analgezice opioide

16
Analgezice opioide 1. Analgezice – generalităţi şi clasificare Medicaţia S.N.C. cuprinde două categorii de substanţe şi anume: substanţe deprimante sau inhibitoare ale S.N.C. substanţe excitante sau stimulatoare ale S.N.C. Analgezicele (lb. greacă: an "fără" + algesis "durere") fac parte din categoria de substanţe deprimante ale S.N.C. si sunt substanţe capabile să determine eliminarea, suprimarea durerii prin inhibarea S.N.C. la nivelul centrilor de integrare a durerii si la nivelul căilor pe care se transmit impulsurile dureroase. Durerea reprezintă un simptom neplăcut care insoţeşte multe dintre modificările patologice, fie la nivelul întregului organism, fie limitat la un anumit organ sau la o regiune anatomică. Ea apare sub forma unei senzaţii cu caracter de suferinţă, provocată de stimuli nocivi, semnalizând o leyiune potenţială sau deja existentă. De cele mai multe ori, durerea este semnalul de alarmă care determină pacientul să solicite ajutor medical. Intensitatea senzaţiei dureroase diferă în funcţie de intensitatea sistemului declanşator, de locul şi momentul apariţiei, de perceperea individuală. În funcţie de modul de instalare si de evoluţie, durerea poate fi: acută: definită ca o durere de scurtă durată sau cu sursă care poate fi identificată. Durerea acută este mecanismul prin care organismul atenţionează asupra afectării

Upload: erminush

Post on 30-Apr-2017

258 views

Category:

Documents


8 download

TRANSCRIPT

Page 1: Analgezice Opioide

Analgezice opioide1. Analgezice – generalităţi şi clasificare

Medicaţia S.N.C. cuprinde două categorii de substanţe şi anume:

substanţe deprimante sau inhibitoare ale S.N.C. substanţe excitante sau stimulatoare ale S.N.C.

Analgezicele (lb. greacă: an "fără" + algesis "durere") fac parte din categoria de substanţe deprimante ale S.N.C. si sunt substanţe capabile să determine eliminarea, suprimarea durerii prin inhibarea S.N.C. la nivelul centrilor de integrare a durerii si la nivelul căilor pe care se transmit impulsurile dureroase.

Durerea reprezintă un simptom neplăcut care insoţeşte multe dintre modificările patologice, fie la nivelul întregului organism, fie limitat la un anumit organ sau la o regiune anatomică. Ea apare sub forma unei senzaţii cu caracter de suferinţă, provocată de stimuli nocivi, semnalizând o leyiune potenţială sau deja existentă. De cele mai multe ori, durerea este semnalul de alarmă care determină pacientul să solicite ajutor medical.

Intensitatea senzaţiei dureroase diferă în funcţie de intensitatea sistemului declanşator, de locul şi momentul apariţiei, de perceperea individuală.

În funcţie de modul de instalare si de evoluţie, durerea poate fi:

acută: definită ca o durere de scurtă durată sau cu sursă care poate fi identificată. Durerea acută este mecanismul prin care organismul atenționează asupra afectării țesuturilor sau a unei boli. Este localizată la început într-o arie bine delimitată, dupa care difuzează. Acest tip de durere răspunde de obicei foarte bine la medicație.

cronică: este acel tip de durere cu durată mai mare de 6 luni, asociată de obicei cu un anumit tip de rănire sau de boală.Această durere este fie constantă fie intermitentă și nu ajută organimsul pentru prevenirea afecțiunii. Medicația trebuie administrată de un personal de specialitate. Eventuala cinguloctemie, o neurointervenție care deconectează partea anterioara a girului cingului, poate fi utilizată în cazuri extreme pentru tratarea durerilor cronice. Post operație, pacienții vor primi în continuare impulsuri dureroase din corp, dar nu vor mai avea senzaṭia conṣtientǎ de durere.

Page 2: Analgezice Opioide

Durerea fiziologică poate fi grupată în funcție de sursa și de nociceptori ( neuroni care detectează durerea):

durerea cutanată, cauzată de rănirea țesuturilor superficiale ale pielii. Terminațiile nervoase ale nociceptorilor se termină aproape sub derm, și datorită relativei mari concentrări de terminații nervoase produc o durere bine localizată, bine definită și de scurtă durată. Astfel dureri se întîlnesc la tăieri accidentale, la arsuri de grad I sau ulcerații.

durerea somatică își are originea în ligamente, tendoane, oase, vase sanguine. Este detectată prin intermediul nociceptorilor somatici. Datorită numărului mic de receptori din această zonă, durerea produsă este „surdă”, puțin localizată și de durată mai mare decât durerea cutanată; se întâlnește de obicei la luxații sau fracturi osoase.

durerea viscerală, durerea datorată organelor interne. Nociceptorii viscerali sunt localizați în interiorul organelor interne sau a cavităților. Lipsa mai pronunțată a nociceptorilor din această zonă determină ca durerea resimțită să fie mai intensă și cu o durată mai mare comparativ cu durerea somatică. Durerea viscerală este extrem de greu de localizat, iar eventualele răni ale diferitelor organe determină radierea durerii, adică localizarea în cu totul altă parte față de sursă. Ischemia cardiacă este un astfel de exemplu de durere viscerală. Senzația de durere este de obicei localizată la nivelul părții superioare a pieptului, cu localizare limitată, sau ca durere la nivelul umărului stâng, a brațului stâng, sau chiar a degetelor mâinii stângi. Acest lucru se poate explica prin faptul că receptorii viscerali excită neuronii măduvei spinării care primesc semnale și de la țesuturile cutanate. Creierul asociază aceste excitări ale neuronilor respectivi ca datorându-se semnalelor transmise de piele sau de mușchi, transmiterea semnalelor de către receptorii viscerali este interpretată de creier ca provenind din piele. Această teorie conform căreia receptorii viscerali și somatici transmit semnalele în aceeași zonă a măduvei spinării este numită ipoteza Ruch.

durerea membrului fantomă apare la persoanele care au suferit operația de amputare a unui membru, sau la persoanele care nu sesizează stimulii fizici. Se întâlnește la amputați sau paraplegici.

"Neuropathic pain" sau neuralgia este durerea rezultată ca urmare a distrugerii neuronului sau afectării acestuia. Acest tip de durere duce la întreruperea abilității senzorilor nervoși de a transmite corect informația către talamus.

Analgezicele, în funcţie de proprietăţile lor farmacologice pot fi grupate în 2 categorii mari:

analgezice opioide (euforizante, morfinice); analgezice neeuforizante, numite analgezice, antipiretice, antiinflamatoare.

Page 3: Analgezice Opioide

La aceste 2 grupe mari se adaugă apoi farmaconi cu rol adjuvant în analgezie cum sunt :

o antiepileptice (utile în nevralgii trigeminale) :

Fenitoina;

Carbamazepina.

o antidepresive triciclice:

Amitriptilina - utilă în tratamentul durerilor cronice.

o neuroleptice:

Levomepromazina (ca şi Clorpromazina) - are efect analgezic propriu dar potenţează efectul tuturor analgezicelor.

2. Analgezice narcotice/opioide

Aceste medicamente diminuează sau suprimă perceperea durerii şi sunt caracterizate prin acţiune analgezică intensă însoţită de multe ori de efecte euforizante.

2.1. Baze fiziopatologice

În transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive, în algezie şi analgezie sunt implicate două mari categorii de sisteme:

Sistemul opioid endogen (analgezic) în corelaţie cu sistemul substanţei P (algezic) şi peptidele antiopioide;

Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic şi serotoninergic).

Sistemul opioid endogen are următoarele funcţii fiziologice:

– antinocicepţie – analgezie (fizică şi psihică); ridică pragul percepţiei durerii şi pragul reacţiei la durere;

– euforie;

– modularea eliberării neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici);

– comportamentul de stres (alături de sistemul adrenergic şi cel corticosteroid);

– ingestie de alimente;

Page 4: Analgezice Opioide

– la nivel spinal inhibă eliberarea în fanta sinaptică a substanţei P, algică, prin mecanism denumit “control de poartă” (“gate control”);

– în periferie, neuromediatorii opioizi sunt secretaţi de celulele imune şi inflamatorii şi acţionează la nivelul terminaţiilor nervoase aferente, modulând nocicepţia prin:

• inhibarea eliberării locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substanţa P);

• reducerea excitabilităţii terminaţiilor nervoase pentru durere.

Neuromodulatorii (neuromediatori cu funcţii modulatoare) sunt numiţi opioide endogene, fiind neuropeptide produse in organism, active biologic.

Sunt cunoscute patru categorii de opioide endogene:

– endorfine (α – 16 AA, β – 31 AA, γ – 17 AA, δ) sunt polipeptide; α-endorfina are acţiune analgezică, tranchilizantă si psihostimulatoare; β-endorfina este psihostimulator si neuroleptic; γ-endorfina are acţiune neuroleptică şi stimulează comportament violent la animale. Endorfinele sunt localizate în: neuronii hipotalamici, hipofiză, medulosuprarenală. În creier, β-endorfina este localizată în zonele implicate în transmiterea durerii şi în controlul emoţiilor.

– dinorfine (A, B) sunt polipeptide;

– endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide;

– enkefaline (met-enkefalina şi leu-enkefalina) sunt pentapeptide localizate în măduva spinării, hipofiză, medulosuprarenală, tub digestiv; în stările de stres sunt eliberate din medulosuprarenală.

Opiozii endogeni nu pot fi utilizaţi ca medicamente analgezice întrucât nu străbat bariera hematoencefalică, dar introduşi intracerebroventricular au acţiune de scurtă durată. Aceştia rezultă prin scindări enzimatice succesive de la precursori inactivi cu structură proteică: pro-opiomelanocortina (POMC), pro-dinorfina (Pro-DYN) şi pro-enkefalina(Pro-ENK) (fiecare dintre aceşti precursori conţin numeroase produse biologic active, care sunt eliberate prin proteoliză la nivelul terminaţiilor sinaptice ale neuronilor opioidergici, cu rol în modularea nocicepţiei).

Neuropeptidele endogene anti-opioide: nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina, ocitocina. Acestea sunt eliberate ca reacţie la administrarea unui opioid exogen şi reglează efectul analgezic al acestuia.

Receptorii opiozi se găsesc în membranele neuronale din substanţa gri periventriculară, hipotalamus, ganglionii bazali, nucleul medial şi central al talamusului, în sistemul

Page 5: Analgezice Opioide

extrapiramidal şi măduva spinării, de-a lungul tractului spinotalamic care conduce influxurile dureroase influenţate de morfină şi în neuronii din viscere. Fixează agoniştii şi antagoniştii morfinici.

Tipuri de receptori:

miu (μ1, µ2, µ3), kappa (k1, k2), delta (δ1,δ2) - specifici pentru opioide; sigma (σ) - nespecifici.

Efectele activării receptorilor opioizi:

• miu (μ):

– analgezie supraspinală, creşterea eliberării de prolactină (μ1), deprimarea centrului respirator (μ3), scăderea motilităţii gastrointestinale (μ2), alimentaţie, sedare, mioză, euforie, farmacodependenţă (fizică), imunodepresie (μ3);

• kappa (k)

– analgezie supraspinală şi spinală, mioză, sedare, diureză, disforie, efecte psihotomimetice;

• delta (δ)

– analgezie supraspinală şi spinală, hipotensiune, midriază, disforie, efecte psihotomimetice.

Majoritatea celulelor nervoase reacţionează la opioizi printr-o hiperpolarizare (creşterea permeabilităţii pentru potasiu). Influxul de calciu care se produce în celula nervoasă în cursul stimulării sale este diminuat, determinând ca o consecinţă inhibarea eliberării de mediatori din terminaţiile sinaptice, fapt ce poate determina în funcţie de teritoriu efecte stimulatoare sau inhibitoare.

Page 6: Analgezice Opioide
Page 7: Analgezice Opioide

2.2.Baze farmacodinamice

Opioidele sunt substanţe naturale, semisintetice sau sintetice, care acţionează la nivelul talamusului şi scoarţei cerebrale. Au acţiune analgezică în toate tipurile de durere. La nivel celular, opioidele se leagă de receptorii opioizi, mimând efectele neuropeptidelor endogene. Unele opioide au afinitate pentru receptori şi activitate intrinsecă, deci acţionează ca agonişti ai neuropeptidelor endogene. Alte opioide au afinitate pentru receptori, dar sunt lipsite de activitate intrinsecă, deci sunt antagonişti.

Opioidele(narcoticele) produc inhibiţie centrală cu sedare, apatie, somnolenţă, contribuind totodată la creşterea perceperii durerii. Diminuează capacitatea de concentrare, de muncă fizică si psihică.

Narcoticele deprimă respiraţia, scăzând sensibilitatea centrului respirator la CO2. Doze mici produc micşorarea frecvenţei respiraţiilor şi mărirea amplitudinii mişcărilor respiratorii, doze mari scad atât frecvenţa, cât şi amplitudinea mişcărilor respiratorii. Prin acţiunea directă, musculotropă, substanţele pot produce bronhoconstricţie. Unele opioide au acţiune antitusivă, prin deprimarea centrului tusei.

Diminuează tranzitul digestiv, producând constipaţie. Contractă sfincterul Oddi şi cresc tensiunea în arborele biliar.

Unele narcotice cresc tonusul ureterelor, al sfincterului vezicii urinare şi scad capacitatea vezicală determinând retenţie urinară.

Pe uter gravid se înregistrează creşterea tonusului, inhibiţia frecvenţei contracţiilor şi întârzierea relaxării.

Prin mecanism colinergic, apare contracţia muşchilor circulari ai irisului cu mioză, până la dimensiuni punctiforme, in funcţie de doză.

Asupra aparatului circulator are efecte de mică intensitate, diferite, după substanţă.

2.3. Baze farmacotoxicologice

Înlaturarea durerii şi modificarea reacţiei la durere determină adesea o stare de euforie, cu o senzaţie de bine şi cu favorizarea proceselor psihice cognitive. Prin repetarea administrării apar toleranţa şi dependenţa, acestea reprezentând efectele adverse majore ale opioidelor. Toleranţa dobândită (mecanism de reglare “down”), instalată pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emeză, vagotonie), dar nu şi pentru altele (constipaţie, mioză). Dependenţa psihică şi fizică cu sindrom de abstinenţă este produsă de agoniştii µ. Dependenţă fizică limitată produc agoniştii k (tip pentazocină).

Page 8: Analgezice Opioide

Efecte secundare ale administrării de opioide:

– deprimarea respiraţiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agonişti µ2), mai intensă la administrarea pe cale injectabilă;

– greţuri, vărsături (stimularea centrului vomei);

– constipaţie, retenţie urinară, oligurie;

– hipotensiune arterială, bradicardie;

– efecte de psihostimulare, până la delir şi convulsii;

– imunodepresie (µ3);

– reacţii alergice (prurit, urticarie).

Potenţialul de farmacodependenţă (toxicomanogen) este ridicat la agoniştii µ1.

Intoxicaţia acută şi supradozarea, întâlnite mai ales la toxicomani, se manifestă prin pupile de obicei miotice, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, până la apnee, cianoză, hipotensiune arterială fără şoc, reflexe diminuate sau absente, precomă, comă, edem pulmonar, constipaţie. Antidot: antagoniştii µ (nalorfină, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie.

În caz de întrerupere bruscă a administrării de opioide apare sindromul de abstinenţă (de sevraj). Mecanismul: consecinţă a unei heteroreglări “up”, cu sensibilizarea şi externalizarea unui număr ridicat de receptori adrenergici şi P-ergici, în sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice şi opiod P-ergice, unde acţionează opiodul. Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriază, tahicardie, HTA, transpiraţie masivă, frisoane cu piloerecţie, agitaţie) şi P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale). Sindromul de abstinenţă poate să apară la nou-născut şi sugar, în cazul mamelor toxicomane.

Tratamentul intoxicaţiei cronice (farmacodependenţei, toxicomaniei) se efectuează în spitale de psihiatrie, prin reducerea treptată a dozei şi înlocuirea cu opioide cu potenţial toxicomanogen mai redus (metadonă, petidină, propoxifen), apoi prin reducerea treptată a substituentului.

2.4. Clasificarea analgezicelor opioide

În funcţie de provenienţă, se clasifică în:

A. Substanţe naturale: alcaloizi din opiu, cum ar fi morfina şi codeina.B. Substanţe de semisinteză: oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,

dihidrocodeina, codetilina.C. Substanţe sintetice: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol,

metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.

Page 9: Analgezice Opioide

A. Substanţe naturale

Opiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb). Prin incizarea capsulelor încă verzi ale macului, se obţine un lichid alb lăptos, care în contact cu aerul se întăreşte în scurt timp, ce conţine:

75 %: răşini; gume; zaharuri; acizi organici; substanţe minerale. 25 %: alcaloizi:

morfină (10-12 %); codeină (0,3 %); papaverină (0,8 %); tebaină (0,4 %); narceină (0,2 %); noscapină (5 %).

În opiu se găsesc aproximativ 20 de alcaloizi, care se clasifică, după structura loc chimică in două grupe:

- derivaţi ai fenantrenului: morfina (5-15 %), codeina (0,3-0,5 %), tebaina/paramorfina (0,2-0,4 %);

- derivaţi ai izochinolinei: papaverina (0,5-1 %), narcotina (5-6 %), narceina (0,3 %); derivaţii de izochinolină sunt lipsiţi în general de proprietăţi analgezice.

Morfina

Morfina stimulează la nivelul măduvei reflexele spinale în mod evident.

La nivelul bulbului, acţiunile sunt atât stimulatorii (asupra centrului vomei – greţuri, vărsături în 10% din cazuri, asupra centrului vagal – bradicardie, asupra nucleului nervului oculomotor comun – mioză) cât şi inhibitorii (deprimă centrii respiratori şi ai tusei, mai ales la sugari şi copii mici; la doze mari dă respiraţie de tip Cheyne-Stokes).

Cele mai importante efecte sunt la nivelul scoarţei cerebrale şi a talamusului, unde se manifestă acţiunea analgezică, anxiolitică, euforică şi hipnogenă.

Administrarea morfinei se însoţeşte mai întâi de o scurtă fază de excitaţie, urmată apoi de dispariţia durerii, scăderea capacităţii de percepţie a lumii înconjurătoare, o stare de euforie la care se adaugă exaltarea imaginaţiei şi dispariţia voinţei. După aceste fenomene urmează o stare de apatie şi oboseală cu scăderea performanţelor memoriei, diminuarea atenţiei, somnolenţă şi scăderea capacităţii fizice şi intelectuale.

Morfina se absoarbe bine atât prin mucoasa bronşică, cât şi prin cea intestinală.

Page 10: Analgezice Opioide

După administrarea unei doze terapeutice de morfină pe cale parenterală, acţiunile sale farmacodinamice apar cam în 15-30 de minute şi persistă 4-5 ore.

Difuziunea este bună în toate ţesuturile, morfina trecând atât bariera hematoencefalică cât şi fetoplacentară. În acest din urmă caz poate determina intoxicaţie cronică la făt, cu fenomene de farmacodependenţă încă de la naştere.

Metabolismul morfinei este lent (cam 50% în 24 ore) şi se face prin demetilare şi glicuronoconjugare. Inactivarea lentă nu explică acţiunea de scurtă durată a morfinei care este în medie de 4 ore la o doză de 10 mg.

Important de subliniat este faptul că la copiii mici, datorită insuficienţei mecanismului de glicuronoconjugare (care se definitivează abia după un an) trebuie contraindicată administrarea morfinei.

Morfina a fost definită în repetate rânduri ca fiind opioidul de elecţie pentru tratamentul durerii neoplazice severe. Acţiunea analgezică a morfinei este potenţată de simpato- şi parasimpatomimetice, neuroleptice. Asocierea cu amfetamină creşte efectul analgezic şi îl scade pe cel inhibitor.

Mecanism de acţiune al morfinei în comparaţie cu un opioid endogen

Page 11: Analgezice Opioide

Codeina