episodul maniacal. Pentru tulburarea bipolară de tip II prevalenţa

este mai mare la femei. Vârsta medie a debutului este apreciată la 25 de ani. Tulburarea bipolară la vârstă tânără are

primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome pot fi prezente în intervalul 13-18 ani.

(Akiskal, 1995, Strober, 1993), debutul primului episod psihotic fiind precedat de un sindrom de tip prodromal

„Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis” (Woods, 2009). Tulburarea bipolară cu debutul peste 60 de ani

este asociată frecvent cu o tulburare medicală generală, afectare cerebrală prin suferinţă neurologică, având o rată

înaltă de morbiditate şi mortalitate în condiţiile absenţei unei asocieri semnificative cu antecedentele familiale

pozitive pentru tulburarea bipolară. (Shulman 1992, Tohen, 1994) Debutul tardiv poate constitui un prodrom al

debutului unei tulburări neurodegenerative de tip demenţial (demenţa Alzheimer, demenţa cu corpusculi Lewy,

demenţa frontotemporală, boala Parkinson).

Fig. 1. Prevalenţa înaltă a comorbidităţilor psihiatrice în tulburarea bipolară (Tohen, 1999)

Tulburarea bipolară este apreciată ca o afecţiune cu evoluţie episodică, fiind o tulburare ce evoluează o durată

îndelungată de timp, durată ce este amplificată de inadecvanţa terapeutică. Tratamentul inadecvat determină o

evoluţie cu episoade predominent mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odată cu vârsta, accentuarea 2

Page 3: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

deficitelor cognitive, a comorbidităţilor somatice şi a riscului de suicid (17% - 19%) (Goldberg, 1995, Angst, 1995,

Goodwin, 1990). Evoluţia de proastă calitate a tulburării bipolare este asociată semnificativ cu disfuncţionalitatea

socială, alterarea severă a relaţiilor interpersonale şi familiale, afectarea negativă a calităţii vieţii pacientului,

familiei şi aparţinătorilor. (Goldberg, 1995)

O altă particularitate a tulburării bipolare este înalta prevalenţă a comorbidităţilor psihiatrice şi/sau a celor somatice

(Fig. 1). Condiţia somatică precară a pacientului cu tulburare bipolară determină o rată înaltă de mortalitate sau de

accidente cu un pronunţat caracter medico-legal (suicid) (fig. 2).

Fig. 2. Condiţiile medicale şi comorbidităţi psihiatrice majore ce determinăo rată înaltă de mortalitate în tulburarea bipolară (Osby, 2001)

Unele studii sugerează riscul crescut pentru cancer la pacienţii cu tulburare bipolară. (BarChana, 2008)

Rata înaltă de non-răspuns terapeutic sau răspuns parţial determină recăderi frecvente cu episoade multiple care

generează dezechilibre importante la nivelul conectivităţii cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip

hipocampic prin cel puţin două mecanisme:

hiperglutamatergia prezentă în episoadele maniacale cu accentuarea reacţiei de firing, efect excito-toxic şi

potenţial de tip apoptotic predominent la nivelul hipocampului;

hipercortizolemia, prezentă în episoadele depresive majore, având drept consecinţă destructurarea

hipocampală, dar şi reacţii de tip somatic superpozabile peste sindromul metabolic şi riscul cardiovascular.

Consecinţa directă a acestei defectualităţi, iniţial biochimice şi apoi neurobiologice, este disfuncţionalitatea

cognitivă, absenţa disfuncţiei cognitive în tulburarea bipolară fiind considerată un veritabil mit. (Vieta, 2002)

Disfuncţionalitatea cognitivă este direct proporţională cu numărul episoadelor, atât maniacale cât şi depresive, şi

obiectivată neuroimagistic prin schimbări ale structurii cerebrale (Fig. 3).

Fig. 3. Consecinţele episoadelor multiple

3

Page 4: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Elemente etiopatogenice

Perspectiva neurobiologică în etiopatogenia tulburării bipolare este susţinută şi de următoarele argumente de

psihofarmacologie clinică:

tulburarea bipolară este subdiagnosticată şi slab recunoscută (49%), incorect diagnosticată (31%) şi numai

în 20% din cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003);

slaba recunoaştere a tulburărilor bipolare antrenează modificări ale condiţiei de sănătate şi sociale a

pacientului, reducând durata de viaţă cu 12 ani, perioada productivă cu 14 ani şi speranţa de viaţă cu 9 ani

(Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996);

rezultatele terapeutice relativ bune pe scalele de evaluare clinică sunt de cele mai multe ori neconcordante

cu remisiunea ad-integrum a modificărilor etiopatogenice, neurobiochimice şi neurobiologice, estimându-

se în general că impactul tulburării depresive, comparativ cu episodul maniacal antrenează scăderea

capacităţilor de integrare socială şi cognitivă (Calabrese, 2004).

Modelul neurobiologic al tulburării bipolare implică nivele variate de vulnerabilitate a căror rezultantă finală este

modificarea raportului de eficienţă în transmiterea semnalului între polul pre- şi postsinaptic.

Vulnerabilitatea genetică

Studii recente au pus în evidenţă alterări ale locusului cromozomial responsabil de eficienţa unor enzime de sinteză

ale diferiţilor neuromediatori.

Aceste enzime devin markeri potenţiali ai anticipării tulburării bipolare:

COMT (Catechol-O-methyltrasferase) –în funcţie de variaţiile sale genetice, reglează mecanismul

dopaminei şi noradrenalinei (Li, 1997; Kirov, 1998). În tulburarea bipolară s-a evidenţiat la nivelul

cromozomului 22q-11-13 zona ce controlează genetic COMT (Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000);

Triptofan-hidroxilaza – TPH (Bellivier, 1998) – controlează sinteza serotoninică.

Aceşti markeri enzimatici pledează pentru predominanţa disfuncţionalităţilor existente la nivelul polului

presinaptic, în tulburarea bipolară, determinând amplificarea şi distorsiunea semnalului DA, NA şi 5-HT. Studiile

de linkage au relevat implicarea cromozomului 18 având drept ţintă nivelul locusului 18q-21-23 (Ewald, 1997),

responsabil de nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors – 1997, a evidenţiat faptul că alterările

cromozomului 18 pot fi implicate atât în tulburarea bipolară, cât şi în schizofrenie, corelate cu anomalii ale

receptorilor dopaminici D1, D2, D3.

Cromozomul 11 pare a fi implicat în reglarea activităţii tirozin-hidroxilazei, în timp ce cromozomul 5 ar determina

repartizarea receptorilor D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, alfa2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum şi controlul asupra

enzimei dopamin-beta-hidroxilază (Debruyn, 1993; Mirow, 1994).

Cichon – 1995, apreciază că rolul determinant în genetica episodului maniacal îi revine polului presinaptic

dopaminic cotrolat de autoreceptorii D1 din corpii striaţi şi cortexul frontal, precum şi prin controlul exercitat

asupra sintezei de către dopamin-beta-hidroxilază.

Vulnerabilitate biochimică

Teoriile biochimice monoaminergice susţin, în baza argumentelor psihofarmacologice, implicarea în etiopatogenia

accesului maniacal a sistemelor de neurotransmisie:

Ipoteza noradrenergică4

Page 5: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Se bazează pe observaţia că medicamentele care amplifică transmisia NA (amfetamine şi antidepresive triciclice)

exacerbează simptomele maniacale, sugerând că tulburarea biochimică axială este hiperactivitatea noradrenergică

(Schildkraut, 1978; Bunney, 1988).

Clonidina are efecte favorabile în tratamentul episodului maniacal, susţinând astfel ipoteza etiopatogeniei

noradrenergice. Bond – 1986, remarcă acţiunea sinergică a clonidinei cu litiul, carbamazepina şi neurolepticele.

Shaw – 1979, a remarcat dezvoltarea în manie a unei hipersensibilizări a receptorilor catecolaminici.

Ipoteza dopaminergică

Silverstone – 1985 şi Willner – 1995, susţin implicarea sistemului dopaminic în manie pe baza următoarelor

argumente:

medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum şi cele cu acţiune

directă ca agonişti ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declanşa episodul maniacal;

substanţele ce produc scăderea activităţii DA, prin inhibiţia sintezei şi secreţiei (beta-metil paratirozina) sau

prin blocarea receptorilor DA (neurolepticele) provoacă diminuarea simptomelor maniacale;

sistemul dopaminic nu acţionează singular în cadrul maniei, nefiind vorba de o vulnerabilitate primară, ci

de o sensibilitate particulară în relaţie cu sistemul colinergic şi GABA-ergic, susţinându-se interferenţa la

nivelul sistemului limbic între activitatea dopaminică a ariei A10 şi inhibarea acestei activităţi de către

acetilcolină sau GABA;

în accesul maniacal au fost evidenţiate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic şi scăderea MHPG

în LCR, ca rezultat al tratamentului cu acid fusaric, care blochează temporar transformarea enzimatică a

DA în NA, blocând dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974).

Ameliorarea simptomatologiei din accesul maniacal a fost legată de majoritatea autorilor mai mult cu reducerea

transmisiei DA decât cu scăderea transmisiei NA. Putem afirma că, în episodul maniacal acut, blocarea receptorilor

DA de către antipsihotice se produce la nivele diferite de cele din schizofrenie, iar efectul terapeutic pozitiv s-ar

datora blocării receptorilor din familia D1.

Blocarea receptorilor DA realizată de antipsihotice a fost corelată cu efectul antimanic al acestor substanţe:

clorpromazina are în principal efect sedativ (şi mai puţin antimaniacal, fenomen valabil pentru toate

neurolepticelele fenotiazinice sedative);

haloperidolul are proprietăţi antimaniacale pronunţate, dar şi efecte sedative, fiind considerat antipsihoticul

de elecţie în accesul maniacal;

pimozidul are un puternic efect antimaniacal şi acţiune foarte rapidă - până la 24 ore (Cookson, 1981);

cel mai puternic efect antimaniacal îl au cis-clopentixolul şi zuclopentixolul (Nolan, 1993).

Sistemul colinergic

Rowntree – 1950, a iniţiat studiile asupra implicării acetilcolinei (Ach) în manie, utilizând un inhibitor ireversibil al

colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluoridat (DFP). Rezultate satisfăcătoare au fost raportate după o săptămână de

tratament dar, datorită ireversibilităţii blocajului enzimatic, în a treia săptămână s-au instalat efecte adverse ca

depresie, iritabilitate, letargie.

Janowsky – 1972, utilizând fizostigmina ca şi inhibitor al colinesterazei, remarcă ameliorarea şi chiar inversarea

simptomelor maniacale cu instalarea unor simptome depresive. Într-un studiu ulterior pe pacienţi maniacali (1973),

acelaşi autor utilizează neostigmina, inhibitor de colinesterază ce nu traversează bariera hematoencefalică,

5

Page 6: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

ajungând la concluzia că simptomele maniacale diminuă după fizostigmină, în timp ce după neostigmină sau

placebo rămân nemodificate.

Diminuarea simptomelor maniacale „de suprafaţă” sau „de expresie” după tratamentul cu fizostigmină sunt

acompaniate de dezvoltarea unui sindrom anergic asemănător inhibiţiei depresive. Receptorii muscarinici par a fi

implicaţi în acest efect al fizostigminei, cu atât mai mult cu cât atropina nu influenţează simptomele maniacale.

Caroll – 1977, confirmă la pacienţii maniacali faptul că fizostigmina reduce rapid agitaţia psihomotorie şi logoreea,

dar nu influenţează fluxul şi conţinutul gândirii (ideile cu conţinut megalomanic), şi nu produce viraj dispoziţional.

În concluzie, Ach pare a fi implicată în mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie prin multiplele

joncţiuni funcţionale ale acestui sistem cu celelalte sisteme de neuromediaţie, fie prin modificarea metabolismului

lecitinei - precursorul cerebral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982).

Sistemul serotoninergic (Mahmoot, 2000)

Indolaminele, cu precădere serotonina, au fost de asemenea implicate în patogenia maniei. MgGuire – 1983 şi

Coppen – 1987, remarcă la 17-20 % dintre pacienţii bipolari o schimbare rapidă a comportamentului receptorilor 5-

HT2, aceştia prezentând modificări rapide de la un episod maniacal la unul depresiv în mai puţin de o lună. Se

lansează astfel ideea că starea eutimică a pacienţilor bipolari se asociază cu un anumit grad de stabilitate a

receptorilor postsinaptici 5-HT2 (număr, afinitate, capacitate de cuplare).

Sistemul GABA-ergic

S-au obţinut rezultate pozitive în tratamentul episodului maniacal acut cu derivaţii acidului valproic, răspunsul

terapeutic instalându-se rapid (1-4 zile), odată cu atingerea unui nivel plasmatic de 50 mg/l.

Randamentul şi eficacitatea răspunsului terapeutic la agenţi GABA-antagonişti a crescut prin asocierea unor

benzodiazepine cu potenţă ridicată (lorazepam 1-4 mg/zi). Valproatul şi acidul valproic şi-au dovedit eficacitatea

atât în tratamentul episodului acut cât şi în tratamentul de întreţinere pe termen lung al pacienţilor bipolari,

realizând o bună profilaxie a recăderilor.

Plecând de la modelul GABA-ergic al depresiei (Lloyd, 1991), se poate presupune că sistemul GABA are un rol

important în reglarea dispoziţiei. Teoria GABA-ergică din manie este susţinută de argumente psihofarmacologice,

iniţial corelate cu stările depresive:

în experimentele pe animale, agenţii GABA-ergici au prezentat efecte similare cu substanţele

antidepresive;

la pacienţii depresivi a fost constatată scăderea nivelului activităţii glutamat-decarboxilazei în cortexul

frontal şi a nivelului GABA în LCR şi plasmă. Gerher – 1984, a corelat severitatea simptomelor depresive

cu indicatorii biochimici de la nivelul LCR, demonstrând că acestea se corelează semnificativ cu nivelele

GABA;

medicamentele antimaniacale, altele decât agenţii GABA (litiu, neuroleptice, carbamazepină sau

clonazepam) afectează transmisia GABA-ergică;

GABA-mimeticele de tipul progabidului (agonist direct al receptorilor GABA-A şi GABA-B) sau

fengabinei (agonist GABA indirect) îşi manifestă efectele antidepresive mult mai rapid, în timp ce

baclofenul (agonist direct GABA-B) induce simptome maniacale. Se consideră deci că agenţii GABA-

ergici pot exercita fie un efect antidepresiv, fie unul antimaniacal;

terapia antidepresivă sau antimaniacală induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care modulează

activitatea NA şi joacă un rol important în tulburarea afectivă bipolară (Post, 1989);

6

Page 7: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

la pacienţii bipolari s-a evidenţiat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia

GABA-ergică prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampului (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel că

valproatul acţionează normalizând timia pacienţilor bipolari prin reglarea ritmurilor periodice circadiene

(Borsook, 1988).

În acest context, acţiunea polivalentă asupra balanţei DA/5-HT/NA/GABA exercitată de antipsihoticele atipice

(olanzapină, risperidonă) explică eficacitatea acestor substanţe în tratamentul episodului maniacal.

Neuromediatori şi mecanisme de membrană

Ipoteza catecolaminică lansată de Schildkrut - 1965, a fost reactualizată de reliefarea mecanismelor de

heteroreglare NA - 5-HT - DA cu acţiune mezolimbică şi prefrontală în recăderea depresivă determinată de depleţia

catecolaminelor (Berman - 1999). Alterarea balanţei Ach/DA a fost susţinută de Janowsky şi Risch - 1984, prin

demonstrarea efectului antimanic al inhibitorilor de colinesterază. Hiperactivitatea receptorilor D 1/D5 la nivelul

nucleului accumbens a fost subliniată de Romach - 1999.

Principalii neurotransmiţători

implicaţi în tulburările afective

bipolareActivitate crescută Activitate scăzută

- dopamină - acetilcolinaCreşterea concentraţiei calciului intracelular, în condiţii bazale sau după stimulări specifice, este frecvent întâlnită

în plachetele şi limfocitele pacienţilor bipolari, atât în episoade maniacale cât şi depresive (Dubovski - 1989, Berk -

1994). Creşteri uşoare ale calciului intracelular influenţează procesele metabolice, de exemplu prin activarea

adenilatciclazei.

Young - 1993, a demonstrat creşterea activităţii adenilatciclazei prin stimulare fosfocolinică în diferite regiuni ale

pacienţilor bipolari studiaţi post-mortem, ceea ce ar face sistemul mai vulnerabil la creşterea nivelului calciului

intracelular. Aceasta ar duce la creşterea sintezei catecolaminelor (dependentă de cAMP proteinkinaza C) prin

fosforilare sau tirozinhidroxilare, determinând creşterea excitabilităţii neuronale. Excitabilitatea mai poate fi crescută

prin inhibiţia parţială a activităţii Na+ K+ ATP-azei, manifestată clinic prin sindrom maniacal (Mallakh - 1995).

Creştere ulterioară a calciului intracelular reduce activitatea adenilciclazei (chiar sub nivelul normal) prin scăderea

sintezei catecolaminice şi, ipotetic, poate duce la o stare finală de depolarizare neuronală prin inhibiţia la maximum

a Na+ K+ ATP-azei. Această situaţie se manifestă clinic sub forma depresiei. Dacă la pacientul ieşit din episodul

depresiv nivelul de calciu intracelular se prăbuşeşte, ajungând sub nivelul la care adenilciclaza mai poate fi

reactivată, se produce starea hipomaniacală post-depresie, frecvent observată.

Această ipoteză combină potenţialii factori de vulnerabilitate la pacienţii bipolari (alterarea activităţii Na+ K+ ATP-

azei şi adenilciclazei) cu posibilele efecte ale creşterii mobilizării calciului intracelular şi ale influxului de calciu în

celulă precum şi cu implicarea acestora în modularea sistemelor de neurotransmiţători chimici (NA / 5-HT 1 / DA /

GABA / GLU).

Vulnerabilitatea biologică7

Page 8: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

A fost pusă în evidenţă de studii post-mortem şi de neuroimagistică funcţională.

Studii post-mortem

Reducerea selectivă a numărului neuronilor extrapiramidali în regiunea CA2 a hipocampului (Benes,

1998);

Reducerea numărului şi volumului celulelor gliale în cortexul prefrontal (Drevets, 1998);

Reducerea numărului interneuronilor din cortexul cingulat anterior (Vincent, 1997);

Reducerea numărului de subpopulaţii neuronale, detectată prin imunoreactivitate (Dickmann, 1998).

Studii neuroimagistice (SPECT, PET, MRI) au evidenţiat anomalii funcţionale şi lezionale în episodul maniacal

(O’Connel, 1995; Goodwin, 1997).

Anomalii funcţionale:

creşterea perfuziei cerebrale în regiunile posterioare, mediane şi inferioare ale cortexului temporal stâng;

creşterea semnificativă a perfuziei în girusul cingulat anterior stâng şi în cortexul orbito-frontal stâng;

reducerea perfuziei corticale globale (George, 1995) şi creşterea concomitentă compensatorie în structurile

subcorticale (Schneider, 1995) şi orbito-frontale (Baker, 1997).

Anomalii lezionale:

reducerea volumului nucleului accumbens stâng, putamen drept şi pallidum-ului extern bilateral (Baumann,

1999);

mărirea volumului nucleului amigdalian (Altshuler, 1998);

creşterea în volum a cortexului parahipocampal şi entorinal (Brown, 1986);

reducerea volumului lobilor temporali (Pearlson, 1997);

diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) şi alterarea structurilor prefrontale medio-ventrale

(Drevets, 1997) şi hipocampice (Ali, 2000);

alterări structurale ale zonei talamice drepte (Vuilleumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea sistemului

limbic, mecanism implicat în fenomenul de kindling.

Cu toate că deficitul cognitiv nu a fost recunoscut pe parcursul evoluţiei tulburării bipolare, mai ales a episodului

maniacal, datele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie confirmă faptul că deficitul cognitiv poate fi

prezent pe parcursul episodului maniacal, susţinut de următoarele aspecte:

existenţa unor modificări neuroimagistice care să susţină alterările structurale cerebrale implicatre în

procesele cognitive;

tratament îndelungat cu substanţe antipsihotice din prima generaţie;

prezenţa pe parcursul tratamentului a unor fenomene de tip extrapiramidal şi a tratamentului corector

anticolinergic de lungă durată;

utilizarea în tratamentul pacientului a electroconvulsoterapiei;

episoade somatice sau chirurgicale care să argumenteze o perioadă de hipoxie îndelungată (disfuncţii

ventilatorii, anestezii generale de lungă durată);

utilizarea terapiei cu benzodiazepine, chiar în doze terapeutice, pe o perioadă care depăşeşte 12 luni, sau a

medicaţiei cu glicocorticoizi;

numărul mare, peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv în ultimii 5 ani;

terapia cu medicaţie antidepresivă, triciclică, săruri de litiu, haloperidol.

Prezenţa episoadelor de manie mixtă, tulburare bipolară cu cicluri rapide sau viraj dispoziţional de tip maniacal în

cadrul episodului depresiv, nu poate fi explicată în totalitate prin datele existente de neurobiologie, ceea ce ne conduce

8

Page 9: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

la reacţiile de tip kindling şi firing. Mecanismele „firing“, „kindling“ şi „gating“ cunoscute şi cercetate mai mult în

epilepsie, au implicaţii clinico-terapeutice în psihiatrie, în special în prezenţa lezionalităţii structurilor cerebrale.

Alături de declanşarea experimentală neuroelectrofiziologică, fenomenele de „kindling“ şi „firing“ au fost

semnalate şi de studiile psihofarmacologice prin blocarea sau activarea unor sisteme de neuromediatori. Este

cunoscut de altfel faptul că, atât substanţele antipsihotice, mai ales cele din prima generaţie, cât şi cele

multireceptorale, de tip clozapină, au un potenţial înalt să declanşeze crize de epilepsie. Acest fapt confirmă că

mecanismele de „kindling“ descrise în epilepsie şi confirmate prin experimente electroneurofiziologice pe creierul

de şoarece (Goddard, 1985) pot fi declanşate şi de substanţele antipsihotice. Repetarea periodică a stimulării

(kindling), în special la nivelul sistemului limbic, amigdalei, girusului cinguli, produce modificări EEG (descărcări

electrice) ce au putut fi semnalate şi pe studiile EEG efectuate la pacienţii cu tulburări bipolare sau schizofrenie

aflaţi sub medicaţie antipsihotică.

Descoperirea şi recunoaşterea fenomenelor de „kindling“ la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene a deschis

noi perspective de înţelegere a implicării structurilor temporo-limbice în tablourile de manie mixtă, a fenomenelor

psihotice incongruente sau a virajului dispoziţional. Stimularea repetată în condiţii de „firing“ la nivelul

hipocampului declanşează mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, ce determină modificări de tip lezional,

oferind suport explicativ pentru deficitul cognitiv din tulburarea bipolară. Observaţia că fenomenele de „kindling“,

duc nu numai la crize dar şi la tulburări comportamentale apărute în special în cursul unor activităţi subcritice sau

intercritice, a implicat extinderea acestui model pentru stările psihotice (schizofrenia, tulburările afective).

Plasticitatea receptorului NMDA (N-metyl-D-asparat) cu hiper sau hipofuncţie, este relevantă în modelele de kindling

din epilepsie dar şi în schizofrenia-like (Kraus, 2000) sau tulburarea bipolară Descărcările aberante la nivelul

hipocampului („firing“), cresc sensibilitatea la penetrări negative ale evenimentelor externe, amplificate nedorit şi

ducând la modificări de neurotransmisie cu substract bio-chimic. Este susţinut chiar un „prekindling“ aparţinând

factorilor de risc genetic pentru boli psihice (Keneth S. Kendler apr.2000). Astfel riscul genetic creşte viteza

„kindlingului“, fiind alături de evenimentele externe stresogene printre factorii predictivi ai episodului depresiv major.

Hipocampul prin mecanismele de filtrare („gating“) la nivelul circuitelor cortico-striato-talamocorticale, intervine

în fenomenele de „aprindere” accentuând mecanismele psihotice.

Prezentarea acestor mecanisme sugerează odată în plus că utilizarea terapiei electroconvulsivante în tratamentul

tulburărilor psihotice şi mai ales a tulburării bipolare constituie un risc secundar de accentuare a mecanismelor de

„firing“ şi „kindling“ cu perturbarea echilibrului existent între sistemele de neurotransmisie şi membrana

neuronală. Agresiunea hipocampică evidentă potenţează semnificativ alterarea structurală a acestei zone, cu

declinul accentuat al cogniţiei.

GRUPE DE MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TULBURĂRII BIPOLARE

1. MEDICAMENTE TIMOSTABILIZATOARE

9

Page 10: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

1.1 Litiu şi săruri de litiu

Diferite studii au demonstrat scăderea activităţii Na+ K+ ATP-azei în acutizările din cadrul bolii bipolare. În aceste

condiţii, litiul se acumulează intracelular înlocuind sodiul care, la rândul său, determină scăderea calciului

intracelular, cu rezultate benefice (Mallakh - 1983). În continuarea acestei acţiuni indirecte, litiul şi carbamazepina

stimulează direct activitatea Na+ K+ ATP-azei, determinând totodată o scădere a calciului intracelular. Scăderea

activităţii Na+ K+ ATP-azei a fost considerată ca un marker al stării pacienţilor bipolari (Antia - 1995).

A doua ţintă a acţiunii litiului o constituie calea inozitol fosfolipidului, cu sensibilitate crescută la pacienţii bipolari.

Acţionând la mai multe niveluri, litiul creşte proteoliza, inhibă transformarea inozitol fosfolipidului şi, astfel,

sinteza inozitol 1,4,5 trifosfatului (IP3) care, la rândul său, mobilizează depozitele de calciu intracelular,

strâns legate de proteinele efectoare Ca-dependente. Se reduce de asemenea rata activării Ca-calmodulin

kinazei II (CAMK II), o enzimă puternic implicată în schimburile pe termen lung la nivel sinaptic (Lisman - 1994).

Celălalt produs de transformare, DAG, activează proteinkinaza C, a cărei activitate scade de asemenea în

tratamentul cu litiu.

Acţiunea litiului asupra sistemului IP3-DAG explică mai multe aspecte ale fiziopatologiei şi acţiunii

medicamentelor în tulburările bipolare. Sistemul IP3-DAG este normat prin activarea sinaptică a receptorilor

muscarinici de către acetilcolină, hiperactivă în depresie. În acest mod, o hiperstimulare sinaptică relativă a acestui

sistem poate fi contracarată la nivel intracelular de către litiu. Totuşi, nu trebuie omis că litiul poate, de asemenea,

să crească acumularea IP3 prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartatului (NMDA), cu un influx consecutiv al

calciului în neuroni. În opoziţie, Berk, Meltzer şi colab. - 1996, au demonstrat scăderea recaptării calciului la nivel

plachetar în prezenţa litiului. Acest fapt poate fi atribuit diferenţelor funcţionale dintre receptorii NMDA de la nivel

plachetar şi neuronal, arătând astfel că studiul celulelor periferice nu constituie modelul ideal pentru studiul

funcţiilor neuronilor (Franconi - 1996). Subtila reglare a căii IP3 de către litiu, în special la nivel neuronal, nu este

complet elucidată.

Scăderea mobilizării calciului determinată de litiu influenţează direct activitatea CAMK II, inhibând astfel

schimburile structurale neuronale în cursul bolii bipolare (Tabel 1)

Datorită riscurilor neurotoxicităţii, a necesităţii monitorizării permanente pentru nivelele plasmatice a indexului

terapeutic şi eficacităţii egale sau superioare a acidului valproic şi a sărurilor acestuia, utilizarea litiului şi a

sărurilor de litiu în prezent este limitată. Alte elemente limitative ale utilizării litiului şi sărurilor de litiu rezultă din

multiplele interacţiuni cu alte substanţe psihotrope şi a aderenţei inferioare la tratament faţă de alţi timostabilizatori.

Pentru utilizarea litiului şi a sărurilor de litiu sunt necesare următoarele:

Iniţierea tratamentului nu va fi făcută la nivelul asistenţei primare;

Iniţierea tratamentului va fi făcută în condiţii de spitalizare şi monitorizare, necesitând informarea sub

semnătură a pacientului şi aparţinătorilor asupra faptului că este un tratament de lungă durată cu riscuri ce

vor fi conturate, iar pentru prevenirea acestora este nevoie de aderenţă, complianţă şi o alianţă terapeutică

de bună calitate, insistându-se pe monitorizarea nivelului sanguin al litemiei;

Monitorizarea litemiei, valoarea normală fiind de 0.6-0.8 mmol/litru;

Monitorizări suplimentare: funcţia tiroidiană, rezerva de sodiu, funcţia renală (uree, creatinină);

Nu se asociază cu inhibitori de acetilcolinesterază, diuretice şi substanţe antiinflamatoare nonsteroidice;

10

Page 11: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Sindromul diareic poate constitui primul semn al sindromului neurotoxic indus de litiu, asociind parestezii,

ataxie, tremor şi alterarea stării de cogniţie, episoade confuzionale. Semnele neurologice ale sindromului

neurotoxic impun evaluare permanentă;

Apariţia sindromului neurotoxic, chiar a „schiţei sindromului neurotoxic“ impun sistarea medicaţiei şi

asistenţă specializată în condiţii de spitalizare;

Pacientul şi familia acestuia (persoana de îngrijire) vor fi informate şi vor atenţiona echipa medicală în

condiţiile unui tratament cu litiu pe termen lung atunci când pacientul prezintă diaree sau vomă,

modificarea statusului neurologic. Se impune o bună hidratare permanentă a tratamentului, evitarea

imobilizării pe termen mediu, sau prezenţa unei stări infecţioase (ex. pneumonie, acompaniată de febră şi

transpiraţii profuze);

Tratamentul cu litiu trebuie reevaluat în orice situaţie în care o condiţie medicală impune o altă medicaţie

specifică.

Tabel 1 - Timostabilizatoarele şi modalităţile lor de acţiune

Substanţa Principalele modalităţi de acţiune

Litiu

Carbamazepina

Valproat

Lamotrigina

Creşterea activităţii Na+ K+ ATP-azei, scăderea sintezei IP şi a mobilizării

calciului intracelular.

Inhibiţia canalelor electrice de Na, K şi Ca (canalele L); proprietăţi

antagoniste GABA-ergice, adrenergice şi glutamat-ergice.

Creşterea efluxului de Na, inhibiţia canalelor de Na şi Ca, proprietăţi

indirecte GABA-ergice şi serotoninergice.

Creşterea efluxului de Na, inhibiţia canalelor de Na şi Ca, inhibiţia

eliberării glutamatului şi amplificarea GABA.

1.2 Medicamente antiepileptice cu efect timostabilizator

Eficacitatea în tratamentul tulburării bipolare a unor medicamente antiepileptice a determinat cercetarea mai multor

substanţe din această grupă de medicamente.

1.2.1 Carbamazepină

În încercarea de a găsi noi medicamente pentru pacienţii non-responsivi la litium terapie, carbamazepina s-a impus

ca unul dintre primele antiepileptice care şi-au demonstrat eficienţa atât în tratamentul accesului maniacal acut, cât

şi în scop profilactic (Okuma - 1981). Diferite mecanisme au fost implicate în acţiunea terapeutică a

carbamazepinei (ex. inhibiţia canalelor de Na, canalele de potasiu, glutamatul, GABA şi receptorii adenozinici).

Ca şi litiul, carbamazepina reduce activitatea proteinkinazelor A şi C prin scăderea fosforilării proteinelor cAMP

dependente. Aceasta reduce, la rândul său, expresia genetică a proteinelor responsabile de neurotransmisie (Jensen

- 1997). Rolul calciului este de asemenea puternic sugerat; într-adevăr carbamazepina exercită proprietăţi

antagoniste serioase asupra calciului in vitro, acţionând sinergic cu verapamilul, printr-o acţiune asupra canalelor

de Ca de tip L (Walden - 1992).

Carbamazepina este indicată în tratamentul depresiei şi maniei acute bipolare, în profilaxia recurenţelor. (Shelton,

1999). Nu este recomandată în monoterapie în cursul episodului depresiv bipolar, iar datorită interferenţor multiple

cu alte substanţe psihotrope, utilizarea carbamazepinei este limitată.

11

Page 12: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Pentru utilizarea carbamazepinei sunt necesare următoarele:

Iniţierea tratamentului va fi făcută la indicaţia medicului specialist;

Se recomandă creşterea graduală a dozelor în vederea reducerii riscului de ataxie;

După cel puţin 4 săptămâni de tratament dozele se vor reduce treptat;

Se monitorizează posibila interacţiune cu alte substanţe (ex. contraceptivele orale), carbamazepina având

cel mai mare potenţial de interacţiune dintre substanţele utilizate în terapia tulburării bipolare. Cea mai

puternică interacţiune cu efect defavorabil este cea cu olanzapina.

Dozele recomandate în tratamentul tulburării bipolare episod acut sunt de 600-1200 mg/zi, iar în întreţinere 400-

600 mg/zi. Comprimatele CR de carbamazepină ating concentraţiile plasmatice maxime de substanţă activă în 24

de ore. Nivelul plasmatic eficace al carbamazepinei trebuie să depăşească 7mg/l la o doză terapeutică >600 mg/zi.

(Taylor, 1997) Capsulele de carbamazepină cu eliberare prelungită au eficacitate similară cu comprimatele de

carbamazepină standard în tulburarea bipolară (Weisler, 2006). Peakul plasmatic pentru aceste capsule se

realizează diferit, la 5.9+1.6 ore la pacienţii cu tratament anterior de carbamazepină, iar curba plasmatică este

liniară chiar la variaţiile de doză între 200-800mg.

1.2.2 Valproat şi sărurile de acid valproic

Mecanismele implicate au fost blocarea canalelor de Na, creşterea efluxului de K intracelular, creşterea turn-over-

ului GABA şi diminuarea metabolismului serotoninei. Valproatul pare a exercita o acţiune antagonistă a efectelor

calciului prin blocarea unui canal electric al acestuia (canalul T). Pentru utilizarea acidului valproic şi a sărurilor de

acid valproic sunt necesare următoarele:

Niciodată iniţierea tratamentului nu va fi făcută la nivelul asistenţei primare;

Nu se prescriu femeilor aflate la vârstă fertilă, existând riscul alterării funcţiei ovariene, decât în lipsa unei

alternative terapeutice, impunând prezentarea riscurilor;

Nu se prescriu femeilor sub 18 ani datorită riscului de sindrom de ovar polichistic;

În condiţiile iniţierii tratamentului cu doză înaltă, pentru menţinerea eficacităţii se recomandă ca după cel

puţin 4 săptămâni de tratament dozele să fie reduse treptat;

Riscuri pentru tulburări hepatice şi sanguine (discrazie), impunând monitorizare, iar în prezenţa alterării

acestora se impune stoparea medicaţiei.

Unele studii relatează creştere în greutate ce poate fi potenţată sau adăugată creşterii în greutate produsă de

unele medicamente antipsihotice utilizate în tratamentul tulburării bipolare, necesitând monitorizare;

Un efect advers semnalat rar dar care scade semnificativ complianţa este potenţialul valproatului de a

produce alopecie;

Dozele recomandate în tratamentul tulburării bipolare pentru preparatele standard sunt de 1200-2400 mg/zi în

cursul tratamentului episoadelor acute, iar în tratamentul de întreţinere 600-1200 mg/zi. Pentru forma de prezentare

în chronosfere cu eliberare modificată (Depakine Chronosfere), indicaţia în ţara noastră este rezervată pentru

tratamentul din tulburarea bipolară, episodului maniacal acut şi prevenţia acestuia. Dozele recomandate sunt de 20-

30mg/kg corp/zi. Nivelul plasmatic eficace pentru valproat este >50mg/l la o doză de >750mg/zi. Doza de start

recomandată fiind cea de 500 mg, nivelul plasmatic va fi apreciat în funcţie de optimizarea dozei (Taylor, 1997).

Efectul valproatului este pozitiv şi în condiţiile tulburărilor bipolare cu caracter sezonier, exisatând date ce

confirmă scăderea senzitivităţii melatoninei după administrarea valproatului (Hallam, 2004)

1.2.3 Lamotrigina12

Page 13: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Lamotrigina are un mecanism de acţiune considerat asemănător mecanismului fenitoinei şi carbamazepinei,

inhibând canalele ionice pentru sodiu, diminuând reacţia de firing repetitiv la nivel amigdalian şi determinând o

reducere a eliberării glutamatului. Alte mecanisme de acţiune le lamotriginei pot fi prin antagonizarea efectelor

calciului şi prin creşterea influxului de potasiu (Grunze - 1996), modulând mai mulţi neuromediatori.

Se prezintă sub formă de tablete de 25mg, 50mg şi 100mg, precum şi sub formă de tablete dispersabile şi

masticabile de 2mg, 5mg, 25mg şi 100mg.

Indicaţia recunoscută în tulburarea bipolară pentru lamotrigină se referă la persoane peste 18 ani, pentru prevenţia

episodului depresiv şi în tulburarea depresivă bipolară. Nu are eficacitate în tratamentul şi prevenţia episodului

maniacal sau în tulburarea depresivă din cadrul tulburării bipolare de tip II.

Utilizarea lamotriginei impune monitorizarea asocierii cu alte substanţe datorită faptului că metabolizarea

lamotriginei se realizează prin intermediul UDP-glucuronyl-transferazei, inhibiţia acesteia determinând riscul de

toxicitate şi efecte adverse, iar activarea acestei enzime conduce la necesitatea creşterii dozelor pentru obţinerea

efectului terapeutic:

Inhibiţie semnificativă a UDP-glucuronyl-transferazei: valproat şi săruri de acid valproic (Grupa A);

Activare semnificativă a UDP-glucuronyl-transferazei: fenitoin, fenobarbital, carbamazepină, primidonă,

rifampicină, lopinavir/ritonavir, combinaţii de ethinyloestradiol/levonorgestrel prezente în substanţele

anticoncepţionale (Grupa B);

Neutralitate faţă de UDP-glucuronyl-transferază a unor substanţe utilizate în tratamentul tulburării

bipolare: oxcarbamazepină, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, zonisamid, litiu şi

săruri de litiu, bupropion şi olanzapină (Grupa C).

Doza medie recomandată în tulburarea bipolară este de 200mg/zi în monoterapie sau în asociere cu substanţele din

Grupa C. Dozele sunt în interdependenţă de asocierile terapeutice, în asociere cu substanţele din grupa A 100

mg/zi, iar în asociere cu substanţele din Grupa B 300mg/zi. Pentru utilizarea lamotriginei sunt necesare

următoarele:

Iniţierea tratamentului va fi făcută de medicul specialist în doze progresive, conform algoritmului

recomandat de producător;

La iniţierea tratamentului pacientul va fi informat asupra riscurilor de apariţie a rashului şi sindromului

Steven-Johnson precum şi a riscului de asociere cu unele substanţe contraceptive. Apariţia rashului impune

asistarea pacientului de către specialist;

Oprirea tratamentului se va face de asemeni gradat, pe parcursul a cel puţin 4 săptămâni cu excepţia

urgenţelor, când întreruperea impune monitorizare în condiţii de spitalizare;

1.2.4 Clonazepam

Acţionează în principal datorită proprietăţilor serotoninergice şi prin facilitarea acţiunii GABA-ergice, activând

receptorii GABA-B. Dozele indicate în tratamentul tulburării bipolare sunt de 2-8mg/zi în episodul maniacal acut şi

de 1-4 mg/zi în tratamentul de întreţinere. Riscul de dependenţă, sindromul de discontinuitate, potenţarea riscului

pentru sindrom serotoninergic şi agravarea deficitelor cognitive limiteazî utilizarea clonazepamului mai ales în

tratamentul de întreţinere.

1.2.5 Substanţe antiepileptice cu efect timostabilizator în curs de validare pentru tulburarea bipolară:

13

Page 14: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

levetiracetam, oxcarbamazepină, phenitoină, tiagabine topiramat şi zonisamid.

1.2.6 Substanţe antiepileptice cu efect timostabilizator fără eficacitate dovedită (indicaţie) în tulburarea

bipolară:

gabapentină şi pregabalină.

1.2.7 Substanţele timostabilizatoare adjuvante mai ales în tratamentul episodului maniacal acut din tulburarea

bipolară de tip I în condiţii de rezistenţă terapeutică:

Verapamil, nimodipină din clasa inhibitorilor canalelor ionice pentru calciu;

Tamoxifen, inhibitor al protein-kinasei C (PKC).

Tabel 2. Mecanisme de acţiune pentru timostabilizatoarele AEDs

Modulator al canalelor pentru Na+ GABA agonist Inhibitor GLUTCarbamazepină

ValproatDerivaţi de acid valproic

ClonazepamLamotrigină

+++--+

++++--

+----±+

Tabel 3. Principalele substanţe timostabilizatoare

SubstanţaDoza

(mg/zi) Episod maniacal Schimbarea polarităţii

Episod depresiv

Profilaxiaepisoadelor

Carbamazepina 600-1200 (acut)400-600 (de întreţinere)

++ (70 %)(+++ cu Li) ++ + (30 %)

(+++ cu AD)++ (65 %)

(+++ cu Li)Clonazepam 6-24 (acut)

2-8 (de întreţinere)

+ (44-66 %)(+++ cu NL

sau Li)+ ± ±

Litiu 900-2400 (acut)400-1200 (de întreţinere)

++(60-80 %) - +

(+++ cu AD) ++Valproat 1200-2400 (acut)

600-1200 (de întreţinere)++

(+++ cu Li sau NL) ++ + ++(+++ cu Li)

Lamotrigina 200-300 - - ++ +

2. SUBSTANŢE ANTIDEPRESIVE

2.1 Antidepresive din prima generaţie – triciclice şi tetraciclice (imipramină, clomipramină, amitriptilină,

doxepină, nortriptilină, maprotilină, mianserină).

Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recaptării presinaptice pentru 5-HT şi NA, capacitate de blocare puternică

a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine terţiare) şi a receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse: efecte anticolinergice (retenţie urinară, constipaţie, creşterea tensiunii intraoculare, producerea şi

accentuarea deficitului cognitiv);

efecte antihistaminergice (sedare, creştere în greutate);

efecte secundare blocadei receptorilor alfa-NA (sedare, hipotensiune ortostatică);

efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului QT, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea

segmentului ST, aritmii, moarte subită);

efecte neurotoxice (stări confuzionale, delirium, mişcări dezordonate, convulsii);

14

Page 15: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, având un index terapeutic extrem de scăzut, riscul

virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicaţii: tulburări cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat şi/sau tulburări de ritm cardiac;

glaucom;

adenom de prostată;

antecedente care sugerează bipolaritatea;

Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaţiei din prima generaţie fiind foarte

apropiat de indicele terapeutic.

Datorită non-specificităţii psihofarmacologice a efectelor secundare şi a riscurilor de administrare, aceste

medicamente antidepresive se recomandă a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sănătoase, care să dispună

anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologică (clinic şi EKG), neurologică (clinic şi EEG),

hematologică, oftalmologică şi urologică. După instituirea tratamentului, pacienţii necesită reevaluări la interval de

3-6 luni. Utilizarea antidepresivelor triciclice şi tetraciclice este limitată în depresia bipolară.

2.2 Antidepresive din a doua generaţie

2.2.1 Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei - SSRI (fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină,

citalopram, escitalopram).

Efecte psihofarmacologice

Dispun de proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru sertotonină.

Efecte secundare: digestive (greaţă, vomă) datorate activării serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici;

agitaţie psihomotorie şi creşterea semnificativă a anxietăţii în depresiile non-serotoninice;

akatisie, parkinsonism;

sedare, ameţeli (10-20 %), disfuncţie sexuală la bărbaţi şi femei;

sindrom de discontinuitate;

sindrom serotoninergic;

fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;

convulsii.

Contraindicaţii: depresiile non-serotoninice;

antecedente convulsivante;

parkinsonism.

2.2.2 Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei – NRI (reboxetina)

Acţiune psihofarmacologică

proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru noradrenalină.

Efecte secundare:

activarea NA poate determina creşterea anxietăţii şi insomnie.

Contraindicaţii: depresiile non-adrenergice;

anxietate marcată.15

Page 16: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

2.2.3 Inhibitori ai recaptării noradrenalinei şi dopaminei – NDRI (bupropionul)

Acţiune psihofarmacologică

proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru NA şi DA în doze

terapeutice, aducând un beneficiu în depresia dopamino-dependentă (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

potenţează riscul proconvulsivant;

rare tulburări digestive;

insomnie.

Contraindicaţii: pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială, convulsii şi comportament suicidar.

2.2.4 Inhibitori ai recaptării serotoninei, noradrenalinei – NSRI (venlafaxina, duloxetină, minalcipran)

Acţiune psihofarmacologică

dispun de proprietăţi relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA în

funcţie de doză (venlafaxina).

Notă: Venlafaxina în doze mari (peste 225 mg) influenţează nivelul de dopamină fiind din acest

punct de vedere un model de flexibilitate terapeutică. În plus, toate antidepresivele din această

categorie par a avea cea mai rapidă acţiune în tulburările depresive severe.

Duloxetina şi minalcipranul influenţează semnificativ fibromialgia, duloxetina având indicaţie pentru

durerea neuropatică diabetică periferică asociată depresiei sau altor tulburări psihice, ca şi în controlul

tulburării de anxietate generalizată.

Efecte secundare:

creşterea tensiunii arteriale;

interferenţă cu citocromul P-450;

rare tulburări digestive.

Contraindicaţii: pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială ce necesită strictă monitorizare;

pacienţi cu algii persistente în care suferinţa organică de risc nu a fost precizată.

2.2.5 Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)

Acţiune psihofarmacologică

mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei şi acţiune postsinaptică asupra receptorilor

5-HT2 şi 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliorând disfuncţia sexuală.

Efecte secundare:

risc de viraj hipomaniacal şi maniacal.

Notă: Trazodona dispune de efecte asemănătoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaţie cu

modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit în totalitate de

efecte anticolinergice. În plus, ameliorează calitatea somnului şi îmbunătăţeşte semnificativ EEG de somn.

Efectele sale digestive îi limitează utilizarea la pacienţii cu sensibilitate gastro-intestinală.

16

Page 17: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

2.2.6 Antidepresive cu acţiune modulatoare serotoninergică (tianeptina) şi serotoninergică/melatoninică

(agomelatina)

Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizând o ranforsare globală a

transmisiei 5-HT. Ca şi calităţi speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezintă interferenţe cu citocromul P-450,

putând fi utilizată în asociere cu alte clase de medicamente în situaţia depresiilor ce însoţesc tulburări somatice. Are

acţiune neuroplastică, majoritatea studiilor confirmând ameliorarea semnificativă a volumului hipocampal.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine şi nici o afinitate faţă de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influenţează concentraţiile extracelulare de serotonină. Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către CYP2C9/19 (10%).Contraindicaţii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; insuficienţă hepatică (ciroză sau boală hepatică activă);

utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2Efecte adverse:

cefalee, ameţeli, greaţă, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroză, fatigabilitate, anxietateNotă: Au fost semnalate creşteri >3 ori limita superioară a valorilor normale ale ALAT şi/sau ASAT

Clasificarea psihofarmacologică a antidepresivelor

Antidepresive cu acţiune predominant presinaptică (unimodale):

acţiune asupra unui singur neurotransmiţător (single target):

o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;

o NRI: reboxetina.

acţiune multiplă (multiple target):

o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran

o NDRI: bupropion

Antidepresive cu acţiune pre- şi postsinaptică (bimodale):

triciclice:

o imipramina;

o clomipramina;

o trimipramina;

o nortriptilina;

o amitriptilina;

o doxepina.

tetraciclice:

17

Page 18: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

o mianserina;

o maprotilina.

Antidepresive cu structură ciclică „atipică” (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):

o buspirona;

o trazodona;

o tianeptina;

o agomelatina.

Antidepresive NaSSA

o mirtazapina.

Notă: prescurtările utilizate în clasificarea antidepresivelor, ce reprezintă „acronimul“ acţiunii

farmacologie sunt utilizate şi la prezentarea algoritmului terapeutic.

Observaţii importante:

A. Medicamentele triciclice şi tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologică de acţiune, răspunzând cel mult

parţial criteriului adecvanţei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutică fiind obţinută

la doze înalte cu un index terapeutic redus. Determină efecte secundare severe şi riscuri majore în administrarea în

ambulatoriu (intoxicaţie voluntară cu risc letal înalt prin cardiotoxicitatea remarcabilă şi indexul terapeutic foarte

scăzut).

Medicamentele tri- şi tetraciclice nu pot fi, în general, administrate în monoterapie şi monodoză, necesitând

asocieri (de cel puţin două medicamente) cu anxiolitice şi tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc

semnificativ riscul autolitic. În episodul acut de boală terapia trebuie iniţiată obligatoriu în spital şi supravegheată

în condiţii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate). Terapia de întreţinere (minim 6-9 luni) amplifică riscul

pentru efecte secundare ale medicaţiei antidepresive triciclice şi tetraciclice, necesitând pe durata administrării

monitorizare cardiologică (clinic + EKG), oftalmologică, urologică, neurologică.

Medicaţia nu poate fi administrată la persoane în vârstă, cu disfuncţii sau riscuri cardiovasculare, hepatice şi renale,

epilepsie, depresie post-stroke, depresie în boala Parkinson sau alte afecţiuni organice cerebrale, cu disfuncţie

sexuală (cu excepţia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, în sarcină şi perioada de alăptare.

Antidepresivele tri- şi tetraciclice pot fi administrate la pacienţi de vârstă tânără, fără riscuri somatice sau organice

cerebrale, pacienţi ce prezintă siguranţa supravegherii şi monitorizării terapiei.

În sfârşit, prezintă risc înalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator şi limitează drastic

utilizarea lor.

B. Noua generaţie de antidepresive cu acţiune predominent presinaptică sau duală (mirtazapina) are mecanisme de

acţiune specifică şi răspunde criteriului adecvanţei terapeutice în totalitate, precum şi modelului antidepresivului

ideal (după Frank şi Baldwin):

pot fi administrate în monodoză şi monoterapie asigurând un control eficient atât al depresiei, cât şi al

asocierilor comorbide – anxietatea şi tulburările de somn;

index terapeutic înalt;

nu au efecte secundare cu risc vital;

complianţă net superioară.

Astfel, pot fi administrate la pacienţi în vârstă cu suferinţe somatice precum şi în în depresia post-stroke şi în forma

anxioasă.18

Page 19: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Tabel 4. Acţiunea psihofarmacologică selectivă a antidepresivelor din a doua generaţie

Serotonină 5-HT Noradrenalină NA Dopamină DA

Bupropion 0 / + + ++

Fluoxetină ++++ 0 0 / +

Fluvoxamină ++++ 0 0 / +

Mirtazapină +++ ++ 0

Paroxetină ++++ 0 0 / +

Reboxetină 0 ++++ 0

Sertralină ++++ 0 0 / +

Trazodonă ++ 0 0

Venlafaxină ++++ +++ 0 / +

Legendă: ++++ - înaltă; +++ - moderată; ++ - slabă; + - foarte slabă; 0 - nulă

3. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE

Generalităţi

antipsihoticele din prima generaţie (convenţionale) au eficacitate limitată şi sunt acompaniate de efecte

adverse severe, agresivitate neurobiologică cu diminuarea neuroprotecţiei, accentuarea deficitului cognitiv,

cu scăderea semnificativă a aderenţei şi complianţei la tratament.

antipsihotice din a doua generaţie (atipice, novel) au eficacitate superioară sau cel puţin egală cu cea a

antipsihoticelor din prima generaţie, dar cu efecte adverse semnificativ diminuate, neuroprotecţie

superioară, protejarea cogniţiei.

3.1 Antipsihotice convenţionale / neuroleptice

Datorită acţiunii antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţională în tratamentul tulburării bipolare – episod

maniacal acut. Se consideră că efectele antimaniacale ale antipsihoticelor convenţionale se datorează blocadei

sistemului dopaminic, în special a receptorilor D2; blocada excesivă a acestora şi activările secundare

glutamatergice limitează eficacitatea pe termen lung, favorizând recăderile. În plus, deficitul dopaminergic poate

favoriza virajul dispoziţional depresiv şi accentuează disfuncţia cognitivă, iar prin diminuarea semnificativă a

neuroprotecţiei favorizează apariţia modificărilor structurale cerebrale şi rezistenţa terapeutică.

Tabel 5. Antipsihotice convenţionale

DCI Mod prezentare Doze uzuale

Chlorpromazinum Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 ml 75-150 mg/zi, creştere gradatăLevomepromazinum Cpr. 25 mg

Fiole 25 mg/ml25-100 mg/zi

Haloperidolum Cpr. 5 mgSol. Inj. 5 mg/ml (1 ml)Sol. Orală 0,2 %, fl. 10 ml

Până la 30 mg/zi (cazuri severe)Doza de întreţinere: 5-10 mg/zi

Zuclopenthixolum Cpr. Film. 10, 25 mgPic. Orale, sol. 20 mg/mlSol. Inj. 50 mg/ml, fiola 1 ml

20-150 mg/ziÎntreţinere 20-50 mg/zi

Notă: antipsihoticele convenţionale nu au în prezent indicaţie înregistrată pentru tulburarea bipolară.

Efecte adverse

19

Page 20: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Limitează drastic opţiunea terapeutică, scad semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, amplifică riscul pentru

complicaţii neurologice, somatice şi psihoendocrine ceea ce sugerează potenţialul disconectiv al acestor substanţe.

Manifestări extrapiramidale direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de

tip D2:

o precoce (reacţiile distonice)

o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)

o tardive (diskinezia tardivă)

Notă: apariţia manifestărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu o substanţă

antipsihotică poate constitui un important marker spre evoluţia de tip neurodegenerativ şi

rezistenţă terapeutică.

Manifestări anticolinergice direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de

tip M1 (efect antimuscarinic):

o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestări

confuzionale în condiţii de discontinuitate)

o periferice (greaţă, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii intraoculare -

pseudoglaucom)

Hipotensiunea ortostatică direct proporţională cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip

noradrenergic alfa2:

o hipotensiune ortostatică, sincopă, modificări de ritm cardiac;

o hipotensiune intracerebrală cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de

hipofrontalietate indus prin scăderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative

şi a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.

Notă: hipotensiunea ortostatică acompaniată de sincopă poate determina accidente traumatice

prin cădere, predominent cranio-cerebrale, cu consecinţe majore.

Cardiotoxicitate:

o creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiacă, moartea subită; (Abdelmawla & Mitchell,

2006)

Notă: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc şi atitudinea de bună practică medicală în

prevenţia şi tratamentul acestora va fi discutat şi comparativ după trecerea în revistă a

antipsihoticelor atipice.

Hiperprolactinemie – prin blocarea excesivă a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare, cu

consecinţe importante: galactoree, risc pentru cancer de sân, amenoree, disfuncţie sexuală, diminuarea

fertilităţii, osteoporoză, prolactinom, risc cardio-vascular.

Notă: nivelul înalt al prolactinei după neuroleptice, menţinut pe o durată îndelungată de timp a

putut fi corelat cu lărgirea ventriculară (indicator CT) şi creşterea agresivităţii.

Risc crescut pentru crize comiţiale şi trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):

o clorpromazina – risc mediu, haloperidol – risc scăzut.

Notă: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existenţa în antecedente a terapiei

electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapină.

20

Page 21: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Sedare excesivă, corelată cu blocarea excesivă a receptorilor histaminici H1, poate scădea semnificativ

complianţa şi aderenţa la tratament şi poate masca comorbidităţi somatice şi agravarea simptomelor de tip

negativ şi cognitiv.

Creştere în greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II.

Sindrom neuroleptic malign

Alte efecte adverse mai rare: oftalmologice (retinita pigmentară), dermatologice (rashul şi fotodermatoza).

Toleranţa la neuroleptice este foarte diferită, dependentă de factori farmacokinetici, farmacodinamici şi de metabolismul

proteic, neurolepticele circulând legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutică).

Tabel 6. Antipsihotice convenţionale cu acţiune prelungită

DENUMIRE INTERNAŢIONALĂ

DENUMIRE COMERCIALĂ

MOD DE PREZENTARE

DOZA TERAPEUTICĂ

Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mgfiole 10 %, 100 mg

20-40 mg / 2-3 săpt.100 mg / 3-4 săpt.

Zuclopentixol Clopixol fiole 200 şi 500 mg 200 mg / săpt.Haloperidol decanoat Haldol fiole 50 mg 50 mg / 4 săpt.

3.2 Antipsihoticele de generaţia a doua (atipice, novel)

Constituie un grup heterogen de medicamente, definite pe scurt ca „antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult

mai bine tolerate decât antipsihoticele convenţionale, în măsura în care este vorba despre EPS“.

Chiar dacă toate aceste medicamente blochează receptorii D2 post-sinaptici, ele diferă prin capacitatea de a ţinti o

multitudine de sisteme de neurotransmiţători, faţă de care au afinităţi foarte diferite. Au fost subliniate: afinitatea

lor faţă de receptorii serotoninici (5-HT), ocuparea selectivă din punct de vedere anatomic a receptorilor

dopaminici D2 şi D3 în aria mezolimbică (blocada extrastriatală) şi activităţile multiple şi simultane de legare de

neurotransmiţători. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul

relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2/D2.

Antipsihoticele de generaţia a doua se clasifică în funcţie de mecanismul lor de acţiune asupra diferitelor sisteme de

receptori:

antagonişti selectivi ai dopaminei (D2/D3) (de ex., amisulprid);

agonişti de serotonină/dopamină/ αl (SDA) (de ex., risperidonă, ziprasidonă, paliperidonă, sertindol);

antipsihotice cu acţiune multireceptorală (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex.,

clozapină, olanzapină, quetiapină, zotepină);

agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici (de ex. aripiprazol).

Amisulpridul în doză mai mică blochează receptorii dopaminici D2/D3 presinaptici şi accentuează sinteza şi

eliberarea de dopamină, reducând astfel simptomele negative. afective şi, parţial, pe cele cognitive. Dozele mai

mari de amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhibă specific receptorii dopaminici

postsinaptici extrastriatali şi, astfel. ameliorează simptomele pozitive.

Medicamentele SDA blochează nu numai receptorii dopaminici D2, dar prin inhibiţiaa receptorilor 5-HT2, cresc

eliberarea de dopamină în cortexul prefrontal şi reduc astfel simptomele negative, afective şi extrapiramidale

(EPS). Proprietăţile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiţional, afmitatea lor pentru receptorii

muscarinici creşte eliberarea presinaptică de acetilcolină (efect procognitiv), iar blocarea receptorului histaminic H 1

induce sedare şi posibil creştere în greutate.

21

Page 22: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Proprietăţile farmacologice ale antipsihoticelor de generaţia a doua definesc, de asemenea, profilul lor clinic de

siguranţă. Cu excepţia amisulpridului, risperidonei şi zotepinei, nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor

prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 şi a

receptorilor noradrenergici α1), hipotensiunea ortostatică (blocarea receptorilor noradrenergici alfa1), creşterea în

greutate (blocarea receptorilor histarninici H1), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor

muscarinici) şi prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă. Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un

potenţial proconvulsivant dependent de doză, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai

rar, simptome extrapiramidale.

Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare orală lichide (risperidonă soluţie orală), tablete cu

dizolvare rapidă (olanzapină) precum şi preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină,

ziprasidona, aripiprazol) formulări ca microsfere cu eliberare prelungită (risperidonă). Eficacitatea terapeutică

împotriva simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la

pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.

Notă: Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazează numai pe

rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale.

Studiile deschise nu au fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante

clinic ale evenimentelor adverse citate în literatură. Trecerea în revistă, in ordine alfabetica, nu

include o listă completă a tuturor efectelor adverse raportate.

Evaluarea eficacităţii medicaţiei antipsihotice în tratamentul tulburării bipolare va fi făcută pe baza ghidurilor The

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of

Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009), criteriile fiind următoarele:

A. Evidenţe concludente pe baza studiilor clinice controlate;

B. Rezultate pozitive limitate pe baza studiilor clinice controlate;

C. Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;

D. Rezultate inconsistente;

E. Rezultate negative;

F. Lipsa evidenţelor.

AMISULPRID

Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D2/D3 pre- şi postsinaptici în

mod dependent de doză. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.

Cu administrarea amisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar,

creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).

Pentru tulburarea bipolară, deţine dovezi din studii clinice necontrolate placebo, dozele recomandate fiind de 400-

800 mg/zi. Rezultate pozitive au fost semnalate pentru episodul maniacal (Vieta et al, An open-label study of

amisulpride in the treatment of mania. J Clin Psychiatry. 2005 May; 66(5):575-8.) Asocierea amisulpridului cu

divalproat nu beneficiază de rezultate concludente. (Thomas P, Vieta E, for the SOLMANIA study group. 2008

Amisulpride plus valproate vs. haloperidol plus valproate in the treatment of acute mania of bipolar I patients: a

multicenter, open-label, randomized, comparative trial. Neuropsychiatr Dis Treat 4:1 12).

Notă: în prezent amisulprid nu are indicaţie înregistrată pentru tulburarea bipolară.

22

Page 23: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

ARIPIPRAZOL

Eficacitatea aripiprazolului este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul

receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1A şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici

5HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi

proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat

afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1A şi 5HT2A şi afinitate

moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C şi 5HT7, α1 adrenergici şi histaminergici H1. De

asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi

afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de

receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor extrapriamidale şi hiperprolactinemie.

Medicamentul nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, în unele studii semnalându-se chiar o scădere a

greutăţii şi o ameliorare semnificativă a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, având un risc

practic nul pentru diabetul zaharat. Datorită proprietăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial),

ameliorează semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare.

Este un agent antipsihotic cu puternică acţiune pe simptomatologia pozitivă şi negativă.

Pentru tulburarea bipolară aripiprazolul deţine dovezi concludente din studii clinice controlate (categoria A),

dozele recomandate fiind de 15-30 mg/zi. Principalele indicaţii validate în tulburarea bipolară pentru aripiprazol:

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în afecţiunea bipolară I;

prevenirea unui nou episod maniacal la pacienţii care au avut episoade predominant maniacale şi au

răspuns la tratamentul cu aripiprazol.

Aripiprazolul prezintă avantajul existenţei formei injectabile (flacon 7,5 mg/ml soluţie injectabilă, iar fiecare flacon

conţine 9,75 mg aripiprazol) beneficiind de indicaţii şi studii favorabile în tulburarea bipolară de tip I, episodul

maniacal acut (studiul CN138013). Poate produce insomnie, cefalee, anxietate.

ASENAPINĂ

Este un nou antipsihotic din a doua generaţie, cu mecanism de acţiune ce susţine eficacitatea produsului în

tulburarea bipolară, prin capacitatea de antagonizare pe receptorii D2 şi 5-HT2A. Acţiunile la nivelul altor receptori

(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, α2-adrenergici) pot contribui de asemenea la efectele clinice ale

asenapinei. În tulburarea bipolară deţine dovezi de categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi.

Preparatul comercial de asenapină (Sycrest) se găseşte sub formă de comprimate sublinguale, conţinând 5 mg şi 10

mg de asenapină. Indicaţiile aprobate în UE pentru tulburările bipolare sunt: tratamentul episoadelor maniacale

moderate până la severe asociate cu tulburarea bipolară de tip I la adulţi. (McIntyre RS, Cohen M et al, A 3-week,

randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states

Bipolar Disorders 2009: 11: 673–686).

CLOZAPINĂ

Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine

documentate. Clozapina este o dibenzazepină triciclică, are specific în profilul său farmacologic un raport foarte

ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristică ce a demonstrat pe modelul experimental că serotonina şi dopamina

23

Page 24: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

participă la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT 2-D2 (Matz, 1990,

Godhout, 1991), explicând astfel ameliorarea tulburărilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapină.

De altfel, caracteristic clozapinei este „spectrul larg“ al acţiunii blocante exercitată aspura receptorilor D 2 varianţi,

(receptorii D3/D4) corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, înalta afinitate pentru

receptorii D4 şi extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele

adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergică determinată de blocada receptorilor M1-M5.

Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei, potenţial letale. Necesitatea de a lua

precauţii de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce

scăderea dependent de doză a pragului convulsivant) limitează utilizarea acestui medicament în prima linie. Printre

alte efecte secundare se numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate

şi anormalităţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru sindrom metabolic).

Analizele bazelor de date de siguranţă post-marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de

miocardită letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La

pacienţii la care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.

Studii open-label necontrolate au sugerat unele beneficii pentru clozapină în doze mici (sub 250mg/zi) la pacienţii

cu tulburare bipolară de tip I şi rezistenţă terapeutică (Fehr BS, Erkan Ozcan M, Suppes T, Low doses of clozapine

may stabilize treatment-resistant bipolar patients Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2005) 255 : 10–14).

Notă: în prezent, clozapina nu are indicaţii înregistrate în tulburarea bipolară.

OLANZAPINĂ

Antipsihotic cu acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, α2. Are o

capacitate înaltă de blocare a receptorilor de tip D2, exercitând un puternic efect antipsihotic asupra

simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorită selectivităţii înalte de blocare

a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 îi

conferă o acţiune procognitivă. Puternica acţiune antihistaminică determină sedare, creştere în greutate şi risc

pentru sindrom metabolic, în timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determină efect hipotensor.

Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul

cu olanzapină se asociază cu creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu

creşterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesită monitorizare conform standardelor

de bună practică medicală.

Olanzapina este disponibilă ca tablete cu dizolvare rapidă. Pacienţii trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine

EPS şi nu au distonie acută. La pacienţii cu agitaţie acută cu manie bipolară, olanzapina a fost superioară faţă de

placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.

Olanzapina prezintă forma de administrare injectabilă intramusculară (RAIM – rapid intramuscular), permiţând

controlul semnificativ al urgenţelor. Pentru tulburarea bipolară tip I, episod maniacal, olanzapina este evaluată la

categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi.

Olanzapina are următoarele indicaţii în tulburarea bipolară:

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul

cu olanzapină.

PALIPERIDONĂ 24

Page 25: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Paliperidona este un blocant al efectelor monoaminelor, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale

neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2.

Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici α1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici

H1 şi adrenergici α2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ

similară. Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici.

Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse

extrapiramidale. Păstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Cu

toate că indicaţia majoră a produsului este reprezentată de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de întreţinere

al acesteia, substanţa a fost evaluată la categoria B pentru episodul maniacal acut, dozele recomandate fiind de 3-12

mg/zi (eficacitatea cea mai înaltă semnalată de studii fiind pentru doza de 12 mg).

Notă: în prezent, paliperidona nu are indicaţie înregistrată pentru tulburarea bipolară.

QUETIAPINĂ

Antipsihotic multireceptorial din a doua generaţie cu acţiune antagonistă pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 şi

D2 varianţi (D3, D4) şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (α1 şi α2).

Acţiunea antagonistă semnificativă pentru receptorii histaminici H1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii

anticolinergici muscarinici determină sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologică

particulară a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate

celelalte antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologică ce

determină riscul minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat

de studii PET. (Kapur, 2001)

Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea în greutate cu risc

potenţial de sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice.

Date recente au subliniat faptul că administrarea o data pe zi a quetiapinei cu acţiune prelungită (quetiapina XR)

poate fi făcută într-o manieră rapidă cu trecerea progresivă de la 300 mg spre doza maximă de 800 mg.

Quetiapina XR, reprezinta singurul antipsihotic care detine dovezi si este indicat ca monoterapie, administrat 1 data

/ zi, pentru faza acuta ( episod maniacal, episod depresiv) si de mentinere.

Indicaţiile aprobate din cadrul tulburării bipolare pentru quetiapină sunt:

tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe;

tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară I şi II (Calabrese et al A Randomized,

Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression; Am J

Psychiatry 2005; 162:1351–1360, Thase et al Efficacy of Quetiapine Monotherapy in Bipolar I and II

Depression A Double-blind, Placebo-controlled Study (The BOLDER II Study) J Clin Psychopharmacol

2006;26:600–609)

tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii cu episod maniacal sau depresiv, care au răspuns la

tratamentul cu quetiapină.

Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor

adverse o recomandă si ca soluţie de schimb în situaţiile prezenţei nivelelor înalte de prolactină sau a manifestărilor

extrapiramidale.

RISPERIDONĂ

25

Page 26: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o afinitate ridicată pentru receptorii

serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă de asemenea de receptorii α1-adrenergici şi, cu o

afinitate mai scăzută, de receptorii H1-histaminergici şi α2-adrenergici, fără afinitate pentru receptorii colinergici.

Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii

trataţi cu risperidonă cu toate că EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doză sub 6 mg/zi.

Risperidona nu produce sedare sau somnolenţă, dar ipoate induce creştere moderată în greutate şi hipotensiune.

În prezent există o formula cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu risperidonă microsfere), pentru

tratamentul de menţinere la pacienţii cu tulburare bipolară (indicaţie valabilă numai în S.U.A. şi obţinută pe baza

studiilor pivotale RIS-BIM-3003 (2009), RIS-BMN-3001, RIS-BIP-302 (2009, McFadden & Alphs) Forma de

soluţie cu administrare orală permite o mai bună flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru acoperirea

cu risperidonă în primele trei săptămâni, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungită.

Notă: în prezent, numai risperidona cu administrare orală are indicaţie înregistrată numai pentru

episodul maniacal.

ZIPRASIDONĂ

Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT2 şi

5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină şi noradrenalină este datorată

efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietăţi particulare ce pot

conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinică (efect procognitiv) şi acţiune

minimă pe receptorii histaminici, responsabilă în unele cazuri de sedarea excesivă. Mecanismele farmacologice

conferă preparatului eficacitate în tulburarea bipolară.

Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii în greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet

zaharat îl indică ca şi antipsihotic de elecţie în schimbarea terapeutică de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus

efectele secundare menţionate. Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în

special datorită incidenţei joase a EPS.

Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere în greutate. Un efect secundar care

trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevanţă clinică a acestei modificări electrofiziologice.

Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală. Ziprasidona prezintă

şi forma injectabilă intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din episodul maniacal.

Pentru tulburarea bipolară, episod maniacal, ziprasidona este evaluată la categoria A, dozele recomandate fiind de

80-160 mg/zi.

Notă: în prezent, ziprasidona are indicaţie înregistrată numai pentru episodul maniacal.

Tabel 7. Antipsihotice atipice în tulburarea bipolară

DCI Prezentare Acţiune Indicaţie - doze

OlanzapinumCp. 5, 10 mg,Fl. 10 mg pulbere (IM)Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)

Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4

Episod ManiacalMenţinere, prevenire recurenţe10-20 mg/zi

QuetiapinumTb. 100, 200, 300 mgCp. XR 50, 150, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.)

D2/5-HT2 moderat α2 antagonist, + M, H1

Episod Maniacal, Episod DepresivMenţinere, prevenire recurenţe300-800 mg/zi

AripiprazolumCp. 5, 10, 15, 30 mg

D2/5-HT1A agonist5-HT2A antagonist

Episod ManiacalMenţinere după episod maniacal

26

Page 27: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

DCI Prezentare Acţiune Indicaţie - doze

Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) 15-30 mg/zi

RisperidonumTb. 1, 2, 3, 4 mgFl. sol. orală 30 ml, 100 ml (1mg/1ml)

Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)

Episod Maniacal2-6 mg/zi

Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mgFl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 5-HT2/D2 antagonist Episod maniacal

80-160 mg/zi

4. BENZODIAZEPINE

Utilizate excesiv, nu-şi găsesc recomandarea decât în episoadele acute pentru controlul agitaţiei psihomotorii sau în

combaterea crizelor de anxietate. Pe termen mediu, benzodiazepinele pot determina dependenţă, amplifică deficitul

cognitiv, prezintă sindromul de discontinuare, iar prin miorelaxare excesivă favorizează accidentele casnice.

MANAGEMENTUL TRATAMENTULUI FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII BIPOLARE

Generalităţi

Eficienţa rezultatelor terapeutice în tulburarea bipolară poate fi amplificată de:

Precizarea corectă a diagnosticului pe baza criteriilor ICD10 şi DSMIV;

Evaluarea antecedentelor familiale pentru tulburarea bipolară;

Evaluarea antecedentelor familiale pentru adicţie, comportament hetero- sau autoagresiv;

Vârsta debutului primului episod psihotic şi forma acestuia;

Evaluarea factorilor neurobiologici de vulnerabilitate ce pot sugera anomalii de neurodezvoltare;

Numărul de episoade anterioare şi calitatea remisiunilor;

Prezenţa efectelor adverse induse de medicaţie în cursul tratamentelor din episoadele anterioare cu

capacitate disconectivă (EPS, hiperprolactinemie, sindrom metabolic, hipotensiune ortostatică);

Evaluarea funcţiei cognitive;

Comorbidităţile somatice şi cerebrale;

Vârsta pacientului în momentul iniţierii tratamentului actual.

Obiective

Tratamentul episodului acut maniacal;

Tratamentul episodului maniacal mixt;

Tratamentul depresiei bipolare;

Tulburarea bipolară cu cicluri rapide;

Stabilizarea şi prevenirea recăderilor şi/sau a recurenţelor.

Tratamentul episodului maniacal acut

Constituie urgenţă medicală, fiind indicaţie absolută pentru internarea în condiţii de urgenţă. Există mai multe variante

privind strategiile terapeutice, fiind necesară o flexibilizare şi individualizare a fiecărui caz, managementul propus de

prezentul ghid axându-se pe adaptarea datelor prezentate de The World Federation of Societies of Biological

Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009).

Scopul terapiei în episodul acut:27

Page 28: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

remisiunea rapidă şi buna complianţă;

prevenirea recăderilor şi a recurenţelor;

evitarea efectelor adverse induse de medicaţie;

menţinerea neuroprotecţiei.

Screeningul iniţial trebuie să evidenţieze:

Severitatea simptomatologiei;

Nivelul de funcţionare socială şi disfuncţiile cognitive;

Prezenţa sau absenţa elementelor psihotice;

Prezenţa riscului suicidar actual sau în antecedente;

Suportul familial şi social;

Factorii de stres social.

Ghid de tratament psihofarmacologic

În funcţie de intensitatea simptomatologiei şi individualizarea cazului, terapia iniţială va fi axată pe monoterapie cu

una din următoarele clase de substanţe:

A. Timostabilizatoare

carbamazepină (600-1200 mg – nivel seric 4-15 mg/l);

acid valproic (1200-3000 mg, doză de încărcare 20-30 mg/kg corp, nivel seric 75-100 mg/l);

B. Antipsihotice - indicaţie atât în controlul maniei acute simple, cât şi în controlul elementelor psihotice din

episodul maniacal acut.

Atipice (aripiprazol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, ziprasidonă – în dozele şi formele de

prezentare menţionate anterior).

*aripiprazolul, olanzapina şi ziprasidona prezintă avantaje în cazurile de urgenţă datorită prezenţei formei

injectabile.

Tipice (haloperidol, zuclopentixol) – utilizare limitată datorită consecinţelor neurobiologice, fiind

indicate numai la persoanele aflate la primul episod psihotic şi fără evidenţe clinice pentru anomalii de

neurodezvoltare;

C. În condiţiile în care răspunsul terapeutic nu este obţinut sau este insuficient se recomandă asocierea între un

timostabilizator şi un antipsihotic.

* asocierea carbamazepină-olanzapină este nerecomandată datorită riscurilor de toxicitate.

D. Benzodiazepine injectabile ca şi adjuvante pentru controlul agitaţiei psihomotorii în perioada acută.

Observaţie: Terapia electroconvulsivantă indicată în numeroase ghiduri este limitată numai unor indicaţii

speciale datorită riscurilor şi perturbărilor neuroprotecţiei. Terapia ECT este evaluată de de The World

Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar

Disorders (Grunze, Vieta, 2009) în grupa C (Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;)

recomandată numai cazurilor refractare la alte tratamente.

Tratamentul episodului maniacal mixt (particularităţi terapeutice adaptate după Goodwin GM, 2010) se bazează

pe asocierea între substanţe antipsihotice atipice (aripiprazol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, ziprazidonă) şi

timostabilizatoare cu efect cert antimanic (valproat sau săruri de litiu). După reducerea simptomatologiei acute,

menţinerea poate fi făcută prin monoterapie cu atipsihotic atipic.

28

Page 29: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Tratamentul depresiei bipolare

Episodul depresiv bipolar prezintă particularităţi terapeutice comparativ cu episodul depresiv unipolar. Din punct

de vedere al intensităţii, depresia bipolară poate fi subsindromală (minoră), depresie medie şi/sau severă. În cadrul

tulburării bipolare de tip I, depresia poate constitui primul episod al bolii sau poate urma după episodul de manie.

În tulburarea bipolară de tip II, depresia este însoţită de episoade hipomaniacale. Tulburarea depresivă bipolară II

este subdiagnosticată. Evaluarea corectă a poziţionării tulburării depresive trebuie să ţină cont şi de capacitatea

unor substanţe antipsihotice sau timostabilizatoare utilizate în tratamentul episodului maniacal acut de a induce

viraj medicamentos depresiv. În tulburarea bipolară de tip II, medicaţia antidepresivă poate produce virajul

dispoziţional de tip hipomaniacal.

Scopul terapiei în depresia bipolară:

remisiunea rapidă şi buna complianţă;

prevenirea recăderilor şi a recurenţelor;

evitarea efectelor adverse induse de medicaţie;

menţinerea neuroprotecţiei.

Diagnosticul tulburării depresive bipolare va fi făcut pe baza criteriilor ICD10 şi DSMIV şi va beneficia de o

evaluare atentă a severităţii simptomatologiei, prezenţei sau absenţei elementelor psihotice comorbidităţilor

somatice, a riscului suicidar, a factorilor de stres şi a funcţionării sociale, precum şi a stării cognitive.

Ghid de tratament psihofarmacologic

În funcţie de intensitatea simptomatologiei şi individualizarea cazului, tratementul depresiei bipolare va ţine cont de

următoarele indicaţii (după Goodwin et al, 2003), pe baza unor criterii de evidenţă (A – studii cu mare reprezentativitate

în populaţie; B – studii de mici dimensiuni, cu un design foarte bun ce pot fi extrapolate la o populaţie reprezentativă; C

– studii nonreprezentative sau raportări de cazuri; D – aprecieri pe baza unor experienţe clinice):

Pentru pacienţii cu depresie bipolară acută ce nu au urmat tratament de lungă durată pentru tulburarea bipolară

o Monoterapia cu substanţe antidepresive nu este recomandată (nivel B)

o Dacă se optează pentru tratamentul cu antidepresive, vor fi asociate substanţe timostabilizatoare cu

efect antimanic (litiu, valproat) sau cu o substanţă antipsihotică (quetiapină – nivel A, olanzapină

nivel B)

o Pentru depresia medie şi moderată, tratamentul iniţial poate fi făcut cu lamotrigină, valproat sau

litiu (nivel B)

o Antipsihoticele atipice (quetiapina şi olanzapina) sunt indicate în manifestările psihotice (nivel A)

Pentru pacienţii cu depresie bipolară acută care au urmat tratament de lungă durată pentru tulburarea

bipolară

o Se pot adăuga sau schimba antidepresivele în condiţiile optimizării tratamentului cu

timostabilizatoare şi a introducerii substanţelor antipsihotice (nivel A)

o Optimizarea dozelor existente cu tendinţa de a atinge nivelele plasmatice terapeutice recomandate

(nivel B)

A. Timostabilizatoare

lamotrigina (50-200 mg) (categoria de evidenţe B);

valproat, acid valproic (nivel seric 70-90 mg/l) (categoria de evidenţe B);

29

Page 30: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

carbamazepină (600-1200 mg – nivel seric 4-15 mg/l) (categoria de evidenţe D);

săruri de litiu (600-1200 mg, nivel seric 0.8-1.3 mmol) (categoria de evidenţe D).

B. Antidepresive

fluoxetina (20-50 mg) (categoria de evidenţe B);

paroxetina (20 mg) (categoria de evidenţe E);

paroxetina în combinaţie cu litiu sau valproat (20-50 mg) (categoria de evidenţe D);

venlafaxina în combinaţie cu litiu sau valproat (375 mg) (categoria de evidenţe C);

bupropionul în combinaţie cu litiu sau valproat (100-450 mg) (categoria de evidenţe D);

C. Antipsihotice

Quetiapina (300-600 mg) (categoria de evidenţe A);

Olanzapina (5-20 mg) (categoria de evidenţe B);

D. Benzodiazepine injectabile ca şi adjuvante pentru controlul agitaţiei psihomotorii în perioada acută.

Observaţie: Terapia electroconvulsivantă indicată în numeroase ghiduri este limitată numai unor indicaţii speciale

datorită riscurilor şi perturbărilor neuroprotecţiei. Terapia ECT este evaluată de de The World Federation of

Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders Update

2010 on trhe treatment of acute bipolar depression (Grunze, Vieta, 2010) în grupa C (Evidenţe pozitive pe baza

studiilor clinice necontrolate;) recomandată numai cazurilor refractare la alte tratamente.

În tratamentul tulburării bipolare de tip II nu există până în momentul actual decât recomandări. Tratamentul poate fi

făcut cu sau fără substanţe antidepresive, opţiunea pentru tratament cu substanţe antidepresive impunând asocierea

timostabilizatorilor cu efect antimanic sau a antipsihoticelor atipice (quetiapină, olanzapină). Rezultate interesante au fost

comunicate în utilizarea monoterapiei cu quetiapină sau quetiapină în asociere cu timostabilizatori.

Tulburarea bipolară cu cicluri rapide

Ciclurile rapide apar într-o proporţie de 15-30% din totalul pacienţilor cu tulburare bipolară. Diagnosticul se va

baza pe criteriile existente în ICD10 şi DSMIV. Suportul neurobiologic pentru ciclurile rapide se bazează pe o

patofiziologie particulară, prezentând frecvente modificări de tip iritativ pe electroencefalogramă şi sunt frecvent

asociate unor modificări evidente pe examenul neuroradiologic la nivelul substanţei albe. Studiile genetice încearcă

să pună în evidenţă diferenţe faţă de tulburarea bipolară clasică. Ciclurile rapide sugerează şi componente somatice

care trebuie să fie excluse prin investigaţii complexe (hipertiroidia, hemoragie subarahnoidiană sau accidente

vasculare ischemice la nivelul substanţei albe, leziuni de tip demielinizant produse prin scleroză multiplă sau

consecutive unor traumatisme cerebrale, tratamente recente cu cortico-steroizi, estrogeni, propanolol, levodopa,

ciproheptadină).

Tulburarea bipolară cu cicluri rapide, deşi rară, prezintă dificultăţi de tratament şi poate determina o rată crescută a

comportamentului suicidar şi afectează semnificativ calitatea vieţii pacientului şi aparţinătorilor.

Ghid de tratament psihofarmacologic

30

Page 31: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

Stabilizarea şi prevenirea recăderilor şi/sau a recurenţelor

Se adresează pacienţilor cu tulburare bipolară I şi II, fiind un tratament de lungă durată ce impune o monitorizare

atentă a evoluţiei pacienţilor şi a efectelor secundare potenţiale induse de medicaţia timostabilizatoare, antipsihotică

şi antidepresivă. Tratamentul de lungă durată necesită o monitorizare corectă în vederea depistării rapide a

tendinţelor de viraj dispoziţional indus medicamentos sau a recăderilor.

Principalii factori clinici ce anunţă recăderea:

Apariţia insomniei sau a tulburărilor de somn ce modifică calitatea acestuia;

Evenimente psihostresante sociale sau personale recente;

Discontinuarea tratamentului, inclusiv a schimbării unui medicament sau a modificării dozelor;

Comorbidităţi somatice ce impun asocieri terapeutice care pot induce mania sau depresia.

Tratamentul de mentenanţă în tulburarea bipolară trebuie să se bazeze pe o alianţă terapeutică de bună calitate între

pacient şi echipa medicală, complianţă şi aderenţă ridicată, menţinerea capacităţilor cognitive şi a funcţionalităţii

sociale în condiţii de tratament.

Ghid de tratament psihofarmacologic

Tulburarea bipolară tip I fără cicluri rapide:

Timostabilizatoare:

o valproat, carbamazepină, litiu.

o lamotrigină în condiţiile predominenţei episoadelor depresive

Antipsihotice atipice:

o pentru tulburarea bipolară tip I cu simptome manice predominente: aripiprazol, olanzapina,

quetiapină

o pentru tulburarea bipolară tip I cu predominenţa simptomelor depresive, quetiapină (nivel A) şi

olanzapină (nivel B). In depresia bipolara quetiapina XR a aratat debut rapid al actiunii ( inca din

saptamana 1) si actiune asupra unui spectru larg de simprome.

Tulburarea bipolară tip I cu cicluri rapide:

Timostabilizatoare în combinaţii sau monoterapie.

o monoterapie – carbamazepină (nivel D);31

VALPROAT CARBAMAZEPINĂ LITIU

Asociere antipsihotic: quetiapină, olanzapină

Stabilizarea funcţiei tiroidiene

Stop thiroxină.Se adaugă nimodipină (30-60 mg/zi)

Stop nimodipină.Se introduc agenţi antipsihotici atipici - olanzapină sau risperidonă.

CLOZAPINĂ

Linia I

Linia a II-a

Linia a III-a

Linia a IV-a

Linia a V-a

Page 32: ANEXA 3Ghid Tulburare Bipolara

o combinaţie litiu cu carbamazepină (nivel C) sau litiu cu valproat (nivel C);

o În condiţiile predominenţei simptomatologiei depresive, lamotrigina în monoterapie (nivel D).

Antipsihotice atipice:

o olanzapină (nivel D);

o quetiapină (nivel D).

Medicaţie adjuvantă:

o nimodipina (nivel B).

Tulburarea bipolară tip II fără cicluri rapide:

Timostabilizatoare.

o litiu (nivel C);

o carbamazepină (nivel D);

o valproat şi lamotrigină (fără evaluări concludente).

Antipsihotice atipice quetiapina (nivel A) şi olanzapina par a avea cele mai bune rezultate; celelalte

antipsihotice atipice nu beneficiază de posibilităţi de evaluare certă până în momentul actual.

Tulburarea bipolară tip II cu cicluri rapide:

Timostabilizatoare.

o lamotrigină (nivel C);

o valproat (nivel D);

o carbamazepină şi litiu (fără evaluări concludente).

Antipsihotice atipice: quetiapina, olanzapina (fără evaluări concludente);

Medicaţie adjuvantă:

o nimodipina (fără evaluări concludente).

32