andrologia oggi : tra urologia ed endocrinologia bronte 30 giugno 2006 varicocele ed...

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ANDROLOGIA OGGI : TRA UROLOGIA ED ENDOCRINOLOGIA ANDROLOGIA OGGI : TRA UROLOGIA ED ENDOCRINOLOGIA Bronte 30 Giugno 2006 Bronte 30 Giugno 2006 VARICOCELE VARICOCELE ED INFERTILITA' ED INFERTILITA' GIANCARLO MINALDI GIANCARLO MINALDI Clinica Urologica Università di Catania Clinica Urologica Università di Catania P.O. di Acireale/ASL 3 P.O. di Acireale/ASL 3

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ANDROLOGIA OGGI : TRA UROLOGIA ED ANDROLOGIA OGGI : TRA UROLOGIA ED ENDOCRINOLOGIAENDOCRINOLOGIA

Bronte 30 Giugno 2006Bronte 30 Giugno 2006

VARICOCELEVARICOCELE ED ED INFERTILITA'INFERTILITA'

GIANCARLO MINALDIGIANCARLO MINALDIClinica Urologica Università di CataniaClinica Urologica Università di Catania

P.O. di Acireale/ASL 3P.O. di Acireale/ASL 3

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VARICOCELE E FERTILITA’VARICOCELE E FERTILITA’

1856: Curling1856: Curling per primo sospetta una probabile per primo sospetta una probabile connessione tra varicocele ed infertilita’ maschileconnessione tra varicocele ed infertilita’ maschile

1889: Bennet 1889: Bennet segnala che la qualita’ dello sperma era segnala che la qualita’ dello sperma era migliorata dopo correzione chirurgica del varicocelemigliorata dopo correzione chirurgica del varicocele

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DEFINIZIONE DI VARICOCELEDEFINIZIONE DI VARICOCELE

IL VARICOCELE E’ UNA IL VARICOCELE E’ UNA PATOLOGIA CARATTERIZZATA PATOLOGIA CARATTERIZZATA

DALLA COMPARSA DI VARICI DEL DALLA COMPARSA DI VARICI DEL PLESSO PAMPINIFORMEPLESSO PAMPINIFORME

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Il corredo vascolare venoso del funicolo spermatico è Il corredo vascolare venoso del funicolo spermatico è unun

sistema venoso convergente a marcato decremento sistema venoso convergente a marcato decremento numerico dei componentinumerico dei componenti

Gruppo venoso anterioreGruppo venoso anteriore (numerose variazioni) (numerose variazioni) efferente del didimo e della efferente del didimo e della testa dell’epididimo: testa dell’epididimo:

- a destra estua nella vena - a destra estua nella vena cava (valvole ostiali);cava (valvole ostiali);

- a sinistra estua nella - a sinistra estua nella vena renale (senza valvole vena renale (senza valvole ostiali) mediante la ostiali) mediante la vena vena spermaticaspermatica internainterna..

I dati circa l’esistenza, il I dati circa l’esistenza, il numero, la posizione e la numero, la posizione e la competenza delle valvole competenza delle valvole nelle vene testicolari sono nelle vene testicolari sono discordi. discordi.

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• La diversa angolatura di innesto della vena La diversa angolatura di innesto della vena spermatica destra e sinistra e la lunghezza della spermatica destra e sinistra e la lunghezza della

colonna ematica spiegherebbero la maggiore incidenza colonna ematica spiegherebbero la maggiore incidenza del varicocele idiopatico a sinistradel varicocele idiopatico a sinistra

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.. Gruppo venoso Gruppo venoso

posterioreposteriore efferente del efferente del corpo e della coda corpo e della coda dell’epididimo, estua dell’epididimo, estua nell’arco della vena nell’arco della vena epigastrica inferiore > epigastrica inferiore > vena iliaca esterna. vena iliaca esterna.

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Anastomosi artero-venoseAnastomosi artero-venose

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Vena deferenziale > vene vescicali superiori ed inferiori > Vena deferenziale > vene vescicali superiori ed inferiori > plesso vescico-prostatico > plesso vescico-prostatico > vena iliaca internavena iliaca interna

Vena cremasterica > vena epigastrica inferiore > Vena cremasterica > vena epigastrica inferiore > vena vena iliaca esternailiaca esterna o o vena safena.vena safena.

Vena pudenda esterna ( drena le vene superficiali dello Vena pudenda esterna ( drena le vene superficiali dello scroto ) > arco della grande safena o vena femorale > scroto ) > arco della grande safena o vena femorale > vena vena iliaca esternailiaca esterna

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La esistenza di anastomosi tra i plessi pampiniformi e le La esistenza di anastomosi tra i plessi pampiniformi e le vene testicolari di ciascun lato con quelle controlaterali a vene testicolari di ciascun lato con quelle controlaterali a livello scrotale, infrapubico, pelvico e addominale è stata livello scrotale, infrapubico, pelvico e addominale è stata riportata da diversi Autori ma non sempre confermata riportata da diversi Autori ma non sempre confermata nelle indagini radiologiche.nelle indagini radiologiche.

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CLASSIFICAZIONE OBIETTIVA SEC. DUBIN E AMELAR CLASSIFICAZIONE OBIETTIVA SEC. DUBIN E AMELAR (1970)(1970)

SubclinicoSubclinico 1° grado – Evocabile1° grado – Evocabile 2° grado – Palpabile2° grado – Palpabile 3° grado – Visibile3° grado – Visibile

Non esistono a tutt’oggi Non esistono a tutt’oggi evidenze sufficienti a evidenze sufficienti a sostenere un nesso tra sostenere un nesso tra entità del varicocele, entità del varicocele, gravità del danno gravità del danno seminale e predittività seminale e predittività del recupero di tale del recupero di tale danno dopo correzione danno dopo correzione del varicocele.del varicocele.

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CORRELAZIONE FRA MATURAZIONE PUBERALE E CORRELAZIONE FRA MATURAZIONE PUBERALE E INSORGENZA DEL VARICOCELEINSORGENZA DEL VARICOCELE

Dato derivante dalla osservazione su soggetti non Dato derivante dalla osservazione su soggetti non preselezionati come nell’ambito della popolazione preselezionati come nell’ambito della popolazione scolastica.scolastica.

17,72 % incidenza nell’età peripuberale17,72 % incidenza nell’età peripuberale

9,9 % grado moderato-severo 9,9 % grado moderato-severo

Steeno 1991Steeno 1991

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CORRELAZIONE TRA MATURAZIONE PUBERALE E CORRELAZIONE TRA MATURAZIONE PUBERALE E INSORGENZA DEL VARICOCELEINSORGENZA DEL VARICOCELE

Non infrequente in età prepuberale : 2,47 %Non infrequente in età prepuberale : 2,47 %

Maggiore incidenza nelle prime fasi della pubertà Maggiore incidenza nelle prime fasi della pubertà (comparsa di erezioni, peluria, incremento del volume (comparsa di erezioni, peluria, incremento del volume testicolare)testicolare)

- 26,66 % nei soggetti con erezione- 26,66 % nei soggetti con erezione

- 7,11 % nei soggetti senza erezione- 7,11 % nei soggetti senza erezione

Gattuccio 1988Gattuccio 1988

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COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADICOMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI

- 2,93% nei soggetti senza varicocele- 2,93% nei soggetti senza varicocele - 36,8% nei soggetti con varicocele- 36,8% nei soggetti con varicocele Ristic Ristic

19861986

Soggetti senza varicocele:Soggetti senza varicocele: volume uguale volume dx > sn volume sn volume uguale volume dx > sn volume sn

> dx> dx 75,06 % 17,68 % 7,25 %75,06 % 17,68 % 7,25 %

Soggetti con varicocele:Soggetti con varicocele: 54,51 % 34,33 % 11,16 54,51 % 34,33 % 11,16

% % Gattuccio Gattuccio

Soggetti con varicocele: con varicocele di grado severo:Soggetti con varicocele: con varicocele di grado severo: 30 % 80 %30 % 80 % Steeno,El-Steeno,El-

Gohary 1991Gohary 1991

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LA COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI LA COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI SI ACCENTUA CON IL PROGREDIRE DEL GRADO DI SI ACCENTUA CON IL PROGREDIRE DEL GRADO DI

VARICOCELEVARICOCELE

Nel varicocele sinistro di III grado:Nel varicocele sinistro di III grado:

- 65 % dei soggetti con riduzione del volume del testicolo - 65 % dei soggetti con riduzione del volume del testicolo omolaterale;omolaterale;

- 24 % dei soggetti con volume dei 2 testicoli uguale.- 24 % dei soggetti con volume dei 2 testicoli uguale.

GattuccioGattuccio

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COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI IN COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI IN

10.000 ADOLESCENTI OSSERVATI10.000 ADOLESCENTI OSSERVATI

Ipotrofia testicolare omolaterale:Ipotrofia testicolare omolaterale:

- 50 % negli adolescenti con varicocele;- 50 % negli adolescenti con varicocele;

- 68 % negli adolescenti con varicocele di III grado.- 68 % negli adolescenti con varicocele di III grado.

D’Agostino D’Agostino 19961996

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La maturazione puberale è sostenuta dalla crescita volumetrica La maturazione puberale è sostenuta dalla crescita volumetrica del testicolo.del testicolo.

Supporto nutrizionale da condizioni di iperafflusso arterioso alla Supporto nutrizionale da condizioni di iperafflusso arterioso alla gonade tramite tre sistemi arteriosi (spermatico, deferenziale, gonade tramite tre sistemi arteriosi (spermatico, deferenziale, cremasterico) secondario alla attivazione gonadotropinica che cremasterico) secondario alla attivazione gonadotropinica che segna l’inizio della pubertà.segna l’inizio della pubertà.

Ritorno venoso di competenza della spermatica interna che Ritorno venoso di competenza della spermatica interna che appare meiopragico.appare meiopragico.

Tanto più “criticamente” si realizza questo iperafflusso, tanto Tanto più “criticamente” si realizza questo iperafflusso, tanto più facilmente si viene a determinare una discrepanza artero-più facilmente si viene a determinare una discrepanza artero-venosa che cerca di trovare in compensi vascolari un qualche venosa che cerca di trovare in compensi vascolari un qualche equilibrio.equilibrio.

Nella critica instabilità della dinamica vascolare e parziale Nella critica instabilità della dinamica vascolare e parziale validità dei meccanismi di compenso attivati si può iterpretare validità dei meccanismi di compenso attivati si può iterpretare il contenimento della prevalenza del varicocele nelle fasi più il contenimento della prevalenza del varicocele nelle fasi più avanzate della pubertà.avanzate della pubertà.

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Nella maggior parte dei casi il varicocele compare con le Nella maggior parte dei casi il varicocele compare con le prime fasi della maturazione puberale e la compromissione prime fasi della maturazione puberale e la compromissione gonadica raggiunge la sua maggiore espressione in questa gonadica raggiunge la sua maggiore espressione in questa fase mantenendosi poi costante al progredire dell’età e fase mantenendosi poi costante al progredire dell’età e della maturazione puberale.della maturazione puberale.

Alla visita di leva sostanziale stabilità della incidenza (19 Alla visita di leva sostanziale stabilità della incidenza (19 %) che suggerisce la possibilità di un qualche compenso %) che suggerisce la possibilità di un qualche compenso emodinamico nella patogenesi di questa affezione.emodinamico nella patogenesi di questa affezione.

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PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA DI LEVAPREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA DI LEVA

Autore Anno N. osservazioni Autore Anno N. osservazioni Varicocele %Varicocele %

Lewis(Usa)Lewis(Usa) 19501950 15001500 16,516,5Appleby(Usa)Appleby(Usa) 19551955 40004000 10,010,0Clarke(Usa)Clarke(Usa) 19661966 189 189 8,0 8,0Johnson(Usa)Johnson(Usa) 19701970 15921592 9,5 9,5Bergman(Sve)Bergman(Sve) 19741974 122 122 4,1 4,1 Wutz(Ger)Wutz(Ger) 19771977 34903490 5,2 5,2Thomason(Usa)Thomason(Usa) 19791979 909 909 30,730,7Alcalay(Isr)Alcalay(Isr) 19861986 14791479 9,1 9,1Pricolo(Ita)Pricolo(Ita) 19901990 18800 18800 4,12 4,12MenchiniF.(Ita)MenchiniF.(Ita) 19911991 65486548 16,916,9MenchiniF.(Ita)MenchiniF.(Ita) 19911991 48174817 17,717,7Serao(Ita)Serao(Ita) 1993-941993-94 91739173 16,016,0Zenico(Ita)Zenico(Ita) 19941994 24722472 13,0 13,0 Rizzotto(Ita)Rizzotto(Ita) 19971997 11897 11897 17,517,5Gontero(Ita)Gontero(Ita) 19971997 80008000 17,917,9 7498874988 13,08 13,08

%%

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COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI COMPROMISSIONE VOLUMETRICA DELLE GONADI NEL VARICOCELE RILEVATO ALLA VISITA DI LEVANEL VARICOCELE RILEVATO ALLA VISITA DI LEVA

Menchini FabrisMenchini Fabris: : 65,3 % dei soggetti con varicocele65,3 % dei soggetti con varicocele

RizzottoRizzotto: : 47,6 % riduzione accertata in presenza di 47,6 % riduzione accertata in presenza di

varicocele di grado elevatovaricocele di grado elevato

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PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA PER PREVALENZA DI VARICOCELE ALLA VISITA PER IDONEITA’ SPORTIVAIDONEITA’ SPORTIVA

Autore Età Sede Osservazioni Autore Età Sede Osservazioni Varicocele % Varicocele %

Foresta Foresta (1987) 14-25 Padova(1987) 14-25 Padova 1433143311,111,1

Di LuigiDi Luigi (1995) 8-30 Roma (1995) 8-30 Roma 1236123637,937,9

Roggia Roggia (1994-95) 11,25 Gallarate(1994-95) 11,25 Gallarate 904 90428,028,0

3573357325,6 %25,6 %

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VARICOCELE E SPERMATOGENESIVARICOCELE E SPERMATOGENESI

L’alterazione della spermatogenesi è da sempre oggetto di L’alterazione della spermatogenesi è da sempre oggetto di accanite discussioni poiché in molti pazienti portatori di accanite discussioni poiché in molti pazienti portatori di varicocele non vengono osservate anomalie seminali.varicocele non vengono osservate anomalie seminali.

I pazienti con varicocele costituiscono la percentuale I pazienti con varicocele costituiscono la percentuale sicuramente più rilevante dei pazienti infertili che sicuramente più rilevante dei pazienti infertili che mostrano alterazioni quali - quantitative dei parametri mostrano alterazioni quali - quantitative dei parametri seminali.seminali.

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ALTERAZIONI DEI PARAMETRI SEMINALIALTERAZIONI DEI PARAMETRI SEMINALI AstenozoospermiaAstenozoospermia TeratozoospermiaTeratozoospermia Presenza di cellule Presenza di cellule

immature soprattutto immature soprattutto spermatidispermatidi

OligozoospermiaOligozoospermia

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DISORDINI DELLA SPERMATOGENESIDISORDINI DELLA SPERMATOGENESI

Esfoliazioni delle cellule Esfoliazioni delle cellule germinali immature nel germinali immature nel lume tubularelume tubulare

Riduzione delle cellule Riduzione delle cellule germinali a differenti stadi germinali a differenti stadi di arresto maturativodi arresto maturativo

Alterazioni delle cellule del Alterazioni delle cellule del SertoliSertoli

Alterazioni del Alterazioni del compartimento interstizialecompartimento interstiziale

Incremento o atrofia delle Incremento o atrofia delle cellule di Leydigcellule di Leydig

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LESIONI PIU’ FREQUENTEMENTE RISCONTRABILI A LESIONI PIU’ FREQUENTEMENTE RISCONTRABILI A CARICO DEI DIVERSI DISTRETTI TESTICOLARI NEL CARICO DEI DIVERSI DISTRETTI TESTICOLARI NEL

VARICOCELEVARICOCELE (da Spera Varicocele 2000)(da Spera Varicocele 2000)

Epitelio seminiferoEpitelio seminifero Arresto maturativo modesto (oligosperrmiogenesi)Arresto maturativo modesto (oligosperrmiogenesi)

72 %72 % Arresto maturativo grave (fase spermatocitica-spermatogoniale)Arresto maturativo grave (fase spermatocitica-spermatogoniale)

24 %24 % Sindrome a sole cellule del Sertoli acquisitaSindrome a sole cellule del Sertoli acquisita 4 % 4 %

Parete tubulareParete tubulare Ispessimento degli strati acellulari PAS-positivo 4%Ispessimento degli strati acellulari PAS-positivo 4% 40 %40 % PAS-negativo 36%PAS-negativo 36% Ispessimento combinato cellulare e acellulare (PAS negativo)Ispessimento combinato cellulare e acellulare (PAS negativo)

40 % 40 % Ispessimento o iperplasia degli strati cellulariIspessimento o iperplasia degli strati cellulari 38 %38 %

Tessuto interstizialeTessuto interstiziale Involuzione cellule di Leydig Involuzione cellule di Leydig (degenerazione vacuolare, incarceramento)(degenerazione vacuolare, incarceramento)

90 %90 % Ispessimento della parete dei vasiIspessimento della parete dei vasi 62 %62 % Riduzione rapporto cellule Leydig/fibroblastiRiduzione rapporto cellule Leydig/fibroblasti 20 %20 % Fibrosi massivaFibrosi massiva 7,4 %7,4 % Iperplasia (relativa) cellule di LeydigIperplasia (relativa) cellule di Leydig 2,4 %2,4 %

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ALTERAZIONI SPERMATICHEALTERAZIONI SPERMATICHE

Analisi meiotica: percentuale di cellule aploidi significativamente Analisi meiotica: percentuale di cellule aploidi significativamente minore nel testicolo sinistro in soggetti con varicocele omolaterale minore nel testicolo sinistro in soggetti con varicocele omolaterale di vario grado rispetto ai controlli, condizione presente anche nel di vario grado rispetto ai controlli, condizione presente anche nel testicolo controlaterale anche se di entità molto meno rilevante. testicolo controlaterale anche se di entità molto meno rilevante. Iwamoto e coll., 1997Iwamoto e coll., 1997

Citometria a flusso tramite agoaspirato e citometria ad immagine Citometria a flusso tramite agoaspirato e citometria ad immagine per l’analisi quantitativa del DNA mostrano nei soggetti per l’analisi quantitativa del DNA mostrano nei soggetti normospermici con varicocele una percentuale di cellule aploidi normospermici con varicocele una percentuale di cellule aploidi significativamente minore nel testicolo sinistro rispetto ai controlli. significativamente minore nel testicolo sinistro rispetto ai controlli. Iwamoto e coll., 1997Iwamoto e coll., 1997

Incremento percentuale delle cellule apoptotiche. Incremento percentuale delle cellule apoptotiche. Simsek, 1998Simsek, 1998

Deterioramento della sintesi del DNA in entrambi i testicoli. Deterioramento della sintesi del DNA in entrambi i testicoli. Tanaka, 1998Tanaka, 1998

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IPOTESI SUL DANNO DELLA SPERMATOGENESI NEL IPOTESI SUL DANNO DELLA SPERMATOGENESI NEL VARICOCELEVARICOCELE

Aumento della temperatura scrotale;Aumento della temperatura scrotale;

Flusso retrogrado di una o più sostanze dalle vene Flusso retrogrado di una o più sostanze dalle vene surrenaliche e/o renali alla vena spermatica interna;surrenaliche e/o renali alla vena spermatica interna;

Stasi ematica testicolare con conseguente ipossiemia e Stasi ematica testicolare con conseguente ipossiemia e degenerazione tissutale;degenerazione tissutale;

Alterazione dello spessore dei vasi interstiziali con Alterazione dello spessore dei vasi interstiziali con conseguenti modificazioni nel passaggio delle sostanze conseguenti modificazioni nel passaggio delle sostanze nutritizie;nutritizie;

Diminuizione della componente ormonale testicolare con Diminuizione della componente ormonale testicolare con conseguente deficit spermatogenetico.conseguente deficit spermatogenetico.

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Il ruolo della sindrome da schiacciamento sec. Coolsaet Il ruolo della sindrome da schiacciamento sec. Coolsaet è stato molto sopravvalutatoè stato molto sopravvalutato

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DANNO DELLA SPERMATOGENESIDANNO DELLA SPERMATOGENESI

Il calore induce un’azione labilizzante a livello lisosomiale Il calore induce un’azione labilizzante a livello lisosomiale attraverso la stimolazione delle fosfolipasi A con attraverso la stimolazione delle fosfolipasi A con conseguente rilascio di prostaglandine ed altri conseguente rilascio di prostaglandine ed altri eicosanoidi. Riscontro di elevati livelli di PGE e 19-OH-PGE eicosanoidi. Riscontro di elevati livelli di PGE e 19-OH-PGE nel liquido seminale di pazienti infertili con varicocele e di nel liquido seminale di pazienti infertili con varicocele e di PGE2, PGF2-alfa nella vena spermatica di soggetti puberi e PGE2, PGF2-alfa nella vena spermatica di soggetti puberi e adulti con varicocele rispetto a soggetti normali. adulti con varicocele rispetto a soggetti normali. (Conte)(Conte)

Nishiyama ha mostrato che il CIRP (proteina legante l’RNA inducibile a freddo) è espressa in misura minore nelle cellule germinali maschili esposte ad elevate temperature, suggerendo il coinvolgimento di questa proteina nel meccanismo molecolare che porta all’infertilità maschile da varicocele.

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PATOGENESI DEL DANNO SPERMATICOPATOGENESI DEL DANNO SPERMATICO

La serotonina ha un effetto dannoso sulla spermatogenesi La serotonina ha un effetto dannoso sulla spermatogenesi e sulla sintesi androgenica poiché causa vasocostrizione e e sulla sintesi androgenica poiché causa vasocostrizione e alterazione diretta del metabolismo e delle attività alterazione diretta del metabolismo e delle attività endocrine nel testicolo. Osservazioni di alti livelli di endocrine nel testicolo. Osservazioni di alti livelli di serotonina nella vena spermatica ed serotonina nella vena spermatica ed oligoastenozoospermia, bassi livelli di fruttosio ed alti oligoastenozoospermia, bassi livelli di fruttosio ed alti livelli di acido citrico in soggetti con varicocele.livelli di acido citrico in soggetti con varicocele.

Cockett Cockett 1979 ,Gonzales 19901979 ,Gonzales 1990

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DANNO DELLA SPERMATOGENESIDANNO DELLA SPERMATOGENESI

In uomini infertili con varicocele si evidenzia una elevata In uomini infertili con varicocele si evidenzia una elevata percentuale di cellule spermatiche con alti livelli di danno percentuale di cellule spermatiche con alti livelli di danno nucleare. nucleare.

Enciso M.Enciso M. J Androl 2006 Jan- J Androl 2006 Jan-feb 27 (1):106-11feb 27 (1):106-11

La presenza di varicocele è associata ad alti livelli di danno La presenza di varicocele è associata ad alti livelli di danno del DNA negli spermatozooi anche con un profilo seminale del DNA negli spermatozooi anche con un profilo seminale normale. Peraltro tale danno è concomitante a stress normale. Peraltro tale danno è concomitante a stress ossidativo.ossidativo.

Smith RSmith R. Hum Reprod 2006 . Hum Reprod 2006 Apr ;21(4):986-93Apr ;21(4):986-93

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DANNO DELLA SPERMATOGENESIDANNO DELLA SPERMATOGENESI

Nel ratto cui è stato indotto un varicocele l’aumento di NO Nel ratto cui è stato indotto un varicocele l’aumento di NO e la presenza di altri agenti ossidanti rappresenta il primo e la presenza di altri agenti ossidanti rappresenta il primo segno di disagio testicolare e sembra anticipare i segno di disagio testicolare e sembra anticipare i cambiamenti istopatologici.cambiamenti istopatologici.

De StefaniDe Stefani, Andrologia, 2005 , Andrologia, 2005 Aug;37(4):115-8Aug;37(4):115-8

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DANNO OSSIDATIVODANNO OSSIDATIVO

Tutte le cellule aerobiche sono normalmente esposte ai Tutte le cellule aerobiche sono normalmente esposte ai radicali ossidanti (ROS) che in caso di aumento provocano radicali ossidanti (ROS) che in caso di aumento provocano stress ossidativo quindi danno cellulare, condizione oggi stress ossidativo quindi danno cellulare, condizione oggi conosciuta come la principale causa di infertilità maschile.conosciuta come la principale causa di infertilità maschile.

L’infertilità maschile conseguente ad elevati livelli di ROS è L’infertilità maschile conseguente ad elevati livelli di ROS è principalmente causata da alterazioni al DNA spermatico.principalmente causata da alterazioni al DNA spermatico.

Inoltre i ROS sono importanti nel mediare l’apoptosi.Inoltre i ROS sono importanti nel mediare l’apoptosi.

Nel contesto dell’infertilità maschile lo stress ossidativo Nel contesto dell’infertilità maschile lo stress ossidativo seminale, il danno del DNA spermatico e l’apoptosi sono seminale, il danno del DNA spermatico e l’apoptosi sono interconnessi e costituiscono un meccanismo patogenetico interconnessi e costituiscono un meccanismo patogenetico molecolare unificato.molecolare unificato.

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DANNO OSSIDATIVODANNO OSSIDATIVO

Nei pazienti infertili con Nei pazienti infertili con varicocele sono stati trovati alti varicocele sono stati trovati alti livelli di ROS con ridotti livelli di livelli di ROS con ridotti livelli di antiossidanti seminali e antiossidanti seminali e plasmatici.plasmatici.

I livelli di ROS aumentano con il I livelli di ROS aumentano con il grado di varicocele e grado di varicocele e diminuiscono dopo diminuiscono dopo varicocelectomia. varicocelectomia.

Si evidenziano un maggior Si evidenziano un maggior danno del DNA spermatico ed danno del DNA spermatico ed alti livelli di apoptosi in alti livelli di apoptosi in correlazione ad elevato stress correlazione ad elevato stress ossidativo rispetto ai gruppi di ossidativo rispetto ai gruppi di controllo.controllo.

AshokAshok e e TamerTamer BJU 2005 BJU 2005

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PATOGENESI IMMUNITARIAPATOGENESI IMMUNITARIA

La stasi vascolare determina processi di microflogosi, La stasi vascolare determina processi di microflogosi, micronecrosi e sofferenza tissutale e pertanto modifica micronecrosi e sofferenza tissutale e pertanto modifica l’equilibrio anatomofunzionale della barriera emato-testicolare l’equilibrio anatomofunzionale della barriera emato-testicolare e la produzione di immuno-modulatori che sono alla base del e la produzione di immuno-modulatori che sono alla base del sistema immunocompetente nei confronti dello spermatozoo.sistema immunocompetente nei confronti dello spermatozoo.

L’aumentata espressione di IL-1-alpha e IL-1-beta nel L’aumentata espressione di IL-1-alpha e IL-1-beta nel varicocele sposta la bilancia in favore di risposte infiammatorie varicocele sposta la bilancia in favore di risposte infiammatorie ed immuni determinando effetti dannosi nel tessuto testicolare ed immuni determinando effetti dannosi nel tessuto testicolare che possono causare infertilità.che possono causare infertilità.

SahinSahin , Fertil Steril 2006 Apr ;85 , Fertil Steril 2006 Apr ;85 Suppl.1:1265-75 Suppl.1:1265-75

La varicocelectomia può ridurre i livelli di anticorpi La varicocelectomia può ridurre i livelli di anticorpi antispermatozoo con conseguente buon effetto sulla qualità antispermatozoo con conseguente buon effetto sulla qualità seminale.seminale.

Djaladat HDjaladat H , South Med J 2006 , South Med J 2006 Jan ;99(1):44-7 Jan ;99(1):44-7

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ALTERAZIONI ORMONALIALTERAZIONI ORMONALI

In pazienti sterili affetti da varicocele è presente un basso In pazienti sterili affetti da varicocele è presente un basso livello di FSH ed alti livelli di inibina rispetto ad uomini livello di FSH ed alti livelli di inibina rispetto ad uomini fertili. Condizione associata a peculiari caratteristiche fertili. Condizione associata a peculiari caratteristiche teratologiche dello spermatozoo, correlabili con immaturità, teratologiche dello spermatozoo, correlabili con immaturità, ma con aspetto attivo delle cellule del Sertoli.ma con aspetto attivo delle cellule del Sertoli.

I livelli di inibina nel liquido di coltura di cellule del Sertoli di I livelli di inibina nel liquido di coltura di cellule del Sertoli di ratto risultano più elevati a 37°C che a 32°C. ratto risultano più elevati a 37°C che a 32°C. (Ultee –van (Ultee –van Gassel)Gassel)

Aumento della temperatura > cellule del Sertoli > aumento Aumento della temperatura > cellule del Sertoli > aumento produzione di inibina > decremento di FSH > alterata produzione di inibina > decremento di FSH > alterata spermatogenesi.spermatogenesi.

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FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA DEL VARICOCELEFISIOPATOLOGIA ENDOCRINA DEL VARICOCELE(da Smedile, Varicocele 2000)(da Smedile, Varicocele 2000)

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ASSOCIAZIONE CON FLOGOSIASSOCIAZIONE CON FLOGOSI

Frequente associazione con flogosi degli organi del Frequente associazione con flogosi degli organi del carrefour urogenitale (vie seminali, vescicole seminali, carrefour urogenitale (vie seminali, vescicole seminali, prostata, uretra).prostata, uretra).

Malattia venosa pelvica?Malattia venosa pelvica?

Alterazioni analoghe della parete delle vene testicolari, Alterazioni analoghe della parete delle vene testicolari, emorroidarie e del plesso del Santorini in pazienti con emorroidarie e del plesso del Santorini in pazienti con associazione di varicocele, emorroidi e prostatite cronica: associazione di varicocele, emorroidi e prostatite cronica: indebolimento strutturale parietale non infiammatorio per indebolimento strutturale parietale non infiammatorio per perdita di fibre elastiche e quota muscolare. perdita di fibre elastiche e quota muscolare. (Nahoum)(Nahoum)

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INDICAZIONI ALLA CORREZIONE CHIRURGICA DEL INDICAZIONI ALLA CORREZIONE CHIRURGICA DEL VARICOCELEVARICOCELE

Alterazioni del liquido seminale in almeno tre esami Alterazioni del liquido seminale in almeno tre esami eseguiti a distanza di tre mesi;eseguiti a distanza di tre mesi;

Ipotrofia testicolare;Ipotrofia testicolare;

Varicocele sintomatico;Varicocele sintomatico;

Compresenza di altre patologie la cui correzione comporta Compresenza di altre patologie la cui correzione comporta l’apertura del canale inguinale;l’apertura del canale inguinale;

Su richiesta del paziente per inabilità al servizio militare o Su richiesta del paziente per inabilità al servizio militare o a determinati lavori.a determinati lavori.

Linee guida sul Varicocele. a cura di Linee guida sul Varicocele. a cura di C. TrombettaC. Trombetta

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CONTROINDICAZIONI ALLA CORREZIONE DEL CONTROINDICAZIONI ALLA CORREZIONE DEL VARICOCELEVARICOCELE

Nell’adolescente asintomatico con varicocele Nell’adolescente asintomatico con varicocele monolaterale e testicoli simmetrici;monolaterale e testicoli simmetrici;

Negli azoospermici con FSH elevato e sindrome a sole Negli azoospermici con FSH elevato e sindrome a sole cellule del Sertoli;cellule del Sertoli;

Negli adulti asintomatici che non hanno probemi di fertilitàNegli adulti asintomatici che non hanno probemi di fertilità

Linee guida sul Varicocele a cura di Linee guida sul Varicocele a cura di C. TrombettaC. Trombetta

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Vari studi depongono per una correlazione tra varicocele Vari studi depongono per una correlazione tra varicocele ed alterazione dei parametri seminali anche se non sono ed alterazione dei parametri seminali anche se non sono pochi gli autori che sostengono che la presenza del pochi gli autori che sostengono che la presenza del varicocele non correla con una dispermia tale da indurre varicocele non correla con una dispermia tale da indurre infertilità.infertilità.

Altro punto controverso riguarda il miglioramento dei Altro punto controverso riguarda il miglioramento dei parametri seminali e della pregnancy rate dopo correzione parametri seminali e della pregnancy rate dopo correzione del varicocele sostenuto dalla maggioranza degli Autori ma del varicocele sostenuto dalla maggioranza degli Autori ma negato da altri che hanno ottenuto una percentuale di negato da altri che hanno ottenuto una percentuale di gravidanze sovrapponibile migliorando il grado di fertilità gravidanze sovrapponibile migliorando il grado di fertilità della donna, in associazione ad una serie di accorgimenti della donna, in associazione ad una serie di accorgimenti mirati alla potenzialità fecondante maschile.mirati alla potenzialità fecondante maschile.

La correzione del varicocele può migliorare l’istologia La correzione del varicocele può migliorare l’istologia testicolare relativamente ad alcuni parametri o nel loro testicolare relativamente ad alcuni parametri o nel loro complesso. Non tutti concordano sull’utilità dell’intervento complesso. Non tutti concordano sull’utilità dell’intervento non avendo evidenziato particolari modificazioni dei referti non avendo evidenziato particolari modificazioni dei referti biologicibiologici

Hargreave T.BHargreave T.B.:Varicocele : a clinical .:Varicocele : a clinical enigma.BJU 72:401-8 1993enigma.BJU 72:401-8 1993

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Paternity after adolescent varicocele Paternity after adolescent varicocele repairrepair

Salzhauer, Sokol, GlassbergSalzhauer, Sokol, Glassberg

Pediatrics vol.114 No.6 December 2004Pediatrics vol.114 No.6 December 2004

La varicocelectomia nell’adolescente è La varicocelectomia nell’adolescente è stato proposto come un intervento terapeutico per stato proposto come un intervento terapeutico per preservare la fertilità e la crescita testicolare. Però, preservare la fertilità e la crescita testicolare. Però, non mostrandosi una relazione di causa-effetto gli non mostrandosi una relazione di causa-effetto gli Autori sostengono che la varicocelectomia Autori sostengono che la varicocelectomia nell’adolescente al peggio non danneggia e al meglio nell’adolescente al peggio non danneggia e al meglio preserva la fertilità e la crescita del testicolo.preserva la fertilità e la crescita del testicolo.

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Assessment of efficacy of varicocele repair for male Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertily : subfertily :

a systematic reviewa systematic review

Evers J E , Collins J AEvers J E , Collins J A

The Lancet Vol: 361 Issue: 9372,May 31 The Lancet Vol: 361 Issue: 9372,May 31 ,2003,2003

La varicocelectomia non sembra essere un La varicocelectomia non sembra essere un trattamento efficace per gli uomini con subfertiltà trattamento efficace per gli uomini con subfertiltà associata a varicocele.associata a varicocele.

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Treatment of varicocele in subfertile men:Treatment of varicocele in subfertile men:the Cochrane Review – A contrary opinionthe Cochrane Review – A contrary opinion

Ficarra V., Cerruto M.A., Liguori G., Mazzoni G., Ficarra V., Cerruto M.A., Liguori G., Mazzoni G., Minucci S., Tracia A., Gentile V.Minucci S., Tracia A., Gentile V.

Italian Varicocele Study Group of the Italian Society of Andrology Italian Varicocele Study Group of the Italian Society of Andrology (SIA) (SIA)

European Urology 49 (2006) 258-263European Urology 49 (2006) 258-263 Gli studi clinici randomizzati nella ultima Cochrane Gli studi clinici randomizzati nella ultima Cochrane

review concernente l’efficacia del trattamento del varicocele review concernente l’efficacia del trattamento del varicocele in coppie subfertili erano eterogenei e metodologicamente in coppie subfertili erano eterogenei e metodologicamente non corretti. La scorrettezza metodologica di questi studi non corretti. La scorrettezza metodologica di questi studi non può determinare una metanalisi di buona qualità. Le non può determinare una metanalisi di buona qualità. Le conclusioni della Cochrane metanalisi non possono conclusioni della Cochrane metanalisi non possono supportare delle linee guide contro il trattamento del supportare delle linee guide contro il trattamento del varicocele in pazienti subfertili. Ulteriori studi dovranno varicocele in pazienti subfertili. Ulteriori studi dovranno portare maggiori informazioni sull’argomento.portare maggiori informazioni sull’argomento.

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