Anemias

Dr. Gustavo Chiappe

VGT = VST x HtoMédulaOseaEritroide 2000 ml = 5000 ml x 40 %

17 ml GR 10 11 GR 2.5 g Hb

17 ml

O2Epo

Eritrón

120 días

Previene apoptosis BFU-E CFU-E

Célulasensora

intersticialperitubular

Aporte O2 a los tejidos

Sistema eritroide: patología- Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo

- Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo

- Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb

Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos

Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones:1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos

para satisfacer sus requerimientos2) Hb por debajo de valores normales

para edad y sexoLimitaciones de la segunda definición:- Hb: concentración de Hb en plasma

concentración vs. dilución- Requerimientos variables:

EPOC, hipotiroidismo- Hb: funcional y no funcional

metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada

< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático-Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular - APC (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb-Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda macrocíticas microcíticas reticulocitos

Epo O2

MOE VGT

Metabolismodel hierro

Tra

nsp

ort

e

3 m

g

1000 mg

2000 mg

1 mg Fe/ml GR

500 mgMioglobinaCitocromosEtc.

Hb

Depósitos

Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)

Absorción

Pérdidas(0.5 – 4 mg/día)

20 mg/día

5 mg/día

1 – 2 mg/día

Hierro:Metabolismo cerrado

4 mg/día

Fe: captación e incorporación enteral

Fe+++ Fe ++

Fe++ Fe +++

Fe++

Hep

Dcy

tb

DM

T-1

HefFp

Tf

Hem

HO-1

HC

P-1

Ferritina

TfRTransferrina

Ferritina

DMT-1

Fe++

Incorporación celular de hierro

Fe: metabolismo a nivel SRE

Fe++ Fe +++

Fe++

Hep

Fp

Tf

HO-1

CObiliverdina

Cp

HbGR

Ferritina

Hemosiderina

TfR-1Transferrina

Ferritina

DMT-1

Fe++

El hierro en el hepatocito

TfR-2

Fe++ Fe +++ TfCp

Fp

HFE

HJV

BM

P-R

BMP

Hepcidina

HJVs

Absorción duodenal de hierro depende de:

- Cantidad de hierro en los alimentos

- Biodisponibilidad del hierro

- Interacción con otros componentes

de la dieta

- Regulación de la absorción

1) Cantidad de hierro en los alimentos

1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe

Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe

2) Biodisponibilidad del hierroLeche materna 50 %Carne vacuna 22 %Hígado 15 %Pescado 12%Leche de vaca 10 %Soja 5 %Espinaca 2 %Promedio 10 %

Fe ingerido: 15 mg 21 mgFe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg

3) Interacción con otros componentes de la dieta (hierro no hemínico)- Inhibidores

• fitatos: harinas, vegetales, salvado• oxalatos: té• tanino: té, café• fosfatos: yema, salvado• fibras• antiácidos

- Favorecedores• vitamina C• tejido animal

4) Regulación del metabolismo del hierro

- A nivel orgánico (sistémico)hepatocito (hepcidina)

- ferropenia- velocidad de eritropoyesis+ inflamación

- A nivel celular (local de cada célula)mitocondria (frataxina)

4) Regulación de la absorción

Eritocitos

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

FpTransferrina

Hf

Cp

Cp

Hpc

Hpc

Hpc

Ferremia

Ferremia:- ferroportina propone- hepcidina dispone

Requerimientos diarios de hierro

- hombre 1 mg- mujer 2 mg- embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg- lactancia 2 mg- adolescente 2 mg

Embarazo: requerimiento de hierro

Basal (1 mg x 270 días)= 270 mgFeto(300 mg)+placenta(100 mg)= 400 mg= 400 mg Aumento VGT (1mg Fe/ml GR)= 400 mg= 200 mg 1070 mg / 270 días= = 4 mg/día

Trimestre: 1 2 3

Requerimiento de Fe 1 4 7 mg/día

Biodisponibilidad 10 20 30 %

Aporte (2500 Cal=15 mg Fe) 1.5 3 4.5 mg/día

Semiología

Sistema eritroide: semiología- Interrogatorio

- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia

reciente vs. de larga data constante vs. intermitente

- causas etiopatogénicas- Examen físico

Inspección conjuntivas, esclerótica, faneras

Palpación bazo, hígado, ganglios

- Exámenes complementarios

Exámenes complementarios- Hemograma- Recuento de reticulocitos- Ferremia. Capacidad de transporte- Ferritina sérica- Protoporfirina eritrocitaria libre- Receptor soluble de transferrina- B12, folatos- Creatinina- Eritropoyetina- LDH, bilirrubina, haptoglobina- Medulograma- Estudios específicos

Hemograma• Valores e índices hematimétricos 16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM 29 ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM 4.8 ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)

A normalB Rouleaux = prot.C Aglutinación = Ac.D PolicromatofiliaE Punteado basófilo

F Hipocromía x AFG MacroovalocitosH MicroesferocitosI OvalocitosJ Esquistocitos x quem

K EritroblastoL Howell-JollyM PappenheimerN Anillo de CabotO Plassmodium

P Esquistocitos x MAT

Q DacriocitosR Equinocitos (burr cell)

S Acantocitos (spur cell)

T Cél. mordida (G6PD)

U Drepanocito (S/S)V Cristal Hb CW DianocitoX Hb en polos (S/C)Y Cuerpos de Heinz

Reticulocitos

- actividad eritropoyética medular suficiente si reticulocitos >=

50.000 /mm3 si no hay anemia

100.000 /mm3 si anemia moderada150.000 /mm3 si anemia severa

- por liberación precoz+ policromatofilia+ eritroblastos

Perfil de hierro Ferremia (hierro en sangre)

/Transferrina Capacidad de transporte1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe

(avidez del organismo por el hierro) =

% de saturación de Tf

Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)

Apo Tf 50 %

Tf monoférrica 40 %

Tf diférrica 10 %

Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)

6 pasajeros ferremia 90 g/dL10 butacas dobles transferrina 240 mg %20 cap. pasajeros cap. transporte 300 g/dL30 % ocupación % saturación 30 %

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 %Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecargahierro

N

N

Ferritina sérica V.N.: 20 - 400 g/l

10 - 200 g/l = - ferropenia

- deficiencia ácido ascórbico

= - sobrecarga de hierro- primaria: defecto regulación- secundaria: anemias congénitas

- reactante de fase aguda- inflamación, infección- neoplasias- hepatopatía aguda o crónica

- S. hiperferritininemia / catarata heredit.

Receptor soluble de transferrina

Normal eritropoyesis Ferropenia

Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l)

10000

1000

100

10

120 40 60 Hto(%)

Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE)

IRC - APC + < predictibleAAS - AEP - SMD - > predictibleAF - AM - AH + predictible

IRCAPC

AF – AM - AH

AAS – AEPSMD

Punción Biopsia

PielCel.Subc.

Cortical

Medular

Medulograma - Técnicas Punción aspirativa (esternón o espina ilíaca):

• estudio citológico• cultivos• inmunomarcación• estudio citogenético

Biopsia ósea (espina ilíaca):• estudio citológico (impronta)• estudio histológico

Medulograma: estudio citológico- Apreciación cuantitativa

Cantidad de grumosCelularidad. Megacariocitos“Fórmula” medular (series M-E-L-P)

Relación M-E- Características morfológicas %

Serie mieloide: sectores - proliferativo 60 - madurativo - de reserva

Serie eritroide: sincronismo madurativo 30Serie linfoide 8Serie plasmática 5

- Coloración de Perls

Medulograma: reacción de Perls Ferricianuro de K + ClH 2%

Hemosiderina Sideroblastos (grumos) ..

.

++ / +++ 40-60 % 1-3 gr Normal

- - A. ferropénica

+++ / ++++ - APC

++++ 40-60 % 1-3 gr Sobrecarga Fe

++++ SB en anillo A. sideroblástica

Anemias con VCM disminuído

(Microcíticas)

- Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb)

- anemia ferropénica- sindromes talasémicos- anemia sideroblástica (cong)

- Anemias con esquistocitos

Anemias con VCM aumentado (Macrocíticas)

- Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN)- síntesis pirimidinas (B12 - folatos)

(AZT)- síntesis purinas (6MP)- ribonucleótido reductasa (HU)

- No megaloblásticas- reticulocitosis- esplenectomía (Howell Jolly)- hepatopatía - etilismo- hipotiroidismo- embarazo - neonato- AA - AEP - SMD - LA

Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas)

- por déficit eritropoyetina- insuficiencia renal crónica- anemia de los procesos crónicos

- por defecto médula ósea eritroide- anemia aplásica- aplasia eritroide pura- (mielofibrosis metaplasia mieloide)- (reemplazo médula ósea)- (HPN)

Anemias con reticulocitos aumentados- por expansión médula ósea eritroide

- anemias hiperregenerativas- por pérdida aguda- por hiperhemólisis

- causa corpuscular- hemoglobinopatía- membranopatía- enzimopatía

- causa extracorpuscular- autoinmune

- pico reticulocitario- por liberación precoz (policromatofilia)

CH3

(+ Fe + B12 - CH2OH)

Anemiascarenciales

=carencias

Carencias

FerropeniaCobalaminopeniaFolatopenia

------ Anemia (+/-) (tardía)

“Anemias carenciales”

Ferropenia

Ferropenia: interrogatorio

- Sintomatología - astenia - grado de ferropenia

- tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica

- Balance negativo (= etiología)

Ferropenia: exámenes complementarios

- Hb - VCM - Ferremia hierro sérico- Cap. transp. avidez del organismo x Fe- % saturac. Fe x 100 / Cap. transporte- Ferritina hierro depósito- PEL Protoporfirina eritrocitaria- TfR soluble Receptor transferrina- Hemosiderina (-)- Sideroblastos (-)- Prueba terapéutica (+)

Anemia ferropénica

-

-

-

-

-

-

14

12

10

8

6

50 70 90 fL VCM

-tal

ferro

penia

NHb

g/dL

Anemia ferropénica: relación Hb - VCM

tratamiento

instalaciónrápida

Fe Cap.tr. % sat.

6 / 20 = 30 %Normal

AF

Anemia procesos crónicos

Sobrecargahierro

N

N

Ferropenia: grados de severidad

- Ferropenia relativa- Ferropenia latente - Ferritina - Hemosiderina o negativa- Eritropoyesis ferropénica - % de saturación - PEL - Sideroblastos negativos- Anemia ferropénica - Hemoglobina

Diagnóstico

sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ………

Causa delbalance (-)

Ferropenia: diagnóstico etiológico- Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia- Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos- Malabsorción - Celiaquía, gastritis atrófica, H. Pylorii- Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Epistaxis (Rendu Osler) - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Donación frecuente de sangre

Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-) (+)

- Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV- Disminuir / eliminar pérdidas

Anemia ferropénica: tratamiento con hierro- oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental

1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico

- IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental1-3 veces por semana IM profundo

- EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 mla pasar a 40 gotas/minuto

hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 mla pasar en no menos de 15 minutos(dosis total: 500 mg/20 Kg peso)

Tratamiento anemia ferropénica

Evolución respuesta

Pocos días mejoría sintomática

6 – 8 días pico reticulocitario

+ PCF + RDW

1 – 2 meses histograma binodal

+ doble población

3 – 4 semanas Hb

3 – 4 meses VCM

Anemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral

Día 0 (13 octubre)Hb 4.9 g/dLHto 18.4 %GR 2.93 x 106/LVCM 62.8 fLRDW 17.6 %

Día + 33 (15 noviembre)Hb 10.1 g/dLHto 34.3 %GR 4.35 x 106/LVCM 78.9 fLRDW 30.2 %

Sin tratamientoHb: 6.2 g/dLVCM: 63.9 fLRDW: 16.2 %

2 meses de tratamientoHb: 11.5 g/dLVCM: 74.4 fLRDW: 26.9 %

3 semanas de tratamientoHb: 9.1 g/dLVCM: 75.1 fLRDW: 29.1 %

Ferropenia: tratamiento

- Duración tratamiento

- corregir valores e índices hematimétricos

- llenar depósitos

- Tratamiento “crónico”

- Normalización parcial de valores e índices

-

-

-

-

-

-

14

12

10

8

6

50 70 90 fL VCM

-tal

ferro

penia

NHbg/dL

Anemia ferropénica: relación Hb – VCMRespuesta al tratamiento con hierro

Respuestanormal

Reposicióninsuficiente

NOcumplim.absorción

Respuesta al Fe oral Hb (G/dL) VCM (fL)

Inicial 7.0 60Hierro x 1 mes 10.5 65Hierro x 3 meses 13.5 82Respuesta óptima

Hierro x 1 mes 10.5 65Hierro x 3 meses 11.0 65Beta-talasemia

Hierro x 1 mes 7.5 65Hierro x 3 meses 8.0 82Reposición insuficiente

Hierro x 1 mes 7.5 65Hierro x 3 meses 7.5 65Mal cumplimiento o malabsorción

AF vs APC: Observaciones diagnósticas- VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.

- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.

- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia- Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.

- Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.

- ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!

Anemiade los

procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos

Anemia leve (moderada) hiporregenerativa

normocítica, normocrómica

que se instala en presencia de patologías:

- autoinmunes (AR) 6 %

- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION

- neoplásicas 19 %

1ª en frecuencia en pacientes internados

2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

Anemia de los procesos crónicos Patogenia

- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina

- Hiperhemólisis leve

Anemia de los procesos crónicos Inflamación

Macrófago activado IL-1 FNT O2

Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E

Anemia de los procesos crónicos1) Aumento de síntesis de hepcidina

GR

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

FpTf

Hf

Cp

Cp

Hepcidina IL-1IL-6

3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos

pool deliberación lento pool deliberación rápido

LactoferrinaFe+++ Transferrina

erit

rob

last

o

2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)

¿quelante de hierro sérico?

Anemia de los procesos crónicosM

acró

fag

o

Anemia de los procesos crónicos

2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro

1 pilar diagnósticosecuestro de hierro

¿Siempre están presentes los dos pilares?

Anemia de los procesos crónicos

Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales

Ferremia baja Cap.transporte

% sat. normal

Ferritina normal o

Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o

Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o

Diagnóstico diferencial AF APC

Astenia +++ --Hb - VCM - NFe - Tf % sat NFt HS -- SB -- --Hpc

Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte

- pérdidas- requerimientos- malabsorción

- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC

- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre

- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

Talasemias

Distribución mundial de variantes de -talasemia

-talasemia - Fenotipos

Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente- Asintomático. NO requerimiento transfusional

Talasemia intermedia (2 genes alterados)- Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años.- Requerimiento transfusional ocasional

Talasemia mayor (2 genes alterados)- Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años- Requerimiento transfusional periódico.

Beta - talasemia: herencia

Talasemia menor

Talasemia mayor

Talasemia menor

Talasemia menor

Talasemia mayor

Eritropoyesis Anemia inefectiva severa

absorción Fe Transfusiones

Sobrecarga Fe

TMO Quelación Fe Regimen SC DFO hiper oral L1 transfusión Ft<1000g/l Hb: 9-15g/dl

Talasemia menor - Diagnóstico

- Anemia leve Hb asintomática

- VCM no atribuíble a ferropenia- Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB- Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %

- Hb Lepore- Hb Fetal normal

- Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

Electroforesis de Hb en gel de agarosa

Talasemia menor Tratamiento

- Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de:

- embarazo- cuadros infecciosos severos- intervenciones quirúrgicas

- No tomar hierro salvo:- demostración fehaciente de

falta de hierro- embarazo (±)

Talasemias: su importancia

1) Diagnóstico diferencial con otrasanemias microcíticas:- ferropénica- sideroblástica hereditaria

2) Prevención talasemia mayor:- detección portadores

- sospecha VCM !!!- confirmación

- consejo genético (¡cónyuge!)- diagnóstico - prenatal

- preimplante

Anemiamegaloblástica

CobalaminaEstructura

X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil

Cobamida

5,6-dimetilbenzimidazol

anillos pirrólicos A - B - C - DR : - acetamida - CH2 - CONH2 a c gR´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f

A

B

C

D

a

c

g

bd

e

f

Vitamina B12

Cobalamina +- grados de reducción

- Cbl + III- Cbl ++ II- Cbl +++ I

- residuos- ciano- hidroxi- adenosil- metil

Fformas: farmacológicas

metabólicamente activas

Ácido fólico: ácido pteroil glutámico

Folatos

Ácido pteroilglutámico +- grado de reducción

- tetrahidro- dihidro- oxidado (ácido fólico)

- residuos monocarbonados (THF)- metil -CH3 necesario para ingreso celular

- metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP

- metenil CH- formil -CHO- forminin -CH=NH (ácido folínico)

- número residuos poliglutamato (tri - hepta)

Mm CoA

S CoAHomoCys

Metionina

Folatos B12

5m THF

5f THF

5-10mn THF

5-10ml THF

THF

DHF

F10f THF

5fn THF

-CH3 mB12

dUMP dTMP

=CH2

-CHO

-CH=NH

=NH

adB12

ox

re

d

ox

re

d

2 8

5mnTHF-R

Proteína + +B12 Anlg

Poli glutamatos

R1 + + B12 Anlg

Mono glutamatos

FIB12

TC II B12

PT5m THF

Saliva R1

EstómagoPepsina ClH

FI

DuodenoProteasas

YeyunoConjugasas

Ileon

B12 Folatos

Requerimientos diarios (g) 1 - 3 200

Depósitos (mg) 3 - 5 8 - 20

x 1000 x 100 (3 años) (3 meses)

NEJM 4/8/05Anemiamegaloblástica

Macrocitosis - Causas- Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos- SMD (hipogranularidad)- AA - AEP- reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda

- pico reticulocitario- alcohol- hepatopatía- hipotiroidismo- embarazo (VCM: 84 - 100 fl)- macrocitosis neonatal- Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos)- (crioaglutininas)

Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada

- VCM + pancitopenia- Pancitopenia + atrofia mucosas- Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva

LDH - bilirrubina- Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6

> 0 % > 5 % > 80 %- Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía- Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos

Exámenes complementarios B12 Folatos

B12 sérica N

(Folato sérico) (N) ()

Folato intracelular Homocisteína (m B12) Ácido metilmalónico (ad B12) N

Supresión deoxi-uridina (-) (-)

Prueba terapéutica

- B12 oral (separación proteínas) (+)

- B12 parenteral (f. intrínseco) (+)

- folatos (+)

Anemias megaloblásticas Pruebas de absorción de B12

- Anticuerpos anti - célula parietal - factor intrínseco (bloqueantes)

- Gastrina sérica- VEDA con biopsia- Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos 0.5 g Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces

Anemias megaloblásticasPrueba terapéutica - B12 1 - 2 g/día

- Folatos 100 - 200 g/día

2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea

- disminución ferremia al 50 %

7 días - pico reticulocitario

14 días - disminución VCM en 5 fl

- corrección plaquetopenia

- corrección neutropenia

21 días - corrección anemia

- desaparición hipersegmentación

Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos)- Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal- Deficiencia pepsina y ClH- Deficiencia factor intrínseco- Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas- Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

Causas de folatopenia- Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa- Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina- Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

Anemiashiporregenerativas

Anemia aplásicaPancitopenia con médula ósea hipocelular AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3

Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

Mielofibrosis - metaplasia mieloide Sospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadroleucoeritroblástico Dacriocitos

Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénicaIII hipocelularidad o hepática)

Anemiashiperhemolíticas

Hiperhemólisis

Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa

- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis

- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos- Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante- Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes- Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha- Hemoglobinuria paroxística nocturna- Agentes infecciosos (Plasmodium)- Agentes físicos (temperatura)- Agentes químicos (venenos)

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos- Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada- Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

Anemiahemolítica

autoinmune

Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico

- Componente hiperhemolítico- reticulocitos - bilirrubina indirecta - LDH

- Presencia de esferocitos- descartar otras causas de esferocitosis

- Prueba de Coombs directa (+)- poliespecífica- monoespecífica: IgG – C3d

Reacciónde Coombs

directa

Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma +Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs

Prueba de Coombs directaAc adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs

Prueba de CoombsSuero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana

Estudio inmunohematológicoDeterminaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4Determinaciones séricas:- suero - separado a 37º (directo)

- post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico- post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados

con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos

- en estado nativo- pretratamiento con papaína (proteolísis membranaexpone Ag)

- especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)

Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune

calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs IgM (+)

extravascular

Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore

fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-)C3d (+) C3d (+)

Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.

Enfermedad por crioaglutininasA temperatura a 37º

ambiente

Hto (%) 6.9 29.7Hb (g/dL) 10.3 10.5GR (106/uL) 0.62 3.09VCM (fL) 111.3 96.1HCM (pg) 166.1 34.0CHCM (g/dL) 149.2 35.4ADE (%) 32.0 16.3Plaq (103/uL) 334 333

Hb

VCMHto

CHCM HCM

GR

Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento

- Meprednisona 1-2 mg/Kg/día- Metilprednisolona EV 1 g/día- Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem.- Ig EV 1g/Kg/día x 4 días- Esplenectomía- Tratamientos postesplenectomía

ConclusiónAnemias

(componentes)

Componente ferropénico- astenia +++- balance (-) de hierro- VCM bajo

- ferremia - cap. transporte - ferritina - protoporfirina eritrocitaria libre - hemosiderina (-) - sideroblastos (-)

- prueba terapéutica (+)

= % sat

Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)

Fe depósito Fe eritropoyesis

Tf Fe Ft + PEL HS (+++) SB (-)

¡¡ hiposideremia ferropenia !!

Componente talasémico

- VCM (Hb )

- ausencia de componente ferropénico

- (ascendencia mediterránea)

- morfología eritrocitaria (PB)

- Hb A2 - estudio familiar (+)

- (Estudio molecular)

- (Velocidad síntesis cadenas)

Componente sideroblástico

- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia

- (adq.) doble población- normal- macrocítica + hipocrómica

- medulograma: sideroblastos en anillo

Componente megaloblástico

- Hb bien tolerada ( neuropatía)- pancitopenia - VCM - NHS- LDH - Bil. indirecta (EP inefectiva)

- B12 sérica - folato eritrocitario - (Hcys - MMA - test supresión dU)

- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos

- estudio familiar (causas genéticas)

Componente mielodisplásico

- Tricitopenia - macrocitosis - retic. - LDH - Bil - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos

- medulograma - celularidad +++- cambios displásicos- ALIP

- estudio citogenético

Componente hipoplásico

- mono - bi - tricitopenia- reticulocitos - neutrófilos - plaquetas

- medulograma (biopsia)- hipoplasia - aplasia- NO - displasia

- reemplazo

Componente hiperhemolítico

- (sub)ictericia - orinas oscuras- esplenomegalia- reticulocitos > 50000 - 150000 según Hb

+ macrocitosis + policromatofilia- LDH - bilirrubina indirecta- haptoglobina- (Hburia) - hemosiderinuria- ( vida ½ eritrocitaria 51Cr)- ( producción CO)- morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

Componente autoinmune- hiperhemólisis- esferocitos (± +++)- reacción de Coombs directa- prueba terapéutica - corticoides

- (IG EV)

Componente de fragmentación eritrocitaria- hiperhemólisis + plaquetopenia- concomitancia - prótesis valvular mecánica

- adeno Ca - insuficiencia renal

- esquistocitos

Componente hiperesplénico

- plaquetopenia- neutropenia- (anemia)- esplenomegalia

- (recuperación plaquetasautólogas < 50 - 70 %)

Poliglobulias

Andrógenos - Corticoides

Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)

Disponibilidad O2 ambiental

Ventilación

Difusión alveolo/capilar

Perfusión

Transporte O2 en sangre

Entrega O2 a tejidos

Riñón en general

PHD2 Sensoreo renal VHL

HIF2

regulada ≠ autónomaSíntesis Epo

Receptor Epo

Transcripción señales - Jak2

Eritropoyesis

Altura

Pickwick - Apnea obstructiva del sueño

EPOC

Shunt DI - Fallot

Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb

Hb con afinidad aumentada, 2,3DPG

Isquemia renal local

ECYT3 ECYT2 - ChuvashECYT4

Tumores "secretantes" de EpoRp/ iatrogénico

ECYT1

PV

Tumores

inap

rop

iad

o a

pro

pia

do

San

grí

as S

Í N

O

paO2 N

2ªEpo Epo 1ª

progenitores eritroides

Anemia Poliglobulia Definición funcional ---

Hb hematimétrica Hto1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta

2) Hb no funcionante

3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)

aporte NO adecuadode O2 a los tejidos

Muchas gracias