uzm. dr. nur benzonana - klimik.org.trŸi... · asiklovir . aminoglikozitler ... farmakokinetik...

Uzm. Dr. Nur Benzonana

Kritik hastalarda infeksiyonun tedavisi için erken ve etkili antibiyotik tedavisi esastır.

Böbrek ve karaciğer antimikrobiyal ajanların ana atılım ve metabolizma rotalarını oluşturur.

Renal atılım çoğu antibiyotiğin en önemli eliminasyon yoludur.

Eliminasyon Hidrofilik Antibiyotikler

(Böbrek)

Lipofilik Antibiyotikler

(Karaciğer)

Β laktamlar

Aminoglikozidler

Glikopeptidler

Florokinolonlar

Makrolidler

Rifampisin

Linezolid

İlaca bağlı hepatotoksisite

Genel olarak nadir bir yan etki

1.7/10 000 tedavi

4.8/1 000 000

Parasetamol dışındaki ilaçlar arasında antibiyotikler birinci sırada

Amoksisilin/klavulonik asit en sık etken

İlaca bağlı hepatotoksisite

İdiosinkratik

Önceden tahmin edilemez

Dozdan bağımsız

İmmünolojik reaksyon veya hepatotoksik metabolite tepki

İlaca bağlı hepatotoksisite Yaşlılık risk faktörü

Tanısı zor Akut hepatit

Tedavi edilen infeksiyon hastalığının bir özelliği zannedilebilir

Sepsis

Çoklu kan transfüzyonları

Hemoliz

Diğer hepatotoksisite sebepleri

İlaç kesildikten sonra ortaya çıkabilir Amoksisilin /klavulanat

Antimikrobiklerin hepatotoksik etkileri Kronik hepatit,kolestaz

TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat Minosiklin Nitrofurantoin

Hepatoselüler nekroz ve akut hepatit Isoniyazid Ketakonazol Nitrofurantoin Nevirapin Ritonavir

Akut kolestaz Eritromisin TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat

Allerjik otoimmün hepatit TMP-SMZ Minosiklin

Steatoz ve steatohepatit IV tetrasiklin

Granülom oluşumu TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat

Akut karaciğer yetmezliği İsoniyazid Rifampin İtrakonazol Nitrofurantoin Siprofloksasin TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat

Hepatotoksisite nedeniyle FDA uyarısı olan ilaçlar

Trovafloksasin

Ketokonazol

Isoniazid

Rifampin

Pirazinamid

Terbinafin

Telitromisin

Child-Pugh Skoru Klinik Özellik Puan:1 Puan:2 Puan:3

Ensefalo pati

Yok Grade 1-2

Grade 3-4

Albümin >3.5gm/dl 2.8 - 3.5 gm/dl

<2.8gm/dl

Total Bilirubin <2 mg/dl

2-3 mg/dl >3 mg/dl

Asit Yok Hafif Orta

Pt Uzaması / INR

<4/<1.7 4-6/1.7-2.3 >2.3

Skor Sınıf

5-6 A

7-9 B

>9 C

Ağır karaciğer hastalığında Kaçınılmalı veya Düşük dozda kullanılmalı Amoksisilin/klavulanat Amfoterisin B Azitromisin Astreonam (Düşük doz) Caspofungin (Düşük doz) Sefotaksim Seftriakson (Birlikte

böbrek yetmezliği varsa düşük doz)

Kloramfenikol (Düşük doz)

Klaritromisin

Klavulanik asit Klindamisin Kotrimoksazol (Düşük

doz) Dikloksasilin Doksisiklin Eritromisin Flukloksasilin Flukonazol INH (Düşük doz) Itrakonazol (Düşük doz)

Ağır karaciğer hastalığında Kaçınılmalı veya Düşük dozda kullanılmalı

Ketokonazol

Linkomisin

Linezolid (Riskli olabilir)

Metronidazol (Antabus sendromu)

Mezlosilin (Düşük doz)

Moksifloksasin (Kontrendike)

Ofloksasin(Düşük doz)

Protionamid

Pirazinamid

Quinupristin/dalfopristin (Düşük doz)

Rifampisin, Rifabutin

Roksitromisin(Düşük doz)

Tetrasiklinler

Tigesiklin (Düşük doz)

Telitromisin (Böbrek yetmezliği varlığında düşük doz)

Vorikonazol (Düşük doz)

Böbrek ilaç etkileşimleri

Nefrotoksisite

Aminoglikozidler

Vankomisin

Amfoterisin B

Proksimal tübül hücrelerindeki ergosterole bağlanır

Kolistin

Fonksyonu azalan böbreğin antimikrobiyal ajanları elimine edememesi

Nefrotoksisite riskini arttıran faktörler

Böbrek hastalığı

>60 yaş

Başka nefrotoksik ilaç kullanımı

Dehidratasyon

Diabetes mellitus

Kalp yetmezliği

Sepsis

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara tam doz verilebilen antimikrobiyaller Anidulafungin Atazanavir Azitromisin Kaspofungin Seftriakson Kloramfenikol Klaritromisin Klindamisin Darunavir Doksisiklin Efavirenz Eritromisin

Etambutol Fosamprenavir Indinavir İtrakonazol Ketokonazol Linezolid Lopinavir Mebendazol Meflokin Metronidazol Mezlosilin Posakonazol

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara tam doz verilebilen antimikrobiyaller Praziquantel

Primakin

Pirazinamid

Kinin

Rifampisin

Ritonavir

Saquinavir

Sulfonamidler

Tigesiklin

Tinidazol

Tipranavir

Vorikonazol

Zanamivir

Hasta anefrik olmadığı sürece nefrotoksik ilaçlar böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır

İmipenem/silastatin, piperasilin /tazobaktam gibi kombinasyon ilaçların kendilerine ait metabolizmaları vardır

Nefrotoksisite Akut tübüler nekroz

Aminoglikozit Amfoterisin B

Akut allerjik interstisyel nefrit Β laktamlar Florokinolonlar Vankomisin Sulfonamidler Tetrasiklinler Makrolidler Rifampisin

Akut glomerülonefrit Ampisilin Rifampin

Tübüllerde ilaç kristalizasyonu Sulfonamidler Asiklovir

Aminoglikozitler Kullanan hastaların %7-25’ini etkiler

Nefrotoksisite

Doza

Tedavi süresine (7 gün<)

Diğer nefrotoksinlere,

Yüksek ilaç düzeylerine bağlı

Tübüler epitel hücre hasarına bağlı akut tübüler nekroz

Aminoglikozitler

Genellikle oligüriye neden olmaz ve tamamen geri dönüşümlüdür.

Nadiren diyaliz gereksinimi, nadir hastada kronik hemodiyaliz ihtiyacı

Günde 1 kez kullanım

Plazma seviyelerinin ölçülmesi

Vankomisin Glomerüler filtrasyonla %80-90’ı değişmeden ektrete

edilir

Nefrotoksik etkisinin mekanizması tam bilinmemektedir

Risk faktörleri

Yaş

Diğer nefrotosik ajanlar

Tedavi süresinin uzaması

Erişilen plasma ilaç düzeyleri

Kolistin Nefrotoksisite en sık karşılaşılan yan etki

%0-53.5

Öncelikle böbrekler aracılığıyla elimine olur

Kan düzeyi arttıkça böbrek fonksyonunu daha çok bozabilir

Memeli üroepitelyumuna doğrudan toksik

Çoğunlukla hafif ve geri dönüşlü

Kalıcı böbrek hasarı ve renal replasman tedavisi ihtiyacı nadir

Kolistin Hastanın serum kreatinin düzeyleri yakın takip

edilmeli

Gereğinde doz ayarlamaları yapılmalı

Renal toksisiteye katkıda bulunan faktörler

Başka nefrotoksik medikasyon

Sepsis

Şok

Hipoalbüminemi

Acute Dialysis Quality Initiative group (AKI) tanımına göre akut böbrek hasarı Çözünmüş maddelerin klirensinde ve glomerüler filtrasyon hızında bir

azalma olması nedeniyle Sıvı, elektrolit ve asit-baz dengesinde bozulmaya yol açan ani böbrek

fonkyon azalması

Spektrum daha geniş

Minör böbrek fonksyon değişiklikleri olan hastalar da kapsama alanında

Kreatinin klirensi Cockroft ve Gault:

(140-yaş )xVücut ağırlığı

72 x Serum Kr

Kadınlar için sonuç 0.85le çarpılır

MDRD calculator

Hesaplamaya ırk,BUN ve albumin değerleri de dahil edilir.

CrCl <50ml/dak olan hastalarda kullanılmalıdır

Kreatinin klirensi Hastanın

Kritik

Yaşlı

Yetersiz beslenmiş

Obes

Nefrotoksik ajanların kullanıldığı koşullarda yukardaki formüller yetersiz kalabilir. 24 saatlik idrar toplanmalıdır

Yükleme dozundan sonraki dozlar böbrek fonksyonuna göre ayarlanmalı

Akut böbrek hasarının en önde gelen sebeplerinden biri sepsis

Antibiyotiklerin uygun bir şekilde doze edilmesi şart

Komplike

Farmakokinetik parametreler sağlıklı bireylerden veya stabil son dönem böbrek hastalarından farklı

İlaçların renal eliminasyonu azalmakla birlikte, renal replasman tedavileriyle birlikte residüel böbrek fonksyonu bir araya geldiğinde ilaç eliminasyonunu artar

Antibiyotik dozları Hastaya

İlaca bağlı faktörlere

Renal replasman tedavisine göre bireyselleştirilmeli

Hastanın böbrek fonksyonları dinamik

İlaç dozları sıklıkla gözden geçirilmeli

İnfeksiyon bölgesindeki aktif ilaç miktarını belirleyen farmakokinetik parametreler

1. Dozu

2. Emilimi

3. Proteine bağlanma oranı

4. Dağılım hacmi

5. Eliminasyon

Proteine bağlanma oranı

Serum albümin düzeylerinin azalması

Asidoz

Üremik toksinlerin, bilirubin, serbest yağ asitlerinin varlığı

Dağılım hacmi

Kapiller sızıntının olması

Doku geçişinin artması

Sıvı retansiyonu

Antibiyotikler subterapötik düzeylere düşer

Serum kreatinin değerleri düşük ölçülür akut böbrek hasarı geç farkedilir

İlaçların atılım mekanizmaları Glomerüler filtrasyon

Tübüler sekresyon

Reabsorbsyon

Böbrek yetmezliğinde

3 mekanizmadan herhangi biri veya hepsi etkilenebilir

Böbrek dışı organ yetmezlikleri tabloya katkıda bulunabilir

Antibiyotik tedavisi bireyselleştirilmelidir

Böbrek fonksyonu olabildiğince doğru olarak hesaplanmalı

Böbrek yetmezliği üremi ve oligüri noktasına ilerlediği zaman renal replasman tedavisi endikasyonu

Diyabetli hastalarda GFR 15ml/dak

Diğer hastalarda GFR 10ml/dak

Renal replasman tedavileri

Hemodiyaliz

Hemofiltrasyon

Hemodiafiltrasyon

Periton diyalizi

Metabolik atıkları uzaklaştırma mekanizmaları ve ilaçları hangi oranda uzaklaştırdıkları farklıdır.

Hemodiyaliz Son dönem böbrek hastalarının dayanak noktası Haftada 3 kez Düşük molekül ağırlıklı antibiyotiklerin temizlenmesi

Kan akım hızı Diyalizat akım hızı Diyalizer yüzey alanı

Yüksek molekül ağırlıklı antibiyotikler iyi elimine edilemezler

Antibiyotiklerin sub terapötik düzeylere düşmesinden kaçınmak için Bazı antibiyotiklerin diyaliz sonrasında veya Diyaliz sırasında daha yüksek dozda kullanılması

önerilmektedir

Hemodiyaliz sırasında ilaç klirensini etkileyen faktörler İlaç özellikleri

Moleküler ağırlık

Dağılım hacmi

Elektriksel yük

Dokuya bağlanması

Proteine bağlanması

Membrana bağlanması

Başka bir yolla eliminasyonu

Sterik engellemenin diğer biçimleri

Diğer özellikler Ultrafiltrasyon sırasında

konvektif transport

Hemodiyalizer özellikleri Kan akımı

Yüzey alanı

Membran permeabilitesi

Gözenek çapı

Membranın geometrik yapısı

Diyalizat özellikleri Akım hızı

Solüt konsantrasyonu

pH

Isı

Hemodiyalizle elimine edilemeyen antimikrobiyaller Amfoterisin B Azitromisin Seftriakson Kloramfenikol Klorokin Siprofloksasin Klindamisin Kloksasilin Dikloklasilin Doksisiklin

Eritromisin Fusidik asit Meflokin Minosiklin Nafsilin Kinin Qinupristin/dalfopristin Rifabutin Rifampisin Spektinomisin Tetrasiklin

Periton diyalizi

Son dönem böbrek hastalarının %15inden azında sürekli periton diyalizi uygulanır.

Verimi düşük bir yöntemdir Fibrin adherensi

Periton diyalizi sırasında intraperitoneal antibiyotik kullanımı plazma seviyelerine Yükleme yapmak

İdameyi sürdürmek

Dozu azaltmak için kullanılabilir.

Periton diyalizi

Periton diyalizi kullanan hastalarda antibiyotiklerin eliminasyonu ile ilgili bilgi sınırlıdır

GFR<10ml/dak altında kabul edilmelidr

İntraperitoneal antibiyotikler

Günde 1 kez (İntermittan)

Her değişimde (Sürekli) uygulanabilir

Periton diyalizi sırasında ilaç klirensini etkileyen faktörler İlaç özellikleri

Moleküler ağırlık Elektriksel yük Dokuya bağlanması Proteine bağlanması Membrana bağlanması Başka bir yolla eliminasyonu Sterik engellemenin diğer

biçimleri

Diğer özellikler Ultrafiltrasyon Klirensi arttıran katkı

maddeleri

Hemodiyalizer özellikleri Yüzey kan akımı Yüzey alanı Lokasyon Skleroz Gözenek çapı Vasküler hastalık Sıvı zarları

Diyalizat özellikleri Akım hızı Hacim Kimyasal içerik Dağılım Isı

Katabolik durumda olan, sistemik inflamatuar cevap sendromu ve organ yetmezliği olan kritik hastalarda

Renal fonksyonu korumak adına

Böbrekteki hasarın artmasını önlemek amacıyla

sürekli renal replasman tedavisi daha fazla kullanılmaya başlanmıştır

Sürekli renal replasman tedavilerinin avantajları

Sıvı uzaklaştırılmasında veya osmolalitede ani değişiklikler olmaması

Solutlerin daha iyi uzaklaştırılması

Daha iyi hemodinamik tolerans

Ekstrakorporal dolaşım 24 saat veya günler sürebilir.

Plasma sıvısını ve atıkları daha yavaş çeker ama buna rağmen sıvıyı ve atıkları etkili bir şekilde uzaklaştırır.

Sıvının daha yavaş çekilmesi hemodinamik komplikasyonları önler

Sürekli renal replasman tedavisi (CRRT)

Sürekli arteriovenöz hemofiltrasyon (CAVH)

Sürekli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH)

Sürekli arteriovenöz hemodiyaliz (CAVHD)

Sürekli venovenöz hemodiyaliz (CVVHD)

Sürekli veno – venöz hemofiltrasyon Sürekli hemofiltrasyon yapılan kritik hastalardaki

antibiyotik farmakokinetiği sağlıklı ve uzun süreli hemodiyaliz hastalarından farklıdır.

Bu hastalarda ilaç eliminasyonunu 3 değişken belirler

Hasta

İlaç

Hemofiltrasyonla ilişkili

Yükleme dozlarında bir değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

İlaç ilişkili değişkenler

İlacın moleküler ağırlığı

Antibiyotiklerin çoğunun molekül ağırlığı 750Da altında

Vankomisin 1448Da

Proteine bağlanma oranları

Yalnızca proteine bağlı olmayan serbest ilaç hemofiltrasyonla uzaklaştırılabilir.

Renal klirensi

Hemofiltrasyon Plazma sıvısını bir ultrafiltrat oluşturarak ve değişik

boyuttaki molekülleri de sıvıyla birlikte konveksyonla sürükleyerek uzaklaştırır

Moleküler temizlenme süreci

Ulaştırılacak molekülün geçirgenlik katsayısı

Ultrafiltrasyon hızı

Dilüsyon öncesinde replase edilen sıvının oranı

Membran özellikleri

Filtrasyon Plazmanın ilaçtan arındırılması filtrasyon hızı ile

doğru orantılı

İlacın filtre membranından transferi ilacın konsantrayonuna bağlı

Ön dilüsyon

Replasman sıvısının hemofiltrasyon sonrası infüzyonu

Filtre

Hemofiltreler Materyel

Yüzey alanı

Gözenek büyüklüğü

Modern filtrelerin membran gözenek büyüklükleri ≥20kDa

Su geçirgenliği

İlaç absorbsyonu

Geniş yüzeyli membranların kullanılması ve filtrelerin daha sık değiştirilmesi uzaklaştırılan ilaç miktarını arttır

Düşük ve orta moleküler ağırlıklı solütlerin etkili bir şekilde uzaklaştırılmasında farklılıklar gösterir

Ayaktan takipli stabil hemodiyaliz hastalar için geçerli olan antibiyotik doz şemaları CVVH alan septik hastalar için uygun değildir

Antibiyotik yükleme dozlarının azaltılmasına gerek yoktur.

Yüksek oranda proteine bağlanan ve böbrek dışı yollarla atılan antimikrobiyallerin (oksasilin, eritromisin) eliminasyonu çok sınırlıdır

Aminoglikozit ve vankomisin gibi terapötik indeksi (güven aralığı) dar olan antibiyotiklerde düzenli olarak plasma düzeyleri ölçülmelidir

Doz ayarlaması ilacın farmakodinamik özelliklerine göre doz değişikliği veya doz aralığının değişikliği şeklinde yapılabilir.

Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda

Toksik metaboliti olan bitkisel ilaç dahil ilaçlardan kaçınılmalı

En az nefrotoksik olan ajan seçilmeli

İlaç etkileşimi olasılığı varsa alternatif ilaçlar kullanılmalı

İlaç dozları hastanın böbrek fonksyonlarına göre hesaplanmalıdır

Doz ayarlamasının yapılmadığı durumlar PenisilinG, İmipenem/Cilastatin

Nöromüsküler hipereksitabilite, myoklonus Konvülzyon, koma

Semi sentetik penisilinler, Sefalosporinler Trombosit fonksyonuyla interferans nedeniyle hemostatic defektler

Tetrasiklinler (doksisiklin ve tigesiklin hariç kesinlikle kontrendike) Antianabolik etki ile üre artışı

Nitrofurantoin Periferk nörit

Aminoglikozidler 8.ci sinir hasarı Kaçınılmalı İlk doz GFR hesabına göre yapılmalı

Polimiksinler ve aminoglikozidler Nörotoksik

Solunum arresti ve ölüm