analisi di costo-efficacia della terapia combinata con pioglitazone nel trattamento del diabete...

PharmacoEconomics - Italian Research Articles 6 (2): 81-93, 20041590-9158/04/0004-0081/$6.50/0

© Adis International Limited. Tutti i diritti riservati.

Analisi di costo-efficacia della terapiacombinata con pioglitazone nel trattamentodel diabete mellito di tipo 2 in Italia*

C. Lucioni,1 S. Mazzi,1 K. Neeser2

1 Wolters Kluwer Health/ADIS International, Milano2 Institute for Medical Informatics and Biostatistics, Basilea

Cost-effectiveness analysis of pioglitazone therapy in DMT2

Introduction: Pioglitazone (from the group of thiazolidinediones) is nowavailable in Italy for oral combination therapy for type 2 diabetes, aftermonotherapy with metformin or sulfonylurea has failed to controlhyperglycaemia. Clinical trials have proved it can significantly improve HbA1clevels and lipid profiles.

Objective: Since treatment with pioglitazone, though effective, costs more thanstandard medications, an analysis was conducted to test its cost-effectiveness.Comparators were metformin and sulfonylurea.

Methods: Long term clinical data are not available about pioglitazoneeffectiveness, so a published Markov model was used to simulate the occurrenceof severe complications and the life expectancy in a cohort of type 2 diabeticpatients from the beginning of treatment until death. Baseline characteristicswere UKPDS overweight patients’, but sensitivity analysis was performed ondata from the CODE-2 Italian sub-study too. Local Italian unit costs for treatmentand complications were used. The perspective was the National Health Service’s.

Results: The model outcomes show that combination therapy with pioglitazoneimproves life expectancy more than any other treatment combination. Afterdiscounting costs and life expectancy at 5%, the incremental cost per life yeargained (CLYG) of pioglitazone (PIO) 30 mg + metformin (MET) versussulfonylurea (SU) + MET was € 41,859. The CLYG of PIO 30 mg + SU was€ 20,981 versus MET + SU. The CLYG of PIO 15 mg + SU versus MET + SUwas € 49,013.

Conclusions: The present study found that pioglitazone improves life expectancyand reduces complications at a cost that is fairly acceptable in terms of establishedcost-effectiveness thresholds. Pioglitazone represents an opportunity for thehealth care budget in Italy and should be one of the preferred options in thetreatment of type 2 diabetes patients for the approved indications.

Summary

* I peer reviewers, per questo articolo, sono stati coordinati da Livio Garattini.

82 Lucioni et al.

© Adis International Limited. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles; 6 (2), 2004

Introduzione

Tra le patologie croniche più diffuse, non solo neiPaesi industrializzati ma anche in quelli emergenti, sicolloca il diabete mellito di tipo 2 (DMT2). Si stimache al giorno d’oggi ne siano affetti 150 milioni diindividui in tutto il mondo; un numero destinato pro-babilmente a raddoppiarsi nel giro di un quarto disecolo.[1]

La tendenza alla crescita della sua prevalenza èda ricondurre all’invecchiamento generale della po-polazione e al diffondersi degli stili di vita occiden-tali (scarsa attività fisica e sovralimentazione, fattoriche conducono all’obesità e allo sviluppo della resi-stenza all’insulina).

Il DMT2, che influisce su diversi parametri me-tabolici tra cui glucosio, lipidi, urea, secrezione esensibilità insuliniche, non solo costituisce un serioproblema di salute pubblica, dati i suoi elevati tassidi morbilità e di mortalità, ma è anche una patolo-gia molto costosa: per esempio in Italia, dove la suaprevalenza è stimabile attorno al 3% di tutta la po-polazione, esso assorbe il 6-7% della spesa sanitarianazionale, pubblica e privata.[2]

Nel campo clinico-epidemiologico del DMT2,uno studio d’importanza fondamentale è l’UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study), colquale sono stati seguiti, dal momento della diagnosiper i 10 anni successivi, gli individui affetti da talepatologia.[3] In particolare, tale studio è arrivato adue conclusioni:1) col passare del tempo le terapie orali (metformi-

na o sulfanilurea) sono sempre meno in grado diassicurare valori soddisfacenti di emoglobina gli-cata (HbA1C);

2) a ogni riduzione del tasso di HbA1C (controllo me-tabolico) corrisponde una riduzione dell’inciden-za delle complicanze diabetiche.[4]

In linea con tali conclusioni, il trattamento delDMT2 è oggi mirato a normalizzare le carenze me-taboliche del glucosio sierico e dei lipidi. Purtroppo,il progressivo deteriorarsi del controllo metabolicorichiede trattamenti sempre più aggressivi fino a ren-dere necessario il ricorso all’insulina.[5] Questa èperò un farmaco costoso, associato a maggiori rischidi ipoglicemia oltre che a un peggioramento dellaqualità della vita, in quanto la sua modalità di as-

sunzione (per via parenterale) interferisce negativa-mente con le attività quotidiane.[2]

Tuttavia, a fronte di questa situazione si disponeda alcuni anni di una nuova classe di farmaci anti-diabetici orali capaci di agire alla radice della pato-logia in quanto sbloccano la resistenza all’insulina: itiazolidinedioni (TZD). Poiché il loro meccanismodi azione non interferisce coi percorsi terapeutici de-gli altri farmaci orali, i TZD si prestano a essere im-piegati in terapia combinata con tali farmaci, inparticolare con metformina o sulfanilurea, quandoquesti da soli sono ormai diventati insufficienti.

Dei TZD oggi disponibili in USA e in Europa,pioglitazone ha dimostrato – in terapia combinata,alla conclusione di studi clinici protratti per 1 annoe mezzo – di migliorare significativamente i livelli diHbA1C e i profili lipidici rispetto ai risultati conse-guiti con metformina o sulfanilurea da sole.[6,7]

Sembrerebbe inoltre che esso sia in grado di conse-guire un miglioramento persistente del controllo gli-cemico (a fronte del deterioramento osservato neipazienti UKPDS trattati con metformina o sulfani-lurea).

In particolare, pioglitazone provoca una signifi-cativa diminuzione del livello dei trigliceridi e un au-mento del colesterolo HDL.[8]

Pioglitazione è stato di recente immesso sul mer-cato italiano. Come spesso avviene coi farmaci in-novativi, esso ha un prezzo più alto di quello deiconcorrenti da tempo presenti. In queste circostanzeè dunque opportuno verificare se il farmaco, oltreche sul piano clinico, si presenti favorevolmente an-che su quello economico.

Obiettivo del presente lavoro è appunto quello dicondurre una valutazione della convenienza di pio-glitazione in terapia combinata, a fronte di altri re-gimi terapeutici orali disponibili, per il trattamentodel DMT2 in Italia1.

1 Recentemente (agosto 2003) la Commissione Europea ha ratificato ilparere favorevole espresso dal Committee on Proprietary MedicineProducts per estendere l’indicazione dei TZD alla monoterapia orale neipazienti con DMT2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso, non ade-guatamente controllati con la dieta e l’esercizio fisico, per i quali il trat-tamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni ointolleranza.

83Pioglitazone nel trattamento del DMT2


Materiali e metodi

L’analisi economica è stata condotta dal punto divista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), misu-rando la cost-effectiveness in termini di costo peranno di vita guadagnato (CLYG, Cost per Life YearGained).

La logica qui adottata del CLYG come unità dimisura della convenienza economica è di tipo incre-mentale. In altre parole, e rapportandoci al nostrocaso, se trattando con pioglitazone si ha un costocomplessivo più elevato di quello che si ha trattandocol comparatore, ma si hanno pure più anni di vita at-tesa residua, allora rapportando la differenza tra idue costi alla differenza tra le due vite attese si ot-tiene di sapere quanto costa 1 anno di vita in più gua-dagnato grazie al trattamento con pioglitazone.

Il modello

Sempre più l’analisi farmacoeconomica fa affi-damento su modelli decisionali per arrivare alla sti-ma nel lungo termine dei costi e dei benef iciincrementali legati alle nuove terapie. Normalmente,infatti, gli studi clinici randomizzati (che fornisco-no i dati di base sull’efficacia degli interventi tera-peutici) abbracciano un orizzonte temporale limitato;essi possono quindi risultare insufficienti nell’infor-mazione sugli effetti clinici quando l’analisi econo-mica verte su patologie croniche, con lunghi decorsi.In tale caso, la modellistica diventa necessaria perestrapolare i risultati degli studi a breve termine inoutcome nel lungo termine.[9]

Anche nel nostro caso, la mancanza di dati com-parativi a lungo termine fra le terapie poste a con-fronto ha reso necessario il ricorso a un modello.Quello qui adottato è stato messo a puntodall’Institute of Medical Informatics and Biostatistics(IMIB) di Basilea. Descritto in via preliminare mol-to sinteticamente, tale modello permette di seguire levicende cliniche di una coorte trattata secondo le di-verse alternative terapeutiche prese in considerazio-ne. La logica di calcolo verte sul fatto che ogni terapiaha i suoi effetti sul controllo glicemico e sul profilolipidico, che a loro volta hanno un impatto differen-te sul verificarsi delle complicanze diabetiche; questedanno luogo a specifici costi sanitari in funzione dei

quali (sommati ai costi della terapia) e delle diverseaspettative di vita (pure legate alle complicanze) siperviene al costo per anno di vita guadagnato.

Si tratta di un modello markoviano pubblicato eormai affermato, sviluppato originariamente per pa-zienti con diabete mellito di tipo 1 e successivamenteadattato per poter seguire il trattamento di pazienticon diabete di tipo 2.[10,11] Esso è già stato applica-to, coi dovuti adeguamenti alle realtà locali sul pia-no dei costi sanitari, in diversi Paesi.[12-14] È statorivisto da numerosi esperti con diverse specializza-zioni ed è stato validato confrontandone le previsio-ni coi dati effettivamente risultanti da fonti qualil’UKPDS e le statistiche epidemiologiche e demo-grafiche USA.

Al cuore del modello sta il collegamento fra con-trollo glicemico e profilo lipidico da una parte ecomplicanze micro- e macrovascolari tipiche dellapatologia diabetica dall’altra; collegamento che è sta-to costruito utilizzando una massa di informazionirese disponibili da studi a lungo termine.[3,4,15-33]

In particolare, per quanto riguarda l’associazionetra valori di HbA1C e complicanze diabetiche, si è fat-to ricorso − tra le altre fonti, tra cui lo studio DCCT(Diabetes Control and Complications Trial) − al suc-citato studio UKPDS. Mentre per le relazioni tra pro-filo lipidico e malattie cardio-coronariche sono statiutilizzati i dati provenienti dagli studi Framingham ePROCAM (Prospective Cardiovascular Munster).

Il modello è articolato in sottomodelli, che fannocapo alle complicanze diabetiche acute o croniche:ipoglicemia, chetoacidosi, acidosi lattica, infartomiocardico acuto, ictus, angina pectoris stabile, in-sufficienza renale terminale, amputazione, cecità.Ciascun sottomodello permette di stimare il rischio,a cadenza annuale, di contrarre la rispettiva compli-canza, in particolare sulla base del collegamento –quantificato in un “moltiplicatore” – tra livello diHbA1C e probabilità di accadimento di un determi-nato evento negativo (incidenza di microalbuminuria,transizione da micro- a macroalbuminuria, inciden-za di retinopatia background, transizione da retino-patia background a retinopatia proliferativa,incidenza di edema maculare, incidenza di angina,incidenza di infarto miocardico). Tale collegamentoè derivato da dati di rischio relativo, equazioni di re-gressione e funzioni predittive di rischio.

84 Lucioni et al.


La coorte

Come si è detto, il modello permette di seguirel’andamento di una coorte (con determinate caratte-ristiche demografiche e cliniche di partenza) secon-do l’ipotesi di terapia con cui viene trattata. Peraltro,per un utilizzo razionale del modello stesso quando sifaccia riferimento a un determinato Paese, le carat-teristiche della coorte dovrebbero rispondere a duerequisiti: 1) non essere troppo diverse da quelle delle popola-

zioni che hanno partecipato alle sperimentazionicliniche e agli studi epidemiologici da cui pro-vengono tutti i parametri immessi nel modello;

2) rispecchiare il più da vicino possibile il profilodella popolazione con riferimento alla quale si faricorso al modello (nella fattispecie, i pazientiDMT2 italiani).Di conseguenza, in linea col primo requisito, le

caratteristiche della coorte seguita nell’analisi di basesono state fatte coincidere con quelle del gruppo dipazienti sovrappeso2 dell’UKPDS, riportate però, pertenere conto anche del secondo requisito, a 6 annidopo la situazione iniziale (cioè dopo l’arruolamen-to nello studio, coincidente con la diagnosi della ma-lattia), situazione nella quale quei pazienti nonavrebbero potuto rappresentare quelli italiani (nonavevano ancora disturbi cardiocircolatori ed eranotroppo giovani)3.

Peraltro, per un’analisi di sensibilità sui risultati,è stata simulata per confronto anche una coorte conle caratteristiche rilevate per la popolazione diabeti-ca italiana dallo studio internazionale CODE-2(Costs of Diabetes in Europe- Type 2)4.[2]

I dati delle caratteristiche demografiche e clini-che, sia di base che di confronto, inserite nel model-lo sono riportati nella Tabella I.

La mortalità nei pazienti DMT2 è stata calcolatacombinando la mortalità per sesso ed età della po-polazione italiana (dati OMS riferiti al 1995) con glispecifici tassi di mortalità ricavati dai sottomodellidelle complicanze.

A) Caratteristiche dei pazienti sovrappeso dell’UKPDS1

6 anni dopo l'inizio Caratteristiche ValoreEtà media (anni) 59,0Femmine (%) 54,0Durata del diabete (anni) 6,0HbA1c (%) 8,1Pressione sistolica (mmHg) 140,0Colesterolo HDL (mg/dl) 41,0Colesterolo totale (mg/dl) 217,0Trigliceridi (mg/dl) 251,0Fumatori (%) 38,0Pazienti con retinopatia di fondo (%) 36,0Pazienti con proteinuria (%) 2,2Pazienti con insufficienza renale (%) 0,3Pazienti con storia di infarto miocardico (%) 10,8Pazienti con storia di ictus (%) 3,3Pazienti con storia di amputazione (%) 1,3Pazienti con storia di altre malattie 6,7

cardiovascolari (%)

B) Caratteristiche dei pazienti del braccio italiano dello studio CODE-22 (n = 1263)CaratteristicheEtà media (anni) 65,7Femmine (%) 50,2Durata del diabete3 (anni) 13,0HbA1c (%) 7,5Pressione sistolica (mmHg) 146,0Colesterolo HDL (mg/dl) 47,0Colesterolo totale (mg/dl) 217,0Trigliceridi (mg/dl) 173,0Fumatori (%) 14,7Pazienti con retinopatia di fondo (%) 34,5Pazienti ciechi per edema maculare o 1,9

retinopatia diabetica (%)Pazienti con microalbuminuria (%) 20,4Pazienti con proteinuria4 (%) 2,2Pazienti con insufficienza renale5 (%) 3,4Pazienti con storia di infarto miocardico (%) 8,4Pazienti con storia di ictus (%) 3,5Pazienti con storia di amputazione (%) 2,5Pazienti con storia di altre malattie 14,1

cardiovascolari6 (%)

1 UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study.2 CODE-2: COsts of Diabetes in Europe − Type 2

(Fonte: Lucioni et al.[2]).3 Tempo dalla diagnosi.4 Dato ripreso dalla coorte sovrappeso UKPDS dopo 6 anni di

trattamento.5 Dialisi.6 Angina pectoris, insufficienza cardiaca, CABG o PTCA.

Tabella I. Caratteristiche della coorte alla baseline

2 Sovrappeso in quanto la combinazione di TZD e metformina può esserepraticata solo con pazienti obesi.3 Per fare ciò, è stato utilizzato lo stesso modello IMIB per simulare l’e-voluzione del gruppo iniziale di pazienti UKPDS lungo un periodo di 6anni. 4 In questa analisi tutte le caratteristiche sono specifiche della popolazio-ne italiana, salvo la percentuale di pazienti con proteinuria per la quale (inmancanza del dato italiano) si è mutuato il dato UKPDS. Si tratta di unaforte approssimazione, anche perché la coorte inglese che entra nello stu-dio è costituita da pazienti diagnosticati da 6 anni mentre in quella italia-na i pazienti lo sono da 13 anni.



Il modello “gira” coprendo un arco di tempo di80 anni – cioè, tenendo conto dell’età della coortealla baseline, fino a quando tutti i pazienti sono mor-ti. In questo modo è possibile calcolare la vita mediaattesa, i costi medi di trattamento e il numero attesodi complicanze su tutta la vita residua.

L’UKPDS e altri studi avevano mostrato che l’ef-ficacia degli antidiabetici orali decresce nel tempo,da cui il progressivo ridursi del controllo glicemicoe la deriva (drift) verso l’alto dei livelli di HbA1C. Alcontrario, dalle sperimentazioni cliniche con piogli-tazione è risultato un potenziale effetto stabilizzantesull’emoglobina nell’arco dei 6 mesi di osservazio-ne. Ciò nonostante, con un’opzione conservativa si èconvenuto che la deriva dell’emoglobina osservatacon metformina e sulfonilurea dovesse applicarsi an-che al trattamento con pioglitazone. In altre parole,a tutti gli antidiabetici considerati, senza distinzio-ne, è stata applicata l’equazione:

livello medio di coorte dell’HbA1C nell’anno t =livello dell’HbA1C nella coorte alla baseline –

effetto del trattamento sull’HbA1C + [aumento annuo dell’HbA1C

indipendentemente dal trattamento (drift) ×t numero di anni]

I costi

Dato il punto di vista qui assunto, sono stati con-siderati soltanto i costi diretti sanitari, cioè quelli peril trattamento del diabete e delle sue complicanze (sitenga presente che migliori attese di vita grazie allamaggiore efficacia del trattamento comportano po-tenzialmente anche maggiori costi).

Nella Tabella II sono riportati i costi consideratinell’analisi, con le rispettive fonti; si tratta di costiche riflettono l’attuale realtà sanitaria italiana. In ge-nerale essi sono basati su tariffe pubbliche, conver-tite in Euro. Quelli ripresi da varie pubblicazionisono stati tutti riportati al 2002, con l’indice gene-rale dei prezzi ISTAT5.

In particolare, il costo adottato per sulfanilurea èuna media dei prezzi al pubblico (a marzo 2003) del-le principali specialità in graduatoria,[42] ponderaticon pesi proporzionali alle rispettive quote di mer-cato; il dosaggio giornaliero – su cui viene calcola-to il costo unitario – è quello ottenibile con due unitàposologiche e che più si avvicina al dato di prescri-zione.[2] Analogamente dicasi per metformina.Sempre a marzo 2003 è riferito il prezzo delle dueconfezioni di pioglitazone.

Quando attualizzati, sia ai costi che agli anni divita attesi correlati ai diversi trattamenti è stato ap-plicato un tasso del 5%.

La scelta dei regimi terapeutici da porre a confronto

Le indicazione vigenti in Europa circa l’uso deiTZD ne stabiliscono l’impiego in terapia combinata,quando la monoterapia con metformina o sulfanilu-rea non è più in grado di controllare la glicemia; inquesto caso, il trattamento standard preesistente piùpraticato, proponibile come comparatore, è la com-binazione di metformina con sulfanilurea. Quelloche segue è il ventaglio dei confronti studiati:

1) PIO 30 mg + MET vs SU + MET2) PIO 30 mg + SU vs MET + SU3) PIO 15 mg + SU vs MET + SU

PIO = pioglitazone, MET = metformina, SU = sulfanilurea.

Analisi di sensibilità

Sono state effettuate diverse simulazioni per ve-rificare la tenuta della cost-effectiveness al mutaredi determinate condizioni di base. In queste analisi icosti e la vita attesa residua non sono stati attualizzati(ciò ai fini di una migliore specificazione, elimi-nando un motivo di variabilità).

È stata innanzitutto condotta una serie di analisiunivariate sui diversi fattori che possono avere unimpatto sul costo per anno di vita guadagnato, alte-rando del 10% in più e in meno i valori di partenzadelle variabili del modello.

5 Il modello decisionale utilizzato nello studio impiega sia i costi dei ri-coveri (in funzione di costi/evento – per esempio: costo di un infarto mio-cardico – per i quali si sono adottate le tariffe DRG)[37] sia i costi pergiornata di degenza (per i quali e solo per i quali vale il riferimento[2]).Per la specialistica ambulatoriale, l’unica fonte è il riferimento.[38]

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Evento Note Costo (€) Riferimento bibliografico

Infarto miocardico con decesso Ricovero 3.511 [34]Infarto miocardico trattato con tPA Ricovero 3.889 [34]Infarto miocardico trattato con streptochinasi Ricovero 3.889 [34]Infarto miocardico trattato con PTCA Ricovero 6.197 [34]Angina Ricovero 2.179 [34]Ictus Ricovero 3.927 [34]Amputazione Dito del piede - ricovero 6.443 [34]

Arto inferiore - ricovero 9.656 [34]Decesso per insufficienza renale Ricovero 3.965 [34]Emodialisi Inizio della dialisi - ricovero 2.468 [34]

Proseguimento della dialisi - 1 anno (3 sedute/settimana) 25.782 [35]Dialisi peritoneale Inizio della dialisi - ricovero 2.468 [34]

Proseguimento della dialisi - 1 anno (3 sedute/settimana) 8.540 [35]Trapianto renale Ricovero 36.643 [34]Fotocoagulazione della retina Prestazione ambulatoriale 57 [35]Cecità Indennità di accompagnamento 5.232 [36]Ricovero per chetoacidosi 2.584 [34]Ricovero per acidosi lattica 2.584 [34]Evento ipoglicemico maggiore Ricovero 2.559 [34]Giornata di degenza In Medicina Generale 245,3 [2]

In Unità di Terapia Intensiva 909,5 [2]In Unità Coronarica 633,7 [2]In Oftalmologia 391,0 [2]

Visita medica Costo-opportunità, nostra stima 16,1Visita specialistica Media ponderata tra tariffa pubblica e onorario privato 35,5 [2]Consulto del dietologo 10,2 [2]Costo dello screening della retinopatia con 733 [37]

fluorescenza e fotografia del fundus a 7 campi Costo dello screening della retinopatia con 566 [38]

oftalmoscopia dilatataCosto dello screening della microalbuminuria 3,2 [39]

con strisce qualitative MicralCosto dello screening quantitativo della 4,6 [35]

microalbuminuria con campione 24 oreCosto/die di captopril 25 mg tid 0,58 [40]Costo del monitoraggio di glucosio nel sangue dati di mercato 77,5Costo di una striscia per il glucosio nel sangue 0,72 [38]Costo di una lancetta per il test del glucosio 0,14 [38]Costo di una siringa per l'iniezione di insulina 0,17 [41]Costo di un ago per l'iniezione di insulina 0,19 [41]Costo di un ECG (a 12 derivazioni) 11,6 [35]Costo del test per HbA1c 10,6 [35]Costo del test per le funzioni epatiche (ALT + AST) 2,3 [35]Costo dei test per urea ed elettroliti (totale) 8,7 [35]Costo di una radiografia toracica 15,5 [35]Costo/die di pioglitazone 30 mg 2,272 [40]Costo/die di pioglitazone 15 mg 1,489 [40]Costo/die di gliclazide 160 mg 0,36 [40]Costo/die di glibenclamide 0,20 [40]

(dosaggio medio in Italia: 10 mg/die)Costo/die di metformina 0,25 [40]

(dosaggio medio in Italia: 1700 mg)Costo per unità di insulina 0,024 [40]Degenza in ospedale, con ipoglicemia maggiore 2.559 [34]Degenza in ospedale, con decesso per iperglicemia 2.584 [34]Costi per l'estrazione della cataratta 1.877 [34]Costi di follow-up per l’estrazione della cataratta 35,5 [2]

(consulti, visite in clinica)

Tabella II. Costi unitari considerati nell’analisi



In secondo luogo, sono stati confrontati i risulta-ti raggiunti con la coorte UKPDS sovrappeso (6 annidopo) con quelli ottenibili sostituendo nella baselinedi lavoro del modello le caratteristiche demografi-co-cliniche rilevate per l’Italia con lo studio CODE-2 (Tabella II). Naturalmente vanno tenuti presenti ilimiti insiti in questo processo di sostituzione, inquanto l’adozione della coorte UKPDS rispondevaall’opportunità di aderire il più coerentemente pos-sibile al quadro di ipotesi del modello. D’altra parte,si è voluto vedere “come sarebbero andate le cose”se ci si fosse avvicinati alla realtà italiana.

È stata effettuata anche una interim analysis, ac-corciando l’orizzonte temporale del modello a 5 e10 anni, per esplorare la variabilità degli esiti eco-nomici legati alla terapia combinata con pioglitazo-ne col passare da un’ottica valutativa di lungoperiodo a una di medio.

Risultati

Le complicanze, la vita attesa residua e la mortalità

La terapia combinata di PIO 30 mg + SU è quel-la associata al minore numero di complicanze gra-vi, con 96 eventi per 100 pazienti trattati (eventicumulati su un follow-up che copre tutta la vita)[Tabella III].

Sempre alla terapia PIO 30 mg + SU corrispondela più alta aspettativa di vita (15,5 anni – dato non at-tualizzato, beninteso). Anche le altre due terapie com-

binate di PIO sono associate ad aspettative di vita piùalte di quelle realizzabili coi rispettivi comparatori.

È stata stimata la mortalità dopo 15 anni di fol-low-up della coorte (ovvero allo scadere della vitaattesa residua, in media, alla baseline), per avere undato semplice e realistico sulla differenza fra i trat-tamenti. In termini di quota di decessi su 100 pa-zienti, la mortalità più bassa si accompagna semprealle combinazioni con pioglitazone (56,4% e 57,2%).

I costi totali di trattamento

Le terapie combinate con pioglitazone comporta-no un costo di acquisizione dei rispettivi farmaci piùelevato di quello delle terapie tradizionali; per esem-pio, la terapia con PIO 30 mg + MET costa € 16.805,contro € 6.341 di SU + MET (dati non attualizzati,Tabella IV). Questo differenziale non riesce a esseredel tutto compensato dalla riduzione dei costi legatialle complicanze, che pure è resa possibile dalle te-rapie con il TZD (il costo delle complicanze ammontaa € 18.870 nell’ipotesi di terapia con PIO 30 mg +MET, dunque inferiore all’analogo costo – pari a €21.916 – associabile alla terapia con SU + MET). Indefinitiva, risulta che l’impiego di pioglitazone com-porta un aumento dei costi di trattamento complessi-vi rispetto alle terapie tradizionali.

La cost-effectiveness

La Tabella V riporta gli elementi su cui si basanoi rapporti incrementali di costo-efficacia tra piogli-tazone e i suoi comparatori.

Regimi terapeutici PIO 30 mg + MET SU + MET PIO 30 mg + SU PIO 15 mg + SU

Complicanze (N.)1

Infarto miocardico acuto 33,3 33,4 31,8 36,4Ictus (primo e ricorrente) 33,9 32,3 34,8 32,2Amputazione (prima e ricorrente) 6,3 6,2 5,6 6,2Angina stabile 10,5 10,1 9,9 10,6Malattia renale terminale 5 8,3 5 4,8Cecità 9,9 9,6 8,8 9,5Totale 98,9 99,9 95,9 99,7

Vita attesa residua (anni) 15,162 14,8 15,466 14,983Mortalità a 15 anni dall'inizio (%)2 56,4 57,8 56,4 57,2

Abbreviazioni: MET = metformina; PIO = pioglitazone; SU = sulfanilurea.1 Su 100 pazienti, follow-up su tutta la vita. 2 15 anni corrispondono alla vita attesa media della coorte.

Tabella III. Complicanze, vita attesa e mortalità

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Per esempio, col regime PIO 30 mg + MET si re-gistrano, a livello di paziente, costi totali per € 35.675, a fronte di una vita attesa di 15,162 anni;con il regime SU + MET i costi totali sono invecepari a € 28.257 e la vita attesa è di 14,8 anni. Il co-sto incrementale del primo regime sul secondo èdunque di € 35.675 – € 28.257 = € 7.418; l’effica-cia incrementale è di 15,162 – 14,8 = 0,362 anni; diqui, un costo per anno di vita guadagnato trattandocon pioglitazone pari a € 20.492.

Questi sono tutti dati non attualizzati [presentaticome tali al fine di essere riscontrabili con quelli del-le due tabelle analitiche precedenti (III e IV)]. In ge-nerale, tuttavia, nelle valutazioni economiche irapporti incrementali di costo-efficacia vengono pre-sentati sulla base di costi ed effetti attualizzati. Cosìfacendo, abbiamo adottato il tasso del 5%, portando

il riferimento all’ultima colonna a destra della ta-bella (in grassetto).

Risulta allora che nel confronto con le terapieconvenzionali, quella con PIO 30 mg + SU (con-frontata, naturalmente, con MET + SU) riporta il co-sto per anno di vita guadagnato più favorevole (€ 20.981); mentre quella con PIO 15 mg + SU pre-senta quello più elevato: € 49.0136. Quest’ultimovalore è alquanto superiore a quello di € 41.859, cor-rispondente al costo per anno di vita guadagnato trat-tando con PIO 30 mg + MET.

Regimi terapeutici PIO 30 mg + MET SU + MET PIO 30 mg + SU PIO 15 mg + SU

Costi per:Screening e prevenzione 1.676 1.626 1.757 1.675Infarto miocardico acuto 1.245 1.250 1.188 1.302Ictus (primo e ricorrente) 1.227 1.171 1.260 1.200Amputazione (prima e ricorrente) 609 601 544 579Nefropatia 6.467 9.249 6.489 6.304Retinopatia 7.397 7.039 6.931 7.006Ipoglicemia 19 759 792 769Acidosi lattica 2 1 0 0Angina stabile 228 220 217 229Totale parziale 18.870 21.916 19.178 19.064Farmaci specifici della terapia 16.805 6.341 16.353 12.304Totale 35.675 28.257 35.531 31.368

Abbreviazioni: MET = metformina; PIO = pioglitazone; SU = sulfanilurea.1 Costi non attualizzati. Follow-up su tutta la vita.

Tabella IV. Costi per paziente1 (€)

6 In tutti i confronti, il costo per anno di vita guadagnato calcolato condati attualizzati è più elevato rispetto all’analogo calcolato sui dati tali equali. Questo avviene perché l’effetto dell’attualizzazione si fa sentire tan-to più quanto più si va in là nel tempo, tendendo quindi ad abbattere più iguadagni di vita (che si conseguono in un secondo tempo) che non i costi(che si sostengono subito).

Regimi terapeutici Costi/paziente Vita attesa Costo incrementale Efficacia incrementale CLYG1 CLYG2

(€) (anni) (€) (anni) (€) (€)

PIO 30 mg + MET vs 35.675 15,162SU + MET 28.257 14,8 7.418 0,362 20.492 41.859

PIO 30 mg + SU vs 35.531 15,466MET + SU 28.257 14,8 7.274 0,666 10.922 20.981

PIO 15 mg + SU vs 31.368 14,983MET + SU 28.257 14,8 3.111 0,183 17.000 49.013

Abbreviazioni: CLYG = Cost per Life Year Gained (costo per anno di vita salvato); MET = metformina; PIO = pioglitazone; SU =sulfanilurea; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.1 Costi e vita attesa non attualizzati.2 Costi e vita attesa attualizzati al 5%.

Tabella V. Cost-effectiveness: costo per anno di vita guadagnato. (Caso base: coorte UKPDS)



Analisi di sensibilità

Le cause salienti della variabilità del CLYG Il fattore che maggiormente influisce sulla cost-ef-

fectiveness risulta essere la proporzione di pazientisottoposti a screening per albuminuria; ciò riflettel’importanza dello sviluppo delle complicanze fina-li sul costo del diabete, tra le quali la malattia rena-le terminale è di gran lunga la più costosa. Subitodopo vengono l’impatto degli ACE-inibitori nel ri-durre la progressione da albuminuria a malattia re-nale terminale e il livello di emoglobina glicata perla progressione dell’albuminuria.

La Tabella VI riporta i principali fattori e i loroeffetti rispettivamente con i regimi PIO 30 mg +MET versus SU + MET e PIO 15 mg + SU versusMET + SU (i fattori si trovano in ordine di impor-tanza con riferimento al primo dei due regimi. Poichéle variazioni dei fattori del 10% in più o in menohanno effetti simmetrici, sono state considerate sol-tanto quelle di segno positivo, lasciando sottintesele altre).

Nella Tabella VI ogni variazione nel costo/CLYGsi riferisce alla variazione del costo (incrementale)di PIO per anno di vita guadagnato rispetto al com-paratore. Così, per esempio, se aumenta del 10% laproporzione di pazienti sottoposti a screening permicroalbuminuria, il costo/CLYG di PIO 30 mg +MET versus SU + MET diminuisce del 6,5%; ciò sipuò spiegare sulla base del maggiore impatto di PIOsulla microalbuminuria, per cui la progressione ver-

so la malattia renale terminale viene ridotta nei pa-zienti trattati con PIO 30 mg + MET rispetto a quellitrattati con SU + MET; a sua volta, tale rallenta-mento comporta minori costi sanitari e maggiore vitaattesa residua (relativamente al comparatore), giu-stificando in definitiva l’elasticità negativa riscon-trata.

Diversamente, se si aumenta del 10% l’impiegodi ACE-I per ridurre la progressione da macroalbu-minuria a malattia renale terminale, il costo/CLYG diPIO 30 mg + MET versus SU + MET reagisce sfavo-revolmente aumentando del 5,5%.

“What if?” con le caratteristiche dei pazientiitaliani Se si confronta la Tabella VII, dove sono riporta-

ti i risultati elaborati sulla coorte con le caratteristi-che CODE-2, con la Tabella V (caso base, coorteUKPDS), si possono formulare alcune osservazionigenerali:1) con la coorte CODE-2 i costi totali di trattamen-

to diminuiscono (rispetto a quelli che si hanno conla coorte UKPDS);

2) diminuisce però anche la vita attesa residua (l’e-tà media della coorte CODE-2 è di 6-7 anni mag-giore di quella della coorte UKPDS; ciò potrebbecontribuire a spiegare entrambe le diminuzioni);

3) nei confronti tra terapie con PIO e terapie combi-nate tradizionali, il CLYG peggiora quando si pas-sa da pazienti con le caratteristiche UKPDS apazienti con caratteristiche CODE-2. Si tratta co-

Variazioni del

Fattore Fattore Costo/CLYG

PIO 30 mg + MET PIO 15 mg + SUvs SU + MET vs MET + SU

Proporzione di pazienti con screening per microalbuminuria + 10% − 6,5% − 13,5%Riduzione della progressione da macroalbuminuria + 10% + 5,5% − 9%

a malattia renale terminale con l'uso di ACE-I Moltiplicatore (dipendente da HbA1c) dell'incidenza + 10% − 4% − 9%

di microalbuminuriaMoltiplicatore della progressione da “no microalbuminuria” + 10% − 4% − 6,5%

a microalbuminuria in presenza di ipertensioneMoltiplicatore (dipendente da HbA1c) della progressione + 10% − 3% + 12,5%

a macroalbuminuria

Abbreviazioni: CLYG = Cost per Life Year Gained (costo per anno di vita guadagnato); MET = metformina; PIO = pioglitazone; SU =sulfanilurea.

Tabella VI. Analisi di sensibilità sui fattori. (Costi e vita attesa non attualizzati)

90 Lucioni et al.


munque di variazioni limitate, dell’ordine di € 3-4.000 al più (valori non attualizzati).

L’interim analysisLa Figura 1 evidenzia l’andamento del costo per

anno di vita guadagnato con l’adozione di pioglita-zone, in funzione della lunghezza dell’orizzonte tem-porale adottato. (Il graf ico è limitato, per unamigliore visualizzazione, alle opzioni di pioglitazo-ne 30 mg).

Il CLYG (attualizzato al 5%) va da valori non su-periori a poche decine di migliaia di Euro già indi-viduati nel caso base, a valori che possono superareil milione di Euro se la valutazione economica si fer-ma ai primi 5 anni.

Che qui si tratti di una funzione inversa (tra valo-re del CLYG e lunghezza dell’orizzonte temporale)si spiega col fatto che più il periodo di osservazioneè breve, meno è possibile tenere conto del migliora-mento della vita attesa, mentre l’incremento di costo(indotto dal trattamento combinato con pioglitazone)si accumula fin dall’inizio della simulazione.

Discussione e conclusioni

Per offrire una solida base economica alla formu-lazione dei budget sanitari sarebbe opportuno che leregistrazioni di nuovi prodotti, in particolare di quel-li destinati al trattamento delle malattie croniche, fos-sero assistite sul piano decisionale da analisi chetenessero conto delle conseguenze sul lungo periodopiù ancora che nel breve. Da questa premessa di-scendono due considerazioni:

1) la misura della cost-effectiveness dovrebbe esserericondotta, in termini incrementali, al costo peranno di vita guadagnato;

2) dal momento che le sperimentazioni cliniche for-niscono di regola solo dati di breve periodo, è ne-cessario costruire modelli decisionali per stimarele conseguenze cliniche ed economiche a lungotermine.Entrambe queste considerazioni sono state alla

base del presente studio. Certo, un modello marko-viano come quello qui utilizzato – per quanto sia sta-to ampiamente validato – poggia su molte ipotesi ele sue simulazioni, che coprono l’intero arco di vitaresidua dei pazienti DMT2, possono anche deviare

Regimi terapeutici Costi/paziente Vita attesa Costo Efficacia CLYG1 CLYG2

(€) (anni) incrementale (€) incrementale (anni) (€) (€)

PIO 30 mg + MET vs 32.938 14,015SU + MET 25.762 13,716 7.176 0,299 24.000 47.883

PIO 30 mg + SU vs 32.532 14,201MET + SU 25.762 13,716 6.770 0,485 13.959 27.110

PIO 15 mg + SU vs 29.044 13,879MET + SU 25.762 13,716 3.282 0,163 20.135 54.557

Abbreviazioni: CLYG = Cost per Life Year Gained (costo per anno di vita guadagnato); CODE-2 = COsts of Diabetes in Europe − Type 2;MET = metformina; PIO = pioglitazone; SU = sulfanilurea.1 Costi e vita attesa non attualizzati. 2 Costi e vita attesa attualizzati al 5%.

Tabella VII. Cost-effectiveness: costo per anno di vita guadagnato. (Analisi di sensibilità: coorte CODE-2)

CLY

G (

€)

1.400.000

1.200.000

1.000.000

800.000

600.000

400.000

200.000

00 10 20 30 40 50 60 70 80 90

PIO 30 mg + MET vs SU + METPIO 30 mg + SU vs MET + SU

Orizzonte temporale (anni)

Fig. 1. Costo per anno di vita guadagnato (CLYG) in funzione del-l'orizzonte temporale adottato.



dalla realtà, in particolare per complicanze che si ma-nifestano in là nel tempo, come nefropatia e cecità.

Anche per questo sarebbe opportuno che fosserocondotte ricerche più consistenti − quali sperimen-tazioni cliniche o studi osservazionali a lungo ter-mine − i cui risultati potrebbero poi servire asupportare previsioni più affidabili. Nella fattispe-cie, sono in corso studi sui TZD di durata maggiorerispetto a quelli già disponibili, in particolare per ve-rificare gli effetti di tali sostanze in termini di mi-glioramento persistente del controllo glicemico e dicomplicanze croniche.

L’analisi di sensibilità ha messo in evidenza ilmaggiore impatto che il dimensionamento di alcunifattori può avere sul costo per anno di vita guada-gnato. Sui dati con cui questi fattori, in particolare,sono quantificati nel modello sarebbero auspicabiliulteriori verifiche.

Così pure, la sostituzione delle caratteristicheCODE-2 a quelle UKPDS nella baseline della coor-te ha rivelato la sensibilità del modello anche su que-sto punto. D’altra parte, se le caratteristiche CODE-2riflettono più da vicino la realtà italiana, è anche veroche le altre sono più congruenti con l’impostazionegenerale del modello e quindi dovrebbero generareinformazioni di qualità migliore. La scelta definiti-va delle une o delle altre non è così semplice e pro-babilmente vanno tenute presenti, a diverso titolo,entrambe. In ogni caso, anche con le caratteristicheCODE-2 i valori dei CLYG attualizzati (Tabella VII),pure tendendo nel complesso ad aumentare rispettoa quelli calcolati con le caratteristiche UKPDS (es-senzialmente a causa della maggiore anzianità dellacoorte italiana), rispettano sostanzialmente i valoridi soglia di cui si dirà in seguito.

A fronte di patologie croniche ed estese nel tem-po come il diabete, la valutazione economica dellestrategie sanitarie non dovrebbe fermarsi al breve eneppure al medio periodo, bensì estendersi al lungoperiodo così da catturare la totalità degli esiti che datali strategie potrebbero scaturire. D’altronde, l’op-portunità di effettuare una interim analysis a 5 e 10anni è stata suggerita dalla considerazione che l’o-rizzonte temporale adottato nel caso base (80 anni,cioè sicuramente tutta la vita residua della coorte)potrebbe essere troppo lungo per escludere (come difatto è avvenuto in questo studio) che nel frattempo

si verifichino dei cambiamenti nel SSN o, più in ge-nerale, nel sistema economico nazionale. Tale ana-lisi ha peraltro messo in luce che la valutazioneeconomica di pioglitazone, sulla base del modelloadottato, è ragionevolmente proponibile nel lungoperiodo soltanto7; a cadenze più ravvicinate, infatti,il costo per anno di vita guadagnato tende ad assu-mere valori iperbolici.

Last but not least, c’è da sottolineare che il pre-sente studio fa riferimento alla cornice normativa –nel frattempo mutata – che era vigente al tempo del-la sua stesura; di conseguenza, la sua attualità e por-tata risultano ormai ridotte, pur rimanendo valide lespecifiche conclusioni. Per questi motivi è dovero-so prevederne un aggiornamento sulla base dellanuova situazione (TZD anche in monoterapia).

Avendo preso atto dei vari limiti intrinseci allostudio, rimangono da valutare criticamente i dati dicost-effectiveness che ne sono scaturiti. Un costo peranno di vita guadagnato, infatti, di per sé non puòdire nulla sulla convenienza economica dell’inter-vento sanitario su cui è stato calcolato. Esso va infatticonfrontato con qualche “standard” appropriato, per-ché solo relativamente a quest’ultimo è possibileesprimere un giudizio.

A questo proposito, una ricerca condotta su ungran numero di valutazioni effettuate su interventilife-saving8, ha individuato un valore mediano dicost-effectiveness pari (orientativamente, in terminimonetari odierni) a € 50.000 per anno di vita gua-dagnato.[43] Nella misura in cui si tratta di interven-ti già realizzati o comunque avviati, tale valore sipotrebbe vedere come un indicatore della willingnessto pay espressa de facto da responsabili decisionalidel settore sanitario; un trattamento innovativo conun costo per anno di vita guadagnato che si collocaentro quel limite potrebbe dunque considerarsi goodvalue for money. Esiste poi una zona d’incertezza(sempre secondo il lavoro appena citato) fra € 50.000 ed € 100.000, mentre un intervento conun CLYG al di sopra di quest’ultimo valore sarebbe

7 Come in fondo, per quanto poco più sopra osservato, sarebbe correttofare. Del resto, il meccanismo dell’attualizzazione tende proprio a tenereconto dell’incertezza legata al lungo periodo, diminuendo sempre più ilpeso relativo dei costi e dei risultati che si verificano un anno dopo l’altro. 8 In questi studi erano considerati solo i costi diretti; costi e vita attesa era-no attualizzati al 5%.

92 Lucioni et al.


da respingere. Queste ipotesi sono condivise ancheda altri Autori.[44,45]

Riportiamo qui di seguito alcuni altri dati di riferi-mento, fors’anche di peso maggiore dei precedenti inquanto legati a precise realtà contestuali a noi vicine.

Nel primo caso si tratta di un valore di soglia de-sumibile in base alle decisioni prese dal NationalInstitute of Clinical Excellence (NICE) del RegnoUnito: un costo per QALY pari a circa € 45.000.9 Sitenga comunque presente che anche questo è un datosolo indicativo, nel senso che i rappresentanti delNICE hanno dichiarato alla House of Commons’Health Select Committee che l’Istituto non ha for-malmente stabilito un valore di costo incrementaleal di sopra del quale un intervento viene automati-camente rifiutato.[46]

Nel secondo caso, basandosi sulle modalità segui-te in Italia nelle procedure di negoziazione del prezzodi alcune tecnologie innovative presso la CommissioneUnica del Farmaco (CUF), è stata proposta in lettera-tura una soglia di accettabilità che può arrivare fino a€ 60.000 per anno di vita guadagnato.[47]

Ora, nell’analisi del caso base del presente studio,il costo per anno di vita guadagnato con pioglitazoneè risultato sempre ben dimensionato rispetto a tutte lesoglie qui riportate, andando da € 20.981 a € 49.013nei confronti con la combinazione tradizionale.

Sembra così di poter concludere che pioglitazoneriduce le complicanze micro- e macrovascolari e mi-gliora l’attesa di vita a un costo che appare accetta-bile alla luce di valori di soglia di cost-effectivenessper i quali esiste consenso. Esso rappresenta dunqueun’opportunità per gestire razionalmente il budgetsanitario italiano, in un’ottica di lungo periodo.

Ringraziamenti

Questo studio è stato reso possibile da un finanziamen-to messo a disposizione da Takeda Italia Farmaceutici S.p.A.

Le critiche dei revisori hanno contribuito a miglioraresensibilmente l’articolo nella versione definitiva.

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9 Coeteris paribus, la cost-effectiveness di un intervento che produce annidi vita aggiuntivi, se misurata in costo per QALY, tende a essere inferiorealla stessa misurata in costo per anno di vita guadagnato. Il limite di € 45.000 appare dunque essere una soglia conservativa per i risultati delnostro studio (misurati in CLYG).



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analisi di costo-efficacia della terapia combinata con pioglitazone nel trattamento del diabete...

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