validation des procédés aseptiques

Validation des procédés aseptiquesValidation des procédés aseptiques

Exigences et recommandations

4eme Congrès4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007

Frédéric Laban – EuroGMP Franceflaban@wanadoo.fr

تاُف� ُه�يب ِح� َت�ْر

Bonjour

Sommaire:

Niveau de qualité à atteindreContact milieu de culture / articles de conditionnementFiltration stérilisanteDurée

Media Fills

Niveau de qualité à atteindre

Fré d

a n –

Media Fill Test

– Question: “Pour les Media Fills, quel est le niveau acceptable pour la FDA?…”

– Réponse: “La cible est ‘0’… Si vous voyez en permanence de faibles niveaux de contamination dans vos Media Fill, vous avez un problème.”

» R. Coleman/R. Freidman (FDA), PDA/FDA Joint Conf., 9/99; PDA Letter, 12/99

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : Taux de Contamination– “Les procédés aseptiques modernes dans

des bâtiments adaptés ont démontré leur capacité à atteindre des niveaux de contamination approchant le 0…et ne devraient normalement pas donner de contamination lors du media fill.”

» FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

Alert Levels and Action Levels for Large Numbers of Media Filled Units

(1) This alert level is based on selection of a 0.05% contamination rate.

(2) >0% contamination rate at a 95% confidence level.

(3) Any recovered microorganisms shall be investigated related to the reason and possible origin of the recovered microorganism(s). (See Section 21.7.1).

(4) A sufficient number of units should be Media Filled to permit most interventions and worse case conditions that may occur during production conditions.(See Section 21.4.4).

ISO 13408-1, 1998

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : Taux de Contamination– Si lot inférieur à 5,000

• Faire le media fill sur la taille de lot maximale» FDA APG, 9/04; IX-A-4, p. 23

– Moins de 5,000 Unités remplies• Pas d’unité contaminée détectée• Une unité contaminée nécessite investigation

et revalidation» FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : Taux de Contamination– De 5,000 à 10,000 Unités remplies

• Une unité contaminée nécessite investigation et la prise en compte d’une répétition de media fill

• Deux unités contaminées nécessitent investigation et revalidation

» FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : Taux de Contamination– Plus de 10,000 Unités remplies

• Une unité contaminée nécessite investigation, pas de répétition

• Deux unités contaminées nécessitent investigation et revalidation

» FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : Taux de Contamination– Contamination par intermittence

• Indicatrice d’un problème persistant n’induisant qu’un faible taux de contamination

– Contamination récurrente dans les limites• Indicatrice d’une tendance défavorable qui

devrait être investiguée et corrigée» FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26-27

Fré d

a n –

Exigence de la FDA, nombre d’essais– 3 lots successifs pour la validation initiale– 1 lot pour la revalidation en l’absence de

problème• La revalidation devrait inclure une revue des

historiques des données et des tendances

(revoir sur 6 mois les éventuels échecs de stérilité)

Media Fills

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : fréquence– 2 fois par an pour chaque ligne– Activités et interventions représentatives Activités et interventions représentatives

de chaque équipe et du changement de chaque équipe et du changement d’équiped’équipe• “un exemple peut être le mouvement de

personnel entre la salle de procédé aseptique et le sas d’habillage lors d’un changement d’équipe.”

» FDA APG, 9/04; IX-A-2, p. 22

Media Fills

Contact milieu de culture / articles de conditionnement

Fré d

a n –

Media Fills

Volume de remplissage & contact avec le milieu– Suffisant pour entrer en contact avec

toutes les surfaces par retournement ou en agitant

– Il est recommandé de remplir plus de 50% du volume du récipient

Fré d

a n –

Media Fills

37. Comment vous assurez vous que toutes les surfaces intérieures des contenants ont été en contact avec le milieu de culture?a. Agitation et incubation à l’endroit 5

b. Inversion une ou plusieurs fois et incubation à l’endroit 2251,2%

c. Incubation contenants couchés 24,6%

d. Incubation à l’envers 614,0%

e. Pas de mesures spéciales prises (incubation au hasard) 24,6%

f. Autres….. 716,3%

»PDA Technical Report #36, May/june, 2002

Enquête industrielle PDA 2002:

Fré d

a n –

Media Fills

Exigences FDA : fréquence pour le personnel– Implication annuelle de toutes les

personnes autorisées à entrer en zone aseptique pendant la fabricationpendant la fabrication

• Y compris techniciens et personnel de maintenance (simple participation)

» FDA APG, 9/04; IX-A-2, p. 22

Media Fills

Filtration stérilisante

Fré d

a n –

Recommandations de la FDA:– Inclure le procédé entier après la

filtration stérilisante

– Simuler les connections aseptiques

– Il est acceptable de changer le type du filtre utilisé habituellement

J. Levchuck, FDA CBER 7/98

Media Fill Test

Media Fills

Durées

Fré d

a n –

Media Fills

Simulation de la durée de production– Question: « est ce que la FDA est d’accord

avec le fait que les media fills doivent être aussi longs en durée que nos répartitions aseptiques les plus longues?

– Réponse: « NON »

R Coleman (FDA), FDA/PDA joint conf.;9/99; PDA letter, 12/99

Fré d

a n –

Media Fills

Simulation de la durée de production– «La FDA est plus intéressée par le fait que

vous fournissiez des données montrant que votre simulation pendant les media fills est équivalente à vos opérations production normales »

PDA forum (55% participants FDA), 8/00; PDA letter, 11/00

Fré d

a n –

Media Fills

Simulation de la durée de production– Simulation de la durée réelle de production

nécessaire pour :• Remplissage ou bouchage manuel• Procédé avec beaucoup de manipulations par

les opérateurs» FDA APG, 9/04; IX-A-3, p. 23

Fré d

a n –

Media Fills

Simulation: Exigence de la FDA– Temps de stockage

• Il est nécessaire de valider le temps de stockage stérile complet

R. Cooney (FDA), PDA forum, 8/00;

Reporté dans lettre PDA 11/00

Fré d

a n –

Media Fills

Simulations: de la vitesse de la ligne– Chaque Media Fill ne devrait évaluer qu’une

vitesse de ligne– Vitesse élevée

• Approprié pour évaluer de fréquentes interventions

– Vitesse basse• Approprié pour évaluer l’exposition prolongée de

produits, articles de conditionnement primaires stériles» FDA APG, 9/04; IX-A-5, p. 23-24

Media Fills

Approches cumulatives et proportionnelles

Fré d

a n –

Deux approches possibles et complémentaires, proportionnel ou cumulatif, toutes 2 acceptées:– Proportionnel = basé sur un simple ratio de la

production actuelle. Par ex. si action réalisée 40 fois en 8 heures, si M F dure 2 heures, réaliser 10 fois l’action.

– Cumulatif = simulation du nombre exact d’actions dans l’équipe. Par ex. simuler n. fois un réglage machine.

En fait les M F doivent être un mélange des deux approches

Media Fill Test

Fré d

a n –

Les deux approches ont avantages et inconvénients

Les deux approches sont acceptées par la FDA en fonction du cas.

Prévoir une bonne justification pour ses choix

Media Fill Test

Fré d

a n –

FDA 483– Simulation de la production

Le nombre total d’actions de réapprovisionnement en bouchons correspondant au nombre moyen en production de routine n’est pas intégré dans les media fills.

Media Fills

Fré d

a n –

Simulation de la durée de production– Approche « proportionnelle »

• Basée sur un simple ratio de la production réelle

• Exemples:– Nombre de réapprovisions bouchons– Nombre de contrôles de poids/volume– Nombre d’arrêts de ligne

J. Levchuk, FDA CBER, 7/98

Media Fill Test

Fré d

a n –

Commentaires de la FDA sur la simulation– Question: « si un lot normal comporte 10.000

unités et demande 30 interventions du personnel en classe A pour réapprovisionner en bouchons, attendez vous que nous simulions cela 30 fois pour un media fill de 3000 unités?

– Réponse FDA: « Pas forcément. Cela peut être réalisé proportionnellement »

R. Coleman/ R. Friedman (FDA), FDA/PDA joint conf., 9/99; PDA letter, 12/99

Media Fill Test

Fré d

a n –

Simulations: FDA/Industrie consensus« Il semble qu’il y ait un consensus sur le fait que si une action est répétitive en production de routine, le nombre de simulations pendant un media fill soit proportionnel »

PDA forum (55% participants FDA), 8/00; PDA letter, 11/00

Media Fill Test

Fré d

a n –

Simulation de la durée de production– Approche « cumulative »

• Simule toute les actions réalisées en routine• Exemples:

– Nombre* de personnes dans la salle de remplissage– Nombre* d’arrêts et de changement d’équipe– Nombre* de plateaux chargés dans le lyophilisateur

J. Levchuk, FDA CBER, 7/98

Media Fill Test

Fré d

a n –

FDA 483

Il n’y a pas de certitude que le nombre total des opérateurs qui participent aux media fill atteigne ou dépasse le nombre d’opérateurs nécessaires à une production normale….

Media Fills

Fré d

a n –

Exemple de simulation pour une répartition d’une cuve sur plusieurs jours:– Garder le même n. de jours, mais si

habituellement 3 jours de 8 heures; faire par ex. 3 jours de remplissage de 1 h, en simulant les actions de 8h (pauses, maintenance..)

Media Fill Test

Fré d

a n –

Media Fills

Pires des cas

Validez ce dont la production a besoin!

Media Fills

« Worst cases »

Fré d

a n –

Media Fills

Interventions prédéterminées /Worst-case– “Les interventions habituelles devraient

être simulées à chaque fois tandis que celles qui n’arrivent que rarement peuvent être simulées périodiquement.”

» FDA APG, 9/04; IX-A-3, p. 23

Fré d

a n –

Simulations d’activité « normale » / pire des cas:– Identifier le max. d’interventions de maintenance

et les durées maxi. Pour un procédé normal (utiliser l’approche cumulative ou proportionnelle.)

– Les actions normales doivent être simulées pour tous les M F

– Les actions peu fréquentes et rares peuvent être simulées en rotation au minimum annuellement

Media Fill Test

Fré d

a n –

Simulations d’activité « normale » / pire des cas:– Changement d’aiguilles– Lignes « coincées », embouteillages…– Réparations et réglages– Démarrages fréquents– Prélèvements

Media Fill Test

Fré d

a n –

Simulations d’activité « normale » / pire des cas:

• Valider le pire des cas pour le volume des flacons (Pour une même ouverture, le pire est le + grand, ou celui qui tombe le + souvent !)

Media Fill Test

Fré d

a n –

Simulations d’activité « normale » / pire des cas:– Remplacement de filtres

– Nombre maxi. De personnes en zone critique

– Initier les M F à différentes heures de la journée

Media Fill Test

Media Fills

Rejets

Fré d

a n –

Media Fills

Simulation des rejets normaux de production– Unités remplies lors du réglage de ligne et qui sont

normalement éliminées• Ces unités devraient être incubées séparément• Ne doivent pas nécessairement être prises en

compte dans le critère d’acceptation*

FDA APG, 9/04; IX-A-8, P. 25

*Moins contraignant que version précédente

Fré d

a n –

Media Fills

Simulation des rejets normaux de production– Autorisé lorsque il y a une procédure claire et

• Type d’intervention, quantité d’unité éliminée

– Pas autorisé lorsque la procédure n’est pas spécifique

– Un vide de ligne à “grande échelle” n’est pas recommandé

» FDA APG, 9/04; IX-A-8, P. 25

Fré d

a n –

Media Fills

Validation de pratiques et systèmes défectueux– “Les Media fills ne devraient pas être

utilisés pour justifier des pratiques qui montrent des risques inutiles de contamination.”

» FDA APG, 9/04; IX-A-1, p. 22

Media Fills

Incubation, inspection, suivi

Fré d

a n –

–Incubation et inspection:• Positif attribué à défaut bouchon… ne

compte pas si rejeté à l’inspection initiale; mais compte si observé après incubation. R. Coleman FDA/PDA joint conf. 9/99

• Réconciliation en unités (pas en volume!)

– Combien rempli, combien incubé– Combien incubé, combien inspectés

Media Fill Test

Fré d

a n –

– Suivi des M F:• Problèmes de stérilité:

– Lots qui précèdent le M F? Ne pas dire que les 6 mois de fab. sont mauvais; investiguer, était-ce mécanique? Depuis quand?…

– Lots après?

• Préparer une POS avec arbre de décisions

Media Fill Test

Fré d

a n –

Media Fills

Choix du milieu de culture– Conditions anaérobie

• “L’utilisation d’un milieu de culture anaérobie devrait être prise en compte dans des circonstances spéciales.”

» FDA APG, 9/04; IX-7, p. 24

Fré d

a n –

Media Fills

Choix du milieu de culture– Conditions anaérobie

“…..circonstances spéciales.”

si on trouve des anaérobies dans notre environnement, par ex. sous des pieds de matériel, dans des recoins ou rayures de

revêtement…..

Fré d

a n –

Media Fills

Choix du milieu de culture– Media fill avec milieu anaérobie:

• Pas d’exigence de la FDA en routine• Attendu si présent dans l’environnement

Fré d

a n –

Media Fills

Suivi– Le Media Fill devrait être suivi par le QCU– Il devrait y avoir des corrélations entre les

unités contaminées et• Le moment approximatif du remplissage• Les activités en cours à ce moment

» FDA APG, 9/04; IX-A-9, P. 26

Fré d

a n –

Media Fills

Choix du milieu de culture– Q: Quelle est l’exigence concernant les media

fills en anaérobie lorsqu’il y a, en production, utilisation d’un inertage à l’azote ?

– R: Au moins une fois au départ, puis occasionnellement, lors des media fills de routine, utilisation d’azote, en même temps que les media fills en aérobie.

» R. Friedman (FDA), PDA Forum, 8/00; Reported in PDA Letter, 11/00

Fré d

a n –

Media Fills

Environnement aérobie– Remplacer tous les gaz d’inertage par de l’air– Garantir la présence d’air dans les containers

remplis– Cartouches et seringues

• Réduire le volume de remplissage normal pour permettre la présence d’oxygène dans l’espace résiduel

• Réduire la vitesse de remplissage pour augmenter le temps de contact et compenser la réduction de volume

Fré d

a n –

Media Fills

Environnement aérobie– Question : “Si le remplissage aseptique se fait

en conditions anaérobies, jusqu’à quel point devrait-on modifier ses procédures de remplissage pour permettre la croissance de microorganismes aérobies, spécifiquement dans le cas où le passage du gaz inerte à l’O2 est insuffisant ?”

– Réponse : “…Vous pouvez utiliser de l’air à la place du gaz inerte pendant vos Media Fills.”

»R. Coleman (FDA) PDA/FDA Joint Conf., 9/99; PDA Letter, 12/99

Merci Merci المـــصــــــدرالمـــصــــــدر

4eme Congrès4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007

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