ANEMIA DISERITROPOIETICA CONGENITA TIPO II (HEMPAS): ANALISI DI 4 CASI.

M. Bisceglia (1), I. Carosi (1), M. Greco (2), N. Cascavilla (2), G. Pasquinelli (1,3).

Divisione di Anatomia Patologica (1) e Divisione di Ematologia (2), IRCCS-Ospedale ”Casa Sollievo della Sofferenza”, San Giovanni Rotondo; Sezione di Patologia Clinica, Policlinico “S. Orsola”, Università degli Studi di Bologna, Bologna (3).

• Le anemie diseritropietiche congenite (CDA) rappresentano un gruppo di disordini della eritropoiesi, caratterizzati da anemia (effetto di eritropiesi inefficace) e da distinte anomalie morfologiche nella maggioranza degli eritroblasti del midollo osseo (1-2).

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• Si distinguono 3 tipi di CDA: CDA-I, CDA-II, CDA-III.

• La CDA-II rappresenta il tipo più frequente ed è nota anche come “hereditary erythroblastic multinuclearity associated with a positive acidified-serum test” (HEMPAS) (3).

Introduzione.

• E’ una malattia ereditaria trasmessa con meccanismo autosomico recessivo, con gene CDAN2 mappato sul chromosome 20q11.2 (4).

• Sono stati descritti sinora poco più di 300 pazienti, in massima quota Europei, per lo più descritti in reports di pochi casi, con la eccezione di 2 grosse serie (ciascuna di 98 e 48 casi, rispettivamente), una delle quali pubblicata dal Registro Internazionale della CDA-II (5-6).

• La diagnosi è clinico-laboratoristica e richiede la positività di tutti i cosiddetti criteri A e di almeno 1 dei criteri B.

• Criteri A (anemia cronica congenita e/o ittero, eritropoiesi inefficace, alterazioni morfologiche nell’aspirato midollare).

• Criteri B (test di Ham positivo, anomale bande 3 e 4.5 in SDS-PAGE, presenza di cisterne di reticolo poste al di sotto e parallele alla membrana plasmatica degli eritroblasti maturi, visibili in microscopia elettronica (7-8).

Il decorso naturale di questi pazienti è quello di soggetti che possono richiedere trasfusioni di sangue e che possono andare incontro a sovraccarico di ferro con rischio di emocromatosi secondaria.

Presentiamo qui 4 nostri casi, osservati presso l’Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo, studiati con microscopia elettronica.

• L’età dei pazienti alla diagnosi è stata rispettivamente di 35, 27, 20, e 13 anni, con i primi 3 pazienti di sesso maschile, l’ultimo di sesso femminile.

• Tutti avevano manifestato segni di anemia cronica e subittero sin dall’infanzia o adolescenza.

• Tutti sono stati sottoposti a studio laboratoristico ematologico del sangue periferico (inclusivo del test di Ham, positivo in tutti) e a studio dell’aspirato midollare, e in 2 casi è stata effettuata anche la biopsia osteomidollare (in tutti: iperplasia eritroide con eritroblasti maturi bi- o plurinucleati).

Casistica.

Quadro istologico di iperplasia eritroide in uno dei 2 casi studiati anche con biopsia osteomidollare.

In tutti e 4 i casi è stata eseguita analisi ultrastrutturale su

microfrustoli di midollo osseo.

Evidenza in tutti i casi di: eccesso di cisterne di reticolo endoplasmico a decorso parallelo, sotto la plasmamembrana degli

eritroblasti e degli eritrociti, con configurazione globale di aspetto cosiddetto di “doppie membrane”, estese fino a un quarto-metà del perimetro cellulare.

A B

C D

A-B: Caso 2.A: Midollo osseo (M.O.). Colonia di eritroblasti.

B: Eritroblasto binucleato con visibile tratto di

“doppio contorno” della membrana plasmatica.

C: Caso Caso

C: Caso 4. M.O. Al centro un eritroblasto binucleato.

D:Caso 1.M.O.Eritroblasti con “doppio contor- no della cito- membrana.

Dettagli nelle immagini

successive.

Caso 1. Eritroblasto policromatofilo: aspetto di cosiddetta “doppia membrana” plasmatica, ovvero con di cisterne di reticolo endoplasmatico esuberante, disposte a corona al di sotto della membrana cellulare.

Caso 1. Reperto analogo a quello di

prima.

Caso 1. Reticolociti midollari con “doppia membrana”.

• L’età media alla diagnosi nei nostri pazienti è stata di 24 anni (media del Registro Internazionale della malattia: 15.9 11.8 anni -Iolascon art).

• Nei nostri pazienti tutti e 3 i criteri A di Heimpel et al erano presenti e 2 su 3 dei criteri B sono stati soddisfatti.

• La diagnosi finale in tutti è stata quella di CDA-II. • Due pazienti sono stati in seguito sottoposti a

splenectomia, uno anche a colecistectomia per calcolosi.

• Tutti i pazienti sono tuttora in follow-up.

Discussione

1. Heimpel H, Iolascon A. . Ch. 5. Congenital dyserythropoietic anaemias. In: Beaumont C, Beris P, Beuzard Y, Brugnara C. (eds): Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis, ESHPress, Paris, 2006: 121-141.

2. Wickramasinghe SN, Wood WG. Advances in the understanding of the congenital dyserythropoietic anaemias. Br J Haematol. 2005;131:431-46.

3. Crookston JH, Crookston MC, Burnie KL, Francombe WH, Dacie JV, Davis JA, Lewis SM . Hereditary erythroblastic multinuclearity associated with a positive acidified-serum test: a type of congenital dyserythro- poietic anaemia. Br J Haematol. 1969;17:11-26.

Bibliografia

4. Gasparini P, Miraglia del Giudice E, Delaunay J, Totaro A, Granatiero M, Melchionda S, Zelante L, Iolascon A. Localization of the congenital dyserythropoietic anemia II locus to chromosome 20q11.2 by genomewide search. Am J Hum Genet. 1997;61:1112-6

5. Heimpel H, Anselstetter V, Chrobak L, Denecke J, Einsiedler B, Gallmeier K, Griesshammer A, Marquardt T, Janka-Schaub G, Kron M, Kohne E. Congenital dyserythropoietic anemia type II: epidemiology, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation. Blood. 2003;102:4576-81.

6. Iolascon A, Delaunay J, Wickramasinghe SN, Perrotta S, Gigante M, Camaschella C. Natural history of congenital dyserythropoietic anemia type II. Blood. 2001;98:1258-60.

7. Alloisio N, Texier P, Denoroy L, Berger C, Miraglia del Giudice E, Perrotta S, Iolascon A, Gilsanz F, Berger G, Guichard J. The cisternae decorating the red blood cell membrane in congenital dyserythropoietic anemia (type II) originate from the endoplasmic reticulum. Blood. 1996;87:4433-9.

8. Breton-Gorius J, Cramer E. Ch. 30Blood and bone marrow. In: Papadimitriou JM, Henderson DW, Spagnolo DV. Diagnostic Ultrastructure of Non-Neoplastic Diseases. Churchill-Livingstone, Edinburgh, 1992; pagg. 695-718.