universidade federal de alfenas – unifal-mg faculdade de ciências farmacêuticas

Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

INTRODUÇÃO AO ESTUDODE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS

ANTIMICROBIANOS

Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012

DOENÇAS DOENÇAS

HOSPEDEIROHOSPEDEIRO

FÁRMACOSFÁRMACOSAGENTEAGENTEINVASORINVASOR

EFEITOS EFEITOS ADVERSOSADVERSOS

BIOTRANS-BIOTRANS-FORMAÇÃOFORMAÇÃO

REAÇÕES REAÇÕES IMUNOLÓGICASIMUNOLÓGICAS

AÇÃO AÇÃO CIDACIDA OU OU STÁTICASTÁTICA

RESISTÊNCIARESISTÊNCIA

RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANARELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA

ATIBIÓTICOSComportamento dos microrganismos frente aos fármacos

1 dia1 dia

antibióticoantibiótico

BACTERICIDABACTERICIDA

BACTERIOSTÁTICOBACTERIOSTÁTICO

RESISTÊNCIARESISTÊNCIA

cepa insensívelcepa insensível

cepa sensível comcepa sensível commutante resistentemutante resistente

seleçãoseleção

Escassez de novos fármacos

0

20

40

60

80

100

120

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Year

Reg

istr

atio

ns

0

20

40

60

80

100

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Year

Res

ista

nt

iso

late

s (%

)

Mais microrganismos resistentes

Staphylococcus resistentes a penicilina

Staphylococcus resistentes a meticilina

Queda no interesse em pesquisa(poucos alvos, tratamentos agudos...)Aumento das exigências regulatórias

Penicilina Meticilina

Por que são necessários novos antimicrobianos?

Locais de ação dos diferentes antibacterianos

Trimetoprima

o a

EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVAEXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA

O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,

neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro

Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos

do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células

tumorais etc.

Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS(OU SULFAS)

Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2011

SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO

1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida);Resultado não publicado na época

1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente antibacteriano;

1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro;

1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro;

1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA

Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se transformar no metabólito ativo = sulfanilamida

NH2

NH2

NN

SO2NH2

Prontosil rubrum

NH2

SO2NH2

sulfanilamidaPROTÓTIPO DA CLASSE

azorredutase

protótipo da classe das protótipo da classe das sulfonamidassulfonamidas

ANTIBACTERIANOS

NH2 SO2NHN

N

NH2 SO2NHN

N

NH2 SO2NH

ON

NH2 SO2NH

N

N

OMe

NH2 SO2NHNN

OMeNH

SO2NH

O

COOH

COCH3

sulfadiazina

sulfamerazina

ftalilsulfacetamida

sulfametoxazol

sulfadimetoxina

sulfametoxipiridazina

NH2 SO2NH2

sulfanilamidasulfanilamida

BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO

Mecanismo de ação

citoplasma

DNA

flagelo

cílios

ribossomos

membranacitoplasmática

parede celular

cápsula

ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO

TIMIDINA

DNA

RNA

SÍNTESE PROTÉICA

Inibidor enzimático* competitivo do PABAInibidor enzimático* competitivo do PABA

Bloqueio da síntese de folato e, conseqüentemente, do DNA, bloqueando todas as funções

vitais da célula que são dependentes do DNA.

EFEITO BACTERIOSTÁTICO

*as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam

um metabólito essencial ao organismo vivo.

NH2

COOH

PABA

NH2

SO2NH2

sulfanilamida

A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA

Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR

competição pelo competição pelo sítio ativosítio ativo

concentração-dependenteconcentração-dependente

BLOQUEIOBLOQUEIODA LIGAÇÃODA LIGAÇÃO

AO SUBSTRATOAO SUBSTRATO

ANTIBACTERIANOS

N

S

HH

O O

N

S

HH

O O

N

CO O

HHN

CO O

HH

6,76,7 6,96,9 6,696,69 6,886,88

2,32,3 2,42,4 2,222,22 2,492,49BELL E ROBLIN KOROLKOVAS

DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)

sulfanilamidaPABA

ANTIMETABÓLITO

fármaco que antagoniza um

metabólito essencial

O

O COOH

O

O

COOH

N OH

COOH

R=

N4 básico ácido N1

biodisponibilidade pKaatividade

efeitos adversosNH2

OH

O

semelhança com o PABA

latenciaçãlatenciaçãoo

O

N

N

N

O

R=

4 1

anel benzênico com substituintes orientados em p-

essencial para AB

Relações estrutura-atividade

Sítio catalítico da diidropteroato sintase

PABA

Sítio catalítico da diidropteroato sintase

sulfanilamida

INTERAÇÕES

DE

SULFAS

E

PABA

COM

ENZIMA

DIIDROPTEROATO

SINTASE

Toxicidade renal das sulfas antibacterianas

SO NH

NH2

O

N

S

sulfatiazolFORMA MOLECULARbaixa hidrossolubilidade

sulfatiazolFORMA IONIZADAhidrossolúvel

pH urinário

SO N

NH2

O

N

S

-

pKa = 7,1

acetilase

sulfatiazolMETABÓLITOmenor hidrossolubilidade

SO N

NH

O

N

S

O

O próton sulfonamídicodo sulfatiazol não é muito

ácido (pKa elevado)

↓No pH urinário, permanece

mais sob a forma não ionizada

(insolúvel no meio aquosoda urina)

↓Formação de cristais

sulfadiazinaFORMA MOLECULARbaixa hidrossolubilidade

SO NH

NH2

O

NN

pH urinário

SO N

NH2

O

NN

-

sulfadiazinaFORMA IONIZADAhidrossolúvel

pKa = 6,5

SO N

NH

O

NN

O

sulfadiazinaMETABÓLITOmenor hidrossolubilidade

acetilase

Substituição por outro anel, mais retirador de elétrons torna o próton

sulfonamídico do sulfatiazol mais ácido (diminuição do pKa)

↓No pH urinário, permanecemais sob a forma ionizada

(hidrossolúvel)

↓eliminação pela urina

NH2 SO2NH

NH2

NH

sulfaguanidinasulfaguanidina

NH SO2NH

S

NO

OH

Osuccinilsulfatiazolsuccinilsulfatiazol

NH SO2NH

S

NO

O

OHftalilsulfatiazolftalilsulfatiazol

NH SO2NH

CH3

OO

O

OHftalilsulfacetamidaftalilsulfacetamida

N=N SO2NH

N

OH

O

OHsalazosulfapiridinasalazosulfapiridina

Sulfas intestinais

pouco absorvidas por via oral

formas latentes com transportadores hidrofílicos agem na luz intestinal

ativadas por amidases bacterianas

ANTIBACTERIANOS

Ajuste da relação hidro-lipofilia para redução da absorção gastrintestinal

NH

NH2 S

O

O NS

NH

NH

S

O

O NS

O

OH

O

sulfatiazol succinilsulfatiazol

DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS

ação na luzação na luzintestinalintestinal

Forma ionizada:redução da absorção

pelas membranas

NH

NH

S

O

O NS

O

OH

ONH

NH

S

O

O NS

O

O

O

pH básico (intestinos)

Direcionamento daação para o lúmen intestinal

FÁRMACO N

H O

O

O

FÁRMACO NH2 O

O

O

H2O ,amidase

H2O

HO

O

O

OH

DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS