REVIEW KLASIFIKASI

ANTIBIOTIK

Gram - Positif Aerob

Cocci Bacilli Kelompok – staphylococciPasangan – S. Pneumoniae

Rantai – kelompok dan viridians Streptococci

Pasangan dan rantai – Enterococcus sp

Bacillus spCorynebacterium sp

Listeria monocytogenesNocardia sp

Gram – Negatif Aerob

Cocci Bacilli Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeaeNeisseria meningitides

Haemophilus influenzae

E. Coli, Enterobacter spCitrobacter, Klebsiella sp

Proteus sp, SerratiaSalmonella, Shigella

Acinetobacter, HelicobacterPseudomonas aeruginosa

Anaerob

Diatas diapragma Dibawah diapragmaPeptococcus sp

Peptostreptococcus spPrevotellaVeillonella

Actinomyces

Clostridium perfringens, Tetani, dan difficile

Bacteriodes fragilis, Disastonis, Ovatus, Thetaiotamicron

Fusobacterium

Bakteri lain

1. Atypical Bacteria Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae atau hominis Chlamydia pneumoniae atau trachomatis

2. Spirochetes Treponema pallidum (syphilis) Borrelia burgdorferi (Lyme)

Bakteri pathogen yang umum pada tempat infeksi

Bakteri tertentu memiliki kecenderungan untuk sering menyebabkan infeksi dibagian atau cairan tubuh tertentu.

Antibiotik dapat dipilih sebelum hasil kultur keluar berdasarkan beberapa informasi awal.- Tempat infeksi dan kemungkinan organism penyebab- Hasil pewarnaan gram (apakah hasilnya berhubungan dengan

kemungkinan organism diatas).

Tempat infeksi bakteri

MulutPeptoccusPeptostreptocuccusActinomyces

Kulit/ jaringan lunakS. AureusS. PyogenesS. EpidermidisPasteurella

Tulang dan sendiS. AureusS. EpidermidisStreptococciN. GonorrhoeaeGram negatif rods

AbdomenE. Coli, ProteusKlebsiellaEnterococcusBacteriodes sp

Saluran urinariusE. Coli, ProteusKlebsiellaEnterococcusStaph saprophyticus

Respirasi bag atasS. PneumoniaeH. InfluenzaeM. CatarrhalisS. Pyogenes

1

Respirasi bag bawahKomunitas S. PneumoniaeH. InfluenzaeK. PneumoniaeLegionella pneumophilaMycoplasma, Chlamydia

Respirasi bag bawahRumah sakitK. PneumoniaeP. AeruginosaEnterobacter spSerratia spS. Aureus

Meningitis

S. PneumoniaeN. MeningitidisH. InfluenzaeKelompok strep BE. ColiListeria

Karakteristik β lactam

Sama dengan MOA: menghambat sintesis dinding sel

Bactericidal (kecuali terhadap Enterococcus sp); pembunuh tergantung waktu

Waktu paruh eliminasi pendek Terutama dieliminasi melalui renal (kecuali nafcillin, oxacillin,

ceftriaxone, cefoperazone) Alergenisitas silang – kecuali aztreonam

Mekanisme kerja β lactam

Mengganggu sintesis dinding sel dengan mengikat protein pengikat penicillin (PBPs) yang berlokasi didinding sel bakteri.

Menghambat jalur PBPs untuk menghambat sintesis peptidoglycan Sebagai bacterisidal

Mekanisme resisten β lactam

Memproduksi enzim β – lactamase- Paling penting dan paling utama- Hidrolisa β lactam menyebabkan inaktivasi

Perubahan pada PBPs menyebabkan penurunan binding afinitas Perubahan pada membrane luar menyebabkan penurunan penetrasi

Kegiatan spectrum antimikroba

Daftar bakteri yang umumnya terbunuh atau dihambat oleh antibiotic- Ditetapkan saat uji klinis awal antibiotic- Local, regional, seluruhnya kerentanan pola dari masing-masing

bakteri harus dievaluasi, perbedaan hasil dari masing-masing antibiotic mungkin ada.

Kerentanan individu harus dilakukan pada masing-masing bakteri bila memungkinkan.

2

Beta-Lactam Structure

Penicillin alami (penicillin G, penicillin VK)

Gram – positif Gram – negatif

Pen – susc S. Aureus Neisseria sp

Pen – susc S. Pneumoniae

Group streptococci

Viridians streptococci Anaerob

Enterococcus Diatas diapragma

Lain-lain Clostridium sp

Treptonema pallidum (syphilis)

Penicillinase – Resistant Penicillins (nafcillin, oxacillin, methicillin)

Dikembangkan untuk mengatasi enzim penicillinase dimana S. aureus normalnya tidak aktif dalam penicillin.

Gram – positif

- Methicillin-susceptible S. aureus- Group streptococci- Viridans streptococci

Aminopenicillin (ampicillin, amoxicillin)

Dikembangkan untuk meningkatkan gram – negatif aerob

Gram – positif Gram – negatif

- pen-susc S. aureus - Proteus mirabilis- Group streptococci - Salmonella, Shigella

- viridans streptococci - Beberapa E.coli- Enterococcus sp - bL- H. influenzae - Listeria monocytogenes

Carboxypenicillins (carbenicillin, ticarcillin)

Dikembangkan untuk lebih meningkatkan pertahanan terhadap gram - negatif aerob

Gram – positif Gram - negatif

Kecil - Proteus mirabilis

- Salmonella, Shigella- Beberapa E.coli- bL- H. influenza- Enterobacter sp- Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicillins (piperacillin, azlocillin)

Dikembangkan untuk lebih meningkatkan pertahanan terhadap gram – negatif aerob.

Gram - Positif Gram – negatif

- Viridans strep - Proteus mirabilis- Group strep - Salmonella, Shigella- Beberapa Enterococcus - E. coli

- bL- H. influenza- Enterobacter sp- Pseudomonas aeruginosa- Serratia marcescens- Beberapa Klebsiella sp

3

Anaerob

Aktifitas yang cukup baik

b-Lactamase Inhibitor Combos (Unasyn, Augmentin, Timentin, Zosyn)

Dikembangkan untuk mendapatkan atau meningkatkan organisme yang memproduksi β laktamase

Gram – negatif Gram – positif

- H. influenzae - S. aureus- E. coli- Proteus sp.- Klebsiella sp Anaerob- Neisseria gonorrhoeae - Bacteroides sp- Moraxella catarrhalis

Klasifikasi dan aktifitas spectrum dari Cephalosporins

Dibagi dalam 4 kelompok utama yang disebut “Generations” Dibagi menjadi generations berdasarkan:

Aktifitas antimikroba Resisten terhadap β laktamase

Generasi pertama cephalosporins

Aktifitas terbaik terhadap gram – positif aerob, dengan aktifitas terbatas terhadap beberapa gram- negatif aerob.

Gram – positif Gram - negatif

- meth-susc S. aureus - E. coli- pen-susc S. pneumonia - K. pneumonia- Group streptococci - P. mirabilis

- Viridans streptococci

Generasi kedua cephalosporins

Juga termasuk beberapa cephamycins dan carbacephems Secara umum sedikit kurang aktif terhadap gram – positif aerob, tetapi

lebih aktif terhadap gram – negatif aerob Beberapa agen generasi kedua mempunyai aktifitas terhadap anaerob

Aktifitas spektrum generasi kedua cephalosporins

Gram – negatif Gram – positif

- E. coli - meth-susc S. aureus- K. pneumonia - pen-susc S. pneumonia- P. mirabilis - Group streptococci- H. influenza - viridans streptococci- M. catarrhalis- Neisseria sp Cephamycins (cefoxitin, cefotetan, dan cefmetazole) hanya generasi

kedua dari cephalosporins yang mempunyai aktifitas terhadap anaerob.

Anaerob

- Bacteroides fragilis- Bacteroides fragilis group

Aktifitas spektrum generasi ketiga cephalosporin

Secara umum bahkan kurang aktif terhadap gram – positif aerob, tetapi memiliki aktifitas yang lebih besar terhadap gram – negatif aerob.

Ceftriaxone dan cefotaxime mempunyai aktifitas terbaik terhadap gram – positif aerob, termasuk pen – resistant S.pneumoniae

Beberapa agen induser spectrum kuat memperpanjang β laktame

4

Gram – negatif aerob: - E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis- H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (termasuk

memproduksi β laktamase); N. meningitidis - Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp- Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia- Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime and cefoperazone)

Generasi Keempat Cephalosporin

Generasi keempat cephalosporin untuk 2 alasan:- Aktifitas spectrum panjang

o Gram – positif: mirip dengan ceftriaxone

o Gram – negatif: mirip dengan ceftazidine, termasuk

Pseudomonas aeruginosa; juga penutup β laktamase yang memproduksi Enterobacter sp

- Stabilitas terhadap β laktamase; inducer yang buruk diperpanjang oleh spektrum β laktamase

Saat ini yang tersedia hanya cefepime

Aktifitas spektrum Carbapenems

Antimikroba yang mempunyai aktifitas spectrum paling luas dari yang lainnya.

Berfungsi pada aerob gram – positif, aerob negatif dan anaerob Bakteri tidak dapat diatasi oleh carbapenems, termasuk MRSA, VRE,

coagulase-negative staph, C. difficile, S. maltophilia, Nocardia

Aktifitas spektrum Monobactams

Aztreonam lebih menyukai mengikat PBP 3 aerob gram – negatif; sedikitpun tidak ada aktifitas terhadap gram – positif atau anaerob

Gram – negative

- E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens- H. influenzae, M. catarrhalis- Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella- Salmonella, Shigella- Pseudomonas aeruginosa

Pharmacology β lactam

Konsentrasi – tidak tergantung untuk membunuh bakteri – waktu diatas MIC bisa menimbulkan keberhasilan.

Absopsi- Banyak penicillin yang rusak oleh asam lambung- Obat oral β laktam yang mempunyai penyerapan bervariasi;

makanan dapat menunda kecepatan dan tingkat absopsio Oral Pen VK diabsopsi lebih baik daripada oral pen G

o Amoxicillin diabsopsi lebih baik daripada ampicillin

Distribusi- Didistribusikan secara luas kedalam jaringan dan cairan- Pens hanya dapat masuk ke CSF bila ada inflamasi meningitis;

generasi ketiga dan keempat cephalosporin diberikan secara parenteral, meropenem, dan aztreonam masuk kedalam CSF.

Eliminasi- Pembuangan utama melalui ginjal, pengaturan dosis obat ini

diperlukan dengan adanya insufisiensi ginjal.- Nafcillin, oxacillin, ceftriaxone, and cefoperazone pembuangan

utamanya melalui hati; piperacillin juga mengalami beberapa eliminasi dihati.

- Semua β laktam mempunyai waktu paruh yang pendek (< 2o), kecuali sebagian cephalosporin (ceftriaxone)

5

β laktam, pertimbangan pharmakologi khusus

Dipertimbangkan pada pasien yang mengalami CHF atau insufisiensi ginjalSodium Penicillin G 2.0 mEq per 1 million unitsCarbenicillin 4.7 mEq per gramTicarcillin 5.2 mEq per gramPiperacillin 1.85 mEq per gram

Imipenem dikombinasikan dengan cilastatin untuk mencegah hidrolisis oleh enzim diperbatasan ginjal.

Efek samping β laktam

1. Hypersensitivity – 3 to 10 %a. Insiden meningkat dengan pemberian melalui parenteral atau formula

prokainb. Reaksi alergi sedang hingga berat – rash hingga menjadi anafilaksis

dan kematianc. Antibody diproduksi oleh produk metabolic atau penicillin itu sendiri.d. Reaksi silang dapat terjadi pada semua penicillin bahkan pada β

laktam lainnyae. Kemungkinan terjadi desentisasi.

2. Neurologi – khususnya penggunaan penicillins dan carbapenems (imipenem)a. Khususnya pada pasien yang mendapat dosis tinggi dan mempunyai

penyakit insufisiensi ginjalb. Mudah marah, kaget, penurunan kesadaran dan kejang

3. HematologiLeukopenia, neutropenia, thrombocytopenia – therapy jangka panjang (> 2 minggu)

4. Gastrointestinal Meningkatnya LFT, mual, muntah, diare, pseudomembranous colitis (C. difficile diarrhea)

5. Interstitial Nephritisa. Infiltrasi sel kedalam tubulus ginjal (reaksi hipersensitif tipe IV –

ditandai dengan peningkatan mendadak serum creatinin; yang dapat menyebabkan gagal ginjal.

b. Khususnya pemberian methicillin atau nafcillin6. Cephalosporin – spesifik: rantai samping MTT - cefamandole, cefotetan,

cefmetazole, cefoperazone, moxalactama. Hypoprothrombinemia – karena penurunan vitamin K yang

memproduksi bakteri didalam saluran cerna.b. Intoleransi ethanol

7. Lain-lain: phlebitis, hypokalemia, kelebihan Na

Cephalosporin

Reaksi yang merugikan

5 – 10% sensitivity silang dengan pcn alergi pts. 1 – 2% reaksi hipersensitif pada non pcn alergi pts Spectrum yang lebih luas mengarah pada infeksi oportunistik

(candidiasis, C. difficile colitis).

6

Fluoroquinolones

Kelompok baru antibiotic sintetis yang dikembangkan sebagai tanggapan terhadap resistensi yang berkembang.

Agen yang saat ini tersedia adalah semua turunan structural dari asam nalidixic.

Fluorinated quinolones (FQs) merupakan kemajuan terapi utama:- Aktifitas spectrum luas- Peningkatan sifat PK – bioavailabilitas yang sangat baik, penetrasi

jaringan, waktu paruh panjang.- Lebih aman

Kekurangan: resistensi, biaya

Mekanisme kerja- Mekanisme kerjanya unik- Menghambat topoisomerase bakteri yang diperlukan untuk sintesis

DNAo DNA gyrase – menghilangkan kelebihan supercoiling positif

dalam helix DNATarget utamanya adalah bakteri gram – negative

o Topoisomerase IV – penting untuk pemisahan molekul anak

DNA yang saling terkait.Target utamanya adalah banyak bakteri gram – positif

- Pemberian konsentrasi FQ – tergantung pada aktifitas bakterisidal. Mekanisme resistensi

- Perubahan tempat sasaran – mutasi gen yang mengkode gyrase DNA atau topoisomerase IV.Paling penting dan paling utama

- Perubahan permiabilitas dinding sel – menurunkan ekskresi purin.- Menunjukan penembusan aktif – transfer FQ keluar dari sel- Resisten silang terjadi diantara FQ.

Fluoroquinolones yang tersedia

FQs lama

- Norfloxacin (Noroxin®) - PO

- Ciprofloxacin (Cipro®) – PO, IV

FQs lebih baru

- Levofloxacin (Levaquin®) – PO, IV- Gatifloxacin (Tequin®) – PO, IV- Moxifloxacin (Avelox®) – PO, IV

7

Aktifitas spectrum FQs

Gram – positif – agen yang lebih lama dengan aktifitas buruk; FQs yang lebih baru lebih meningkatkan potensi.

Methicillin – peka Staphylococcus aureus Streptococcus pneumonia (termasuk PRSP) Kelompok dan viridians streptococci – dibatasi aktifitasnya Enterococcus sp – dibatasi aktifitasnya

Gram – negative – semua FQs mempunyai aktifitas yang sangat baik (cipro=levo>gati>moxi)

Enterobacteriaceae – termasuk E.coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc

H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp Pseudomonas aeruginosa – resisten yang significant telah muncul;

ciprofloxacin dan levofloxacin dengan aktifitas yang terbaik.

Anaerob – hanya trovafloxacin yang mempunyai aktifitas yang memadai terhadap Bacteroides sp

Atypical Bacteria – semua FQs mempunyai aktifitas yang sangat baik terhadap bakteri atipikal, termasuk:

Legionella pneumophila - DOC Chlamydia sp Mycoplasma sp Ureaplasma urealyticum

Bakteri lain: Mycobacterium tuberculosis, Bacillus anthracis

Pharmakologi Fluoroquinolones

Konsentrasi – tergantung untuk membunuh bakteri - AUC/MIC (AUIC) bekerjasama dengan efisien

Absorpsi- Kebanyakan bioavaibilitas FQs yang baik setelah pemberian oral- Konsentrasi puncak dalam 1 – 2 jam; pemberian sebelum makan

untuk mencapai konsentrasi puncak Distribusi

- Didistribusikan luas kedalam jaringan - prostate; liver; lung, kulit/ jaringan lunak dan tulang, saluran urinarius.

- Penetrasi CNS minimal Eliminasi – ginjal dan hepar, tidak dapat dibuang melalui HD.

Efek samping Fluoroquinolones

1. Gastrointestinal – 5%Mual, muntah, diare, dyspepsia.

2. System syaraf pusatSakit kepala, agitasi, insomnia, pusing, jarang terjadi halusinasi, kejang (lansia).

3. HepatotoxicPeningkatan LFT (menyebabkan withdrawal pada trovafloxacin)

4. Cardiac- Gelombang QT memanjang- Menyebabkan withdrawal pada grepafloxacin, sparfloxacin

5. Kerusakan articularis- Arthopathy termasuk kerusakan tulang rawan, arthralgia, dan

bengkak persendian- Diamati pada penelitian toxicology pada anjing dewasa- Menyebabkan kontraindikasi pada pasien anak-anak, wanita hamil

dan menyusui.- Resiko versus manfaat

8

6. Reaksi merugikan yang lain: ruptur tendon, dysglycemias, hypersensitivity

Interaksi obat Fluoroquinolones

1. Kation divalent dan trivalent – semua FQ- Zinc, Iron, Calcium, Aluminum, Magnesium- Antacids, Sucralfate, ddI, makanan enteral- Mengganggu penyerapan oral – pemberian FQs – bisa

menyebabkan kegagalan klinis.- Pemberian FQ pertama dengan dosis 2 – 4 jam

2. Theophylline dan Cyclosporine – ciproMembatasi metabolisme, meningkatkan tingkat, meningkatkan toxic.

3. Warfarin - idiosyncratic, semua FQs

Macrolides

1. Erythromycin adalah macrolides yang secara alami berasal dari Streptomyces erythreus – masalah dengan asam labil, spectrum sempit, intoleransi GI buruk, waktu paruh eliminasi pendek.

2. Derivate structural termasuk clarithromycin dan azithromycin:- Aktifitas spectrum lebih luas- Peningkatan sifat PK – bioavaibilitas lebih baik penetrasi jaringan

lebih baik, waktu paruh panjang- Peningkatan toleransi

Mekanisme kerja macrolides

1. Menghambat sintesa protein oleh subunit ribosom 50S yang mengikat secara reversible.Supresi RNA tergantung sintesa protein

2. Macrolides biasanya menampilkan aktifitas bacteriostatic, tetapi mungkin bakterisida saat berada dalam konsentrasi tinggi sangat rentan terhadaporganisme.

3. Waktu – tergantung aktifitas

Mekanisme resistensi macrolides

1. Active efflux (dilaporkan 80% diUS) – gen yang mengkode mef untuk pompa aliran keluar yang memompa macrolides keluar dari sel jauh dari ribosom; memberikan perlawanan tingkat rendah terhadap macrolides.

2. Perubahan tempat sasaran (mekanisme resisten utama di Eropa) – dikodekan oleh gen erm yang merubah tempat pengikatan macrolides

9

Macrolide Structure

pada ribosom; memberikan resistensi tinggi untuk semua macrolides, clindamycin dan Synercid.

3. Resistensi silang terjadi diantara semua macrolides

Aktifitas spectrum macrolides

Gram – positif aerob – erythromycin dan clarithromycin memberikan aktifitas terbaik (Clarithro>Erythro>Azithro)

Methicillin – peka terhadap Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae (hanya PSSP) resisten terrhadap

pertumbuhan Group dan viridans streptococci Bacillus sp., Corynebacterium sp

Gram – negatif aerob – macrolides baru dengan meningkatkan aktifitas (Azithro>Clarithro>Erythro).

H. influenzae (bukan erythro), M. catarrhalis, Neisseria sp. Dilarang melakukan aktifitas terhadap semua Enterobacteriaceae

Anaerob – aktifitas anaerob terhadap saluran napas bagian atas

Atypical Bacteria – semua makrolides mempunyai aktifitas yang sangat bagus terhadap bakteri atypical, termasuk:

Legionella pneumophila - DOC Chlamydia sp. Mycoplasma sp Ureaplasma urealyticum

Bakteria lain: Mycobacterium avium complex (MAC – only A and C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella

Pharmakologi macrolides

1. Absorpsi Erythromycin – variable absorpsi (F = 15-45%); makanan mungkin

menurunkan absorpsi.- Basa: dirusak oleh asam lambung, enteric coated- Ester dan garam ester: asam lebih stabil

Clarithromycin – asam yang stabil dan diabsorpsi dengan baik (F = 55%) dipengaruhi dengan adanya makanan.

Azithromycin – asam stabil F = 38%; makanan menurunkan absorpsi kapsul

2. Distribusi Distribusi kedalam jaringan luas dan kedalam sel – clarithromycin

dan azithromycin dengan penetrasi luas Penetrasi CSF minimal

3. Eliminasi Clarithromycin adalah hanya sebagian macrolides yang dibuang

oleh ginjal (18% pada orang tua dan semua metabolit); memerlukan penyesuaian dosis bila CrCl < 30 ml/min

Dieliminasi oleh hepar: semua Tidak ada macrolides yang dibuang selama hemodialisa!! Waktu paruh eliminasi (1,4 jam untuk erythro; 3 – 7 jam untuk

clarithro; 68 jam untuk azithro)

Efek samping macrolides

1. Gastrointestinal – diatas 33% Mual, muntah, diare, dyspepsia Yang paling umum pada erythro; berkurang dengan agen baru

2. Cholestatic hepatitis – jarang>1 hingga 2 minggu pada erythromycin estolate

3. Thrombophlebitis – erythro dan azithro IV

10

Pengenceran dosis; pemberian pelan-pelan4. Lain-lain: ototoxicity (dosis tinggi erythro pada pasien dengan RI);

gelombang QT memanjang, alergi.

Interaksi obat macrolides

Erythromycin dan Clarithromycin hanya sebagai inhibitor pada cytochrome p450 di liver; mungkin dapat meningkatkan konsentrasi dari:

- Theophylline - Digoxin, Disopyramide- Carbamazepine - Valproic acid- Cyclosporine - Terfenadine, Astemizole- Phenytoin - Cisapride- Warfarin - Ergot alkaloids

Aminoglycosides

Pertama kali ditemukan diakhir tahun 1940 an, dengan streptomycin yang pertama digunakan, gentamicin, tobramycin dan amikacin yang paling sering digunakan sebagai aminoglycosides di USA.

Semua derivate dari actinomycete atau sebagai derivate semisynthetic Terdiri dari 2 atau lebih gula amino yang dikaitkan dengan sebuah cincin

aminocyclitol oleh ikatan glycosidic = aminoglycoside Adalah campuran bahan polar yang terdiri dari poly-cationic, larut dalam

air, dan mampu melintasi lemak yang mengandung membrane sel.

Mekanisme kerja Aminoglycosides

1. Multifactor, tetapi akhirnya melibatkan penghambat sintesa protein.2. Ireversibel mengikat ribosom 30S

Harus mengikat dan difuse melalui membrane luar dan membran cytoplasmic dan mengikat ribosom

Mengganggu inisiasi sintesa protein, menurunkan sintesa protein secara keseluruhan, dan menyebabkan salah membaca mRNA

3. Sebagai bactericidal

Mekanisme resistensi Aminoglycosides

1. Gangguan penyerapan aminoglycoside.Menurunkan penetrasi aminoglycoside

2. Sintesa aminoglycoside – modifikasi enzyme.

11

Aminoglycoside Structure

Plasmid yang diperantarai; memodifikasi struktur aminoglicosida yang mengarah pada buruknya untuk mengikat ribosom

3. Perubahan dalam tempat pengikatan ribosom

Aktifitas spectrum Aminoglycosides

Gram-Positive Aerobes

- Sebagian besar S. aureus dan coagulase-negative staph- viridans streptococci- Enterococcus sp

Gram-Negative Aerobes (tanpa streptomycin)

- E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp- Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp- Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella - Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)

Mycobacteria

- Tuberculosis - streptomycin- Atypical - streptomycin atau amikacin

Pharmakologi Aminoglycosides

1. Absorpsi – susah diserap pada saluran GI2. Distribusi

- Terutama pada volume cairan ekstraselular; didistribusikan secara luas kedalam cairan tubuh tetapi tidak ke CSF

- Susah didistribusikan kedalam jaringan adipose, gunakan dosis untuk LBW

3. Eliminasi

- Dieliminasi tanpa dirubah oleh ginjal melalui filtrasi glomerulus; 85-95% dari dosis.

- Waktu paruh eliminasi tergantung dari fungsi ginjalo Bila fungsi ginjal normal – 2,5 hingga 4 jam

o Fungsi ginjal terganggu – lebih panjang

Efek samping Aminoglycosides

1. Nephrotoxicity a. Nonoliguric azotemia dikarenakan kerusakan tubulus proximal;

peningkatan BUN dan serum cr; reversible jika ketahuan lebih awalb. Faktor resiko: perpanjangan gelombang, terapi dalam waktu lama (>

2 minggu), dipengaruhi disfungsi ginjal, usia tua, nephrotoxins lain.2. Ototoxicity

a. Kerusakan nervus 8 – toksisitas vestibular dan auditory, tidak dapat diperbaiki.

b. Vestibular: pusing, vertigo, ataxia – S, G, Tc. Auditory: tinnitus, pendengaran menurun – A, N, Gd. Faktor resiko: sama pada nephrotoxic

Vancomycin

Kompleks tricyclic glycopeptides diproduksi oleh Nocardia orientalis, MW = 1500 Da

Dikomesilkan sejak tahun 1956 Produknya saat ini telah banyak dimurnikan

Menurunkan efek samping Penggunaannya secara klinis menurun setelah diperkenalkan

antistaphylococcal penicillins Saat ini, penggunaannya meningkat karena terjadi resisten bakteri

(MRSA)

12

Mekanisme kerja Vancomycin

1. Menghambat sintesa dinding sel bakteri pada tempat yang berbeda daripada β laktam

2. Menghambat sintesa dan perakitan tahab kedua polimer peptidoglycan3. Mengikat dengan kuat sebagian dinding sel ke D-alanyl-D-alanine 4. Bactericidal (keculai Enterococcus)

Mekanisme resistensi vancomycin

1. Penggunaan jangka panjang atau sembarangan dapat menyebabkan munculnya resistensi bakteri

2. Resistensi karena modifikasi D-alanyl-D-alanine tempat mengikat peptidoglycan

- D-alanine terminal digantikan oleh D-lactate- Kehilangan ikatan dan aktifitas antibacterial

3. 3 phenotypes - vanA, vanB, vanC

Aktifitas spectrum Vancomycin

Bakteri gram – positif

Methicillin – rentan terjadi AND Methicillin-Resistant S. aureus dan coagulase-negative staphylococci

Streptococcus pneumoniae (termasuk PRSP), viridans streptococcus, Group streptococcus

Enterococcus sp Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces Clostridium sp. (termasuk C. difficile), Peptococcus,

Peptostreptococcus

Tidak ada aktifitas berlawanan antara aerob gram – negatif atau anaerob.

Pharmakologi Vancomycin

1. Absorpsi- Absorpsi dari saluran GI dapat diabaikan setelah pemberian oral

kecuali pada pasien dengan colitis.- Penggunaan therapy IV untuk penatalaksanaan infeksi sistemik

2. Distribusi- Didistribusikan secara luas kedalam jaringan dan cairan tubuh,

termasuk jaringan adipose; gunakan dosis untuk TBW- Penetrasi kedalam CSF tidak konsisten, bahkan pada meningitis

3. Eliminasi- Eliminasi utama tanpa perubahan oleh ginjal melalui filtrasi

glomerulus- Waktu paruh eliminasi tergantung pada fungsi ginjal

13

Vancomycin Structure

Penggunaan klinis Vancomycin

1. Infeksi karena methicillin-resistant staph termasuk bacteremia, empyema, endocarditis, peritonitis, pneumonia, infeksi kulit dan jaringan lunak, osteomyelitis

2. Infeksi gram – positif yang serius pada pasien yang alergi β laktam3. Infeksi disebabkan multidrug resistant bacteria4. Endokarditis atau profilaksis pembenahan pada kasus-kasus tertentu5. Vancomycin oral untuk refractory C. difficile colitis

Efek samping Vancomycin

1. Red-Man Syndrome a. Flushing, pruritus, erythematous rash pada wajah dan tubuh bagian

atasb. Berhubungan dengan laju tetesan infus, harus diberikan setidaknya

60 menitc. Sembuh dengan sendirinya setelah pemberian dihentikand. Mungkin melambatkan infus (lebih dari 2 – 3 jam) atau diterapi

sebelumnya dengan antihistamine pada beberapa kasus.2. Nephrotoxicity and Ototoxicity

a. Jarang dengan therapy tunggal, lebih sering diberikan dengan nephro yang lain atau ototoxin

b. Faktor resiko termasuk gangguan ginjal, therapy yang lama, dosis tinggi? Konsentrasi serum tinggi, obat toxic yang lain

3. Dermatologi – rash4. Hematologi – neutropenia dan thrombocytopenia bila therapy jangka

panjang5. Thrombophlebitis

Streptogramins

Synercid® adalah agen pertama yang tersedia yang mendapat persetujuan FDA pada bulan September 1999.

Dikembangkan untuk mengatasi keperluan agen yang resisten terhadap gram-positif (VRE)

Synercid® adalah kombinasi dari dua derivate pristinamycin dengan perbandingan 30:70

Quinupristin:Dalfopristin

Synercid®

Mekanisme kerja:

Setiap agen bekerja pada subunit 50S ribosom untuk menghambat tahap awal dan akhir sintesa protein

Bacteriostatic (cidal terhadap beberapa bakteri)

14

Synercid® Structure

Mekanisme resistensi

Merubah tempat ikatan pada ribosom Inaktivasi enzyme

Aktivitas spectrum Synercid®

Bakteri Gram – positif

- Methicillin – rentan dan Methicillin-Resistant Staph aureus dan coagulase-negative staphylococci

- Streptococcus pneumoniae (termasuk PRSP), viridans streptococcus, Group streptococcus

- Enterococcus faecium (kadang-kadang)- Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces - Clostridium sp. (kecuali C. difficile), Peptococcus,

Peptostreptococcus

Aerob Gram – negatif

Membatasi aktifitas dari Neisseria sp. dan Moraxella

Atypical Bacteria

Mycoplasma, Legionella

Efek samping Synercid®

1. Iritasi vena: khususnya bila diberikan secara periper vena2. Gastrointestinal: mual, muntah, diare3. Myalgias, arthralgias – 2%4. Rash5. Bilirubin total dan unconjugated meningkat

Oxazolidinones

Linezolid (Zyvox®) adalah agen pertama yang tersedia yang mendapat persetujuan FDA pada bulan April 2000; tersedia oral dan IV

Dikembangkan untuk menanggapi keperluan terhadap agen yang resisten terhadap gram – positif (MRSA, GISA, VRE)

Linezolid adalah oxazolidinone semisintetik yang merrupakan turunan structural dari agen sebelumnya dikelas ini.

Linezolid

Mekanisme kerja

Berikatan dengan subunit ribosom 50S dekat permukaan subunit 30S – menyebabkan penghambatan kompleks 70S yang menghambat sintesa protein.

Bacteriostatic (cidal pada beberapa bakteri)

15

Linezolid Structure

Mekanisme resistensi

Mengganggu tempat ikatan ribosom (jarang) Resistensi silang dengan inhibitor sintesis protein lain sepertinya tidak

mungkin.

Aktifitas spectrum Linezolid

Bakteri Gram – positif

- Methicillin – rentan, Methicillin-Resistant AND Vancomycin-Resistant Staph aureus dan coagulase-negative staphylococci

- Streptococcus pneumoniae (termasuk PRSP), viridans streptococcus, Group streptococcus

- Enterococcus faecium AND faecalis (termasuk VRE) - Bacillus. Listeria, Clostridium sp. (kecuali C. difficile),

Peptostreptococcus, P. acnes

Aerob Gram – negative – relatif tidak aktif

Atypical Bacteria - Mycoplasma, Chlamydia., Legionella

Pharmakologi Linezolid

Konsentrasi – tidak tergantung pada aktifitas bactericidal PAE ada untuk bakteri Gram – positif

- 3 – 4 jam untuk S. aureus dan S. pneumonia- 0,8 jam untuk Enterococcus

Absorpsi – 100% bioavailable Distribusi – mudah didistribusikan kedalam perfusi jaringan; penetrasi

CSF » 30% Eliminasi – baik renally dan nonrenally, tetapi terutama dimetabolisme,

waktu paruh 4,4 – 5,4 jam, tidak diatur untuk RI, tidak dapat dibuang melalui HD.

Efek samping Linezolid

1. Gastrointestinal – mual, muntah, diare (6 – 8%)2. Sakit kepala – 6,5%3. Thrombocytopenia – 2 hingga 4%

- Paling sering bila lama pemberian > 2 minggu- Terapi dihentikan – jumlah platelet akan kembali normal

Clindamycin

Clindamycin adalah derivate semisintetik dari lincomycin yang diisolasi dari Streptomyces lincolnesis pada 1962; clinda diabsorpsi lebih baik dengan spectrum lebih luas.

Mekanisme kerja

1. Menghambat sintesa protein dengan mengikat subunit ribosom 50SMengikat didekat makrolides – inhibisi kompetitif

16

2. Klindamicin biasanya menunjukkan aktifitas bacteriostatic, tetapi mungkin saat bactericidal berada pada konsentrasi tinggi sangat rentan terrhadap mikroorganisme

Mekanisme resistensi clindamycin

1. Merubah tempat target – dikodekan oleh gen erm yang merubah tempat klindamicin mengikat ribosom; memberikan resistensi tingkat tinggi untuk semua makrolides, clindamycin and Synercid

2. Active efflux – gen mef mengkode untuk pompa efflux yang memompa macrolides keluar dari sel, tetapi tidak klindamicin; menyebabkan sedikit perlawanan kepada macrolides, tetapi klindamicin masih aktif.

Aktifitas spectrum klindamicin

Aerob Gram – positif

- Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (hanya MSSA)- Streptococcus pneumoniae (hanya PSSP) – resistensi berkembang- Group and viridans streptococci

Anaerob – aktifitas terhadap Above the Diaphragm Anaerobes (ADA)

- Peptostreptococcus - Beberapa Bacteroides sp- Actinomyces - Prevotella sp- Propionibacterium - Fusobacterium- Clostridium sp. (tanpa C. difficile)

Bakteri lain - Pneumocystis carinii, Toxoplasmosis gondii, Malaria

Klindamicin

Digunakan untuk infeksi leher bagian dalam, tonsilo-pharingitis kronis, abses odontogenic, dan profilaksis pembedahan pada luka terkontaminasi

Seiring penggunaan macrolides atau kloramfenicol dapat memberikan manfaat lebih

Resistensi: MLSB – perubahan ribosom

Pharmakologi klindamicin

1. Absorpsi – tersedia oral dan IVCepat dan benar-benar diserap (F = 90%); makanan dengan efek minimal pada absorpsi

2. Distribusi- Konsentrasi serum baik dengan oral dan IV- Penetrasi jaringan baik terrmasuk kedalam tulang; penetrasi CSF

minimal3. Eliminasi

- Klindamicin terutama dimetabolisme oleh hati; waktu paruh 2,5 – 3 jam.

- Klindamicin tidak dibuang selama hemodialisa

Efek samping klindamicin

1. Gastrointestinal – 3 – 4% Mual, muntah, diare, dyspepsia

17

2. C. difficile colitis – salah satu keadaan terparah- Diare sedang hingga berat- Memerlukan penatalaksanaan dengan metronidazole

3. Hepatotoxic – jarangMeningkatnya transaminase

4. Alergi – jarang

Metronidazole

Metronidazole adalah antibiotik nitroimidazole sintetik derivate dari azomycin. Pertama ditemukan aktif pada protozoa, kemudian melawan bakteri anaerob yang masih sangat berguna.

Mekanisme kerja metronidazole

1. Pada akhirnya menghambat sintesa DNAa. Produg yang diaktifkan oleh proses reduktifb. Selektif toksisitas terhadap bakteri anaerob dan microaerophilic

karena adanya ferredoxins dalam bakteri ini.c. Ferredoxins memberikan electron untuk membentuk anion nitro yang

sangat reaktif yang dapat merusak DNA bakteri dan menyebabkan kematian sel

2. Konsentrasi Metronidazole – tergantung pada aktifitas bactericidal

Mekanisme resistensi metronidazole

Didokumentasikan dengan baik tetapi relatif jarang.

1. Gangguan kemampuan mencari oksigen – konsentrasi oksigen local lebih tinggi sehingga menurunkan aktivasi metronidazol.

2. Perubahan jumlah ferredoxin – mengurangi transkripsi gen ferredoxin; menurunkan aktivasi metronidazole

Aktifitas spectrum metronidazole

Bakteri Anaerob (BDA) Protozoa Anaerob

- Bacteroides sp. (ALL) - Trichomonas vaginalis - Fusobacterium - Entamoeba histolytica - Prevotella sp. - Giardia lamblia - Clostridium sp. (ALL) - Gardnerella vaginalis - Helicobacter pylori

Pharmakologi metronidazole

1. Absorpsi – tersedia dalam bentuk oral dan IVDiabsorpsi dengan cepat dan benar-benar diserap (F>90%); makanan dengan efek minimal terhadap penyerapan.

2. Distribusi- Konsentrasi serum baik dengan pemberian oral atau IV- Diabsorpsi dengan baik kedalam jaringan dan cairan tubuh; tidak

penetrasi kedalam CSF3. Eliminasi

- Metrolidazole dimetabolisme terutama oleh liver (metabolit diekskresi kedalam urine); waktu paruh 6 - 8 jam

- Metronidazole dapat dibuang melalui hemodialisa.

18

Efek samping metronidazole

1. Gastrointestinal Mual, muntah, stomatitis, rasa metalik

2. CNS – lebih seriusa. Neuropathy perifer, kejang, encephalopathyb. Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan CNS

sebelumnya.c. Perlu segera menghentikan pemberian metronidazole

3. Mutagen dan carsinogenJangan diberikan pada ibu hamil dan menyusui

Interaksi obat metronidazole

Obat Interaksi

- Warfarin* Meningkatkan efek antikoagulan- Alcohol* Reaksi Disulfiram- Phenytoin Konsentrasi phenitoin meningkat- Lithium Konsentrasi lithium meningkat- Phenobarbital Konsentrasi metronidazole turun- Rifampin Konsentrasi metronidazole turun

Antifungal Agents

1. Polyenes - amphotericin Ba. Therapy standar untuk infeksi jamur yang paling invasive atau

mengancam nyawab. MOA: ikatan ergosterol pada dinding sel mengubah integritas

menyebabkan lisis selc. Convensional ampho B – toksisitas yang signifikan dan masalah

pada pemberian- Infuse – terkait reaksi dan neprotoxic

- Gunakan dosis tes, pemberian infus yang tepat, peningkatan dosis, penggunaan premedikasi

d. Dosis/ lama pemberian AmB – tergantung pada pasien dan tipe infeksinya.

e. Lipid-based ampho B – keuntungan- Dosis harian dapat ditingkatkan (hingga 10x)- Konsentrasi jaringan tinggi- Menurunkan infus – terkait reaksi, kurangi pemberian obat

premedikasi- Ditandai penurunan neprotoxicitas

f. Kerugian termasuk: COST dan kurangnya uji klinisg. Terutama digunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal (Cr > 2,5,

CrCl < 25), yang berkembang menjadi insufisiensi ginjal atau neprotoxin yang lain.

2. Pyrimidines - 5-Flucytosine (5-FC)a. MOA: mengganggu protein dan sintesa RNA/ DNAb. Terbatasnya SOA; biasanya digunakan dalam kombinasic. SE: toksisitas sumsum tulang, rash, nausead. Hanya tersedia dalam bentuk orale. Dosis disesuaikan dengan fungsi ginjal

3. Azoles – alternatif untuk AmBa. Ketoconazole, fluconazole, itraconazole b. MOA: menghambat sintesa ergosterolc. SOA: luas, hanya itra meliputi Aspergillusd. Ketoconazole dan itraconazole – larut lemak, tidak masuk ke CSF,

terutama dimetabolisme, menghambat cp450e. Fluconazole – larut air, masuk kedalam CSF, dieliminasi diginjal,

tidak menghambat cp450f. Itraconazole IV – baru

19

Antifungal Agents

Echinocandins - Caspofungin (Cancidas)

1. Disetujui Januari 2001; kelas baru2. MOA: menghambat sintesa glucan yang diperlukan untuk dinding sel

jamur3. SOA: luas, termasuk azoles – dan AmB – jenis resisten4. SE: panas, thrombophlebitis, sakit kepala, peningkatan LFT, rash,

flushing5. Untuk pasien dengan Aspergillus yang tidak merespon atau tidak

toleransi dengan AmB6. Hanya tersedia IV – sangat mahal

20

Antifungal Agents

Spectrum of Activity

Antifungal Agents

Azole Drug Interactions

21

Availability and Cost

22