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Post on 17-Aug-2019
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Dr. med. Sixten Körper
Abteilung für Blutspende, Apherese und Hämotherapie
Institut für Klinische Transfusionsmedizin
und Immungenetik Ulm gemeinnützige GmbH
Institut Ulm des DRK-Blutspendedienstes Baden-Württemberg – Hessen
Abteilung Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Ulm
Und was kommt danach? Therapie der AA und PNH bei
unzureichendem Ansprechen oder Rückfall
Deutsches Rotes Kreuz
Warum behandeln wir?
Aplastische Anämie - Neutropenie: Infektionen - Thrombopenie: Blutungen - Anämie: Leistungsminderung Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie Hämolyse: 1. Leistungsminderung 2. Thrombosen 3. Endorganschäden Lebensqualität↑ Überleben↑
Deutsche Therapieleitlinien Aplastische Anämie: refraktärer Patient
Ein Patient ist refraktär (Non responder: NR), wenn er (4-)6 Monate nach einem Kurs Standartimmunsuppres-sion (CsA/ATG) kein Ansprechen seiner schweren Panzytopenie zeigt.
Deutsche Therapieleitlinien Aplastische Anämie: refraktärer Patient
MUD = HLA-kompatibler Fremdspender
Welches ATG wann?
Thymoglobulin®
(Lymphoglobulin ®) ATGAM®
1. Alemtuzumab (MabCampath®)
3 mg 10 mg 30 mg 30 mg 30 mg Alemtuzumab
Start mit 1mg/kg KG dann nach Spiegel CsA
Ergebnisse von insgesamt 118 Patienten publiziert, Ansprechraten: 19-58%
Lymphozyt (weißes Blutkörperchen/Abwehrzelle)
CD52
Alemtuzumab
Risitano et al Brit J Hematol 2009; 148:791-796 Risitano, Schrezenmeier Bone Marrow Transplant; 2013;48:186-90
1. Alemtuzumab unerwünschte Wirkungen
- Allergieartige Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Luftnot
- Blutbildveränderungen: Leukopenie, Anämie, Thrombopenie
- Starke Immunsuppression/schwere Infektionen: bakteriell, Pilze, CMV
2. Cyclophosphamid
- Chemotherapeutikum - Hoch Immunsuppressiv - Ansprechen in Erstlinientherapie und
Zweitlinientherapie - Aber: (zu) hohe Komplikationsrate: schwere
Infektionen! - Wir empfehlen Cyclophosphamid i.d.R. NICHT
3. Eltrombopag (Revolade®)
Quelle: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Haematopoese.png
3. Eltrombopag (Revolade®)
- 43 behandelte Patienten - 40% zeigen ein Ansprechen nach 3-4 Monaten - Tri- biliniäres Ansprechen - 19% zeigten chromosomale Veränderungen unter der
Therapie
Olnes et al. N Engl J Med. 2012 Jul 5;367(1):11-9. ; Desmond R, et al. Blood. 2013 Dec 17. [Epub ahead of print]
3. Eltrombopag (Revolade®)
- Protokollmodifikation: Patienten mit Plättchen >50 000/µL, Hb >10g/dL und Neutrophile >1 000/µL für mehr als 8 Wochen: Ausschleichen von Eltrombopag
- 5 Patienten haben diese Kriterien erfüllt. Eltrobopag war ausgeschlichen nach einer medianen Zeit von 28,5 Monaten
- Alle 5 Patieten hatten auch nach Absetzen stabile Blutwerte (medianer Nachbeobachtungszeitraum von 13 Monaten)
Olnes et al. N Engl J Med. 2012 Jul 5;367(1):11-9. ; Desmond R, et al. Blood. 2013 Dec 17. [Epub ahead of print]
4. Danazol
- Testosteronabkömmling - Steigert die Aktivität der sog. Telomerase - Ursprüngliche Indikation: Endometriose - Aktuell in Deutschland nicht mehr zugelassen - Unerwünschte Wirkungen bei längerer
Einnahme: ● Hirsutismus ● Akne ● tiefere Stimme durch Wachstum des Kehlkopfs ● Erhöhung der Leberwerte
Abbildung Quelle: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Telomerase_illustration.jpg
4. Danazol
Partielles Ansprechen in 5 von 16 Fällen
- Anwendung bei refraktärer oder rezidivierter AA - Kurzzeit-Therapie: 3 x 100 mg Danazol für 12
Wochen
Chuhjo et al Am J Hematol 83:387-389, 2008
Und andere Immunsuppressiva …?
- Kortison: keine Wirkung auf AA, nur zur Prophylaxe der Serumkrankheit bei ATG!
- Tacrolimus, Sirolimus (wenige Daten) VIELLEICHT vergleichbare Wirkung wie CsA!
- Basiliximab, MMF (Mycophenolat Mofetil, CellCept©): eher keine Wirksamkeit
Gründe für suboptimales Ansprechen auf Eculizumab (Soliris©)
- Nachlassende Wirkung am Ende des Therapieintervalls mit Anstieg der LDH und Abfall des Hbs
- → Intervallverkürzung (12 statt 14 Tage) - Durchbruchämolysen: Zustände vermehrter
Komplementaktivierung, wie z.B. Infektionen - → Ggfls. Intervallverkürzung (12 statt 14 Tage) - Abbau der Erythrozyten in der Milz, da die roten
Blutkörperchen mit anderen Eiweißen des Komplementsystems beladen sind
- → Evtl. Kortison - Übergang in AA bzw. starke AA-Komponente im Sinne einer
Bildungsstörung - → Therapie wie AA
Nutzen von Eculizumab jenseits der Besserung der Anämie
Patienten, n (%)
Vor Eculizumab Start Nach Eculizumab Start
Thromboembolisches Ereignis
Nein 103 (76,9) 129 (96,3)
Ja 31 (23,1) 5 (3,7)
Nur Patienten, deren Daten zum Zeitpunkt des Einschlußes und zum Zeitpunkt des Follow-Ups vorlagen, sind in dieser Tabelle berücksichtigt; einige Patienten begannen Eculizumab Therapie vor Einschluß in das Register.
- 84%
Suboptimales Ansprechen auf Eculizumab (Soliris©)
H2O•C3b
C3 C3a
C5 C5a
C5b-9n
CD55
Eculizumab (Soliris®)
CD59 CD55
C3bBbP
C3bBbC3bP
Faktor I
Faktor H
C3d,g C3d
tick over
- Abbau in der Milz (extravasale Hämolyse) - Unzureichende Hemmung von C5
Komplement unterliegt immer einer Spontanaktivierung und zerstört ungeschützte Erythrozyten
Hemmstoffe des Komplementsystems schützen Erythrozyten
Mechanismus der chronischen (intravasalen) Hämolyse
Neue Entwicklungen
H2O•C3b
C3 C3a
C5 C5a
C5b-9n
CD55
Eculizumab (Soliris®)
CD59 CD55
C3bBbP
C3bBbC3bP
H17; 3E7; TT30; ATA
Faktor I
Faktor H
C3d,g C3d
tick over
Nach Ferreira, Pangburn Blood 2007;110:2190 Lindorfer et al. Blood 2010; 115:2283, Risitano Blood 2012; 119: 6307;
Janeway, Travers Immunobiology 3. Ed. Lee et al PLoS ONE 2014 9(1): e87316. doi:10.1371/journal.pone.0087316
3E7: Anti-C3b/iC3b
H17: chimäres deimmunisiertes 3E7
TT30: Fusionsprotein: fH und Komplementrezeptor 2
Eculizumab: Anti-C5
Aurintricarboxylsäure (ATA) Topoisomeraseinhibitor
Bei ungenügendem Ansprechen auf kausale Therapie:
Optimale Supportivtherapie !!!
• PNH: Thromboseprophylaxe (Marcumar, Heparine, evtl. neue Antikoagulantien)
• PNH und AA: Thrombozyten- und Eryhtrozyten- Transfusionen: Cave Eisenchelation (Exjade©, Desferal©)
• AA: Infektionsprophylaxe und frühzeitige suffiziente Therapie
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