Účinky jedů na orgánové úrovni ii látky neurotoxické

1

Účinky jedů na orgánové úrovni II

Látky neurotoxické

Základy toxikologie (C306)

1. Neurony

Nervové buňky

• Dendrity – krátké výběžky na těle neuronu– vstup a zpracování signálu ze

sousedních neuronů a smyslových buněk

• Tělo neuronu (soma)– obsahuje buněčné organely -

nápadné jádro, velký počet mitochondrií

• Iniciální segment– spojuje tělo neuronu s axonem,

místo vzniku akčního potenciálu

1. Neurony

Nervové buňky

• Axon– delší výběžek na těle neuronu

specializovaný na vedení akčních potenciálů

– většinou pokryt vrstvou myelinu přerušovanou Ranvierovými zářezy

– neúčastni se zpracování signálu - je to pouze jednosměrně vodivý segment

• Nervová zakončení– konečná výstupní část axonu,

specializovaná na sekreci neurotransmiterů

– synaptický knoflík

4

5

• Astrocyty

– velké buňky přítomné pouze v CNS– spoluvytváří hematoencefalickou bariéru

Nervové buňky

2. Gliové buňky

• 10 - 50 krát větší počet než neuronů• servis pro neurony - přenos cukrů a kyslíku, odpadních

látek ochrana před infekcí• nevznikají zde akční potenciály

– ovlivňují migraci vyvíjejících se neuronů– přenos živin

6

7

Nervové buňky

2. Gliové buňky

• Schwannovy buňky

– vytvářejí myelinovou vrstvu na axonech neuronů periferního nervového systému (PNS)

• Mikrogia– malé pohyblivé fagocytující buňky - makrofágy v CNS

• Schwannovy buňky

– vytvářejí myelinovou vrstvu na axonech neuronů periferního nervového systému (PNS)

– hrají důležitou roli při regeneraci poškozených neuronů

• Oligodendrocyty

– vytvářejí myelinovou vrstvu na axonech neuronů centrálního nervového systému (CNS)

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Klidový membránový potenciál

• mezi vnitřkem buňky a jejím okolím je rozdíl elektrických potenciálů (40 - 90 mV)

Uvnitř buňky - vyšší koncentrace K+ a organických anionů A-

Vně buňky - vyšší koncentrace Na+ a Cl-

• důsledek semipermeability buněčné membrány (nerovnoměrné rozložení iontů)

17

Iontové kanály• bílkovinné struktury prostupující fosfolipidovou dvojvrstvu buněčné membrány -

tzv. integrální proteiny

1. pasivní - prosakovací (leakage) • stále otevřené

• umožňují prostup nabitých částic přes lipofilní membránu

2. napěťově řízené (voltage gated)• změna konformace bílkovinných molekul která otevírá nebo uzavírá kanál

nastává v závislosti na aktuální hodnotě membránového potenciálu

3. ligandově - chemicky řízené (ligand gated)• k otevření či uzavření kanálu dochází po navázání určité chemické látky

(neurotransmiteru) na specifické vazebné místo (receptor) iontového kanálu

18

19

20

21

Akční potenciál

• reversibilní skokový nárůst membránového potenciálu o velikosti kolem 100 mV

• v neuronu vzniká v iniciálním segmentu buňky a šíří se směrem dolů po axonu

• podstata nervového impulzu

• kromě neuronů vzniká též ve svalových buňkách - práce svalů

22

Fáze akčního potenciálu

1) Klidový membránový potenciál

čas

napětí

KMP = - 70 mv

práh = - 50 mv

2) Depolarizační impuls - nárůst KMP v iniciálním segmentu, jako důsledek změn hodnot potenciálů v dendritech

1 2

3) Depolarizační impuls dosáhl prahové hodnoty - rychle se otevírají napěťově řízené kanály pro Na+, ionty Na+ vtékají do buňky

3

4) Depolarizace membrány - v důsledku nárůstu koncentrace Na+ iontů uvnitř buňky dochází k nárůstu membránového potenciálu

4

5) Akční potenciál - maximální hodnota membránového potenciálu

5

Fáze akčního potenciálu

6) Repolarizace membrány - napěťově řízené Na+ kanály uzavřeny, napěťově řízené K+ kanály otevřeny, K+ vytéká ven z buňky, membránový potenciál klesá

6 čas

napětí

KMP = - 70 mv

práh = - 50 mv

1 2 3 4 5

7) Hyperpolarizace membrány - napěťově řízené K+ kanály otevřeny i poté, co membránový potenciál dosáhne hodnoty KMP, pokračující vytékání K+

způsobí pokles membránového potenciálu pod hodnotu KMP

7 8

8) Návrat ke KMP - napěťově řízené K+ kanály uzavřeny, K+ vtéká do buňky stále otevřenými (leak) kanály, potenciál membrány stoupá směrem ke KMP

24

25

• v důsledku hyperpolarizace membrány na konci akčního potenciálu dochází k vedení vzruchu jedním směrem - dolů po axonu

Šíření akčního potenciálu

A) Nemyelizovaným axonem

• Akční potenciál v jednom místě membrány působí jako depolarizační impuls pro své okolí

• v místech, kde dojde k překročení prahové hodnoty depolarizace vznikají další akční potenciály

B) Myelizovaným axonem

• Saltatorní (skokové) vedení vzruchu• myelinová vrstva působí jako izolant - vedení vzruchu probíhá ve skocích po

Ranvierových zářezech• vysoká rychlost vedení vzruchu

26

27

28

29

Chemická synapse

• místo spojení neuronu s jiným neuronem případně s efektorem

• presynaptická a postsynaptická buňka, synaptická štěrbina

• nejčastěji mezi neurony spojení axo-dendritické

30

32

33

36

38

40

41

43

Agonisté a antagonisté NT

Agonista• látka, která po navázání na receptor spouští stejnou kaskádu biochemických

pochodů jako endogenní ligand• agonista neurotransmiteru otevírá příslušné ligandově řízené iontové kanály

na postsynaptické membráně za vzniku EPSP nebo IPSP• agonistou acetylcholinu na nikotinových receptorech nikotin

Antagonista• látka, která po navázání na receptor nespouští stejnou kaskádu biochemických

pochodů jako endogenní ligand• antagonista neurotransmiteru blokuje příslušné ligandově řízené iontové

kanály na postsynaptické membráně, nevznikají příslušné EPSP nebo IPSP• antagonistou acetylcholinu na nikotinových receptorech kurare

Kompetitivní/ nekompetitivní agonista nebo antagonista• soutěž o stejné vazebné místo/ různá vazebná místa

44

Neurotransmitery

Acetylcholin (ACh)• excitační NT na nikotinových receptorech v CNS a nervosvalové ploténce• inhibiční nebo excitační na muskarinových receptorech v CNS i PNS• vzniká reakcí Acetyl-CoA s cholinem - enzym cholinacetyltranferáza (CAT)• zaniká působením enzymu acetylcholinesterázy (AChE)

Glutamát • hlavní exitační NT v nervové soustavě, polovina synapsí v mozku je

glutamanergní • vzniká z glutaminu za katalýzy enzymem glutaminázou• glutamát je zpětně vychytáván v presynaptickém zakončení a gliovými

buňkami, v gliové buňce dochází k přeměně glutamátu na glutamin za katalýzy enzymem glutaminsyntetázou, glutamin je transportován do presynaptického zakončení

45

46

47

Neurotransmitery

Noradrenalin a adrenalin• sekrece v CNS, PNS a v dřeni nadledvin• neurotransmitery v mozku, aktivace sympatiku• noradrenalin - vazokonstrikce

Dopamin• sekrece v CNS a PNS• zejména mozkový neurotransmiter, obvykle excitační účinek• ovlivňuje náladu, spánek, učení a pozornost• nedostatek - Parkinsonova choroba, nadbytek - schizofrenie

Katecholaminy

• dopamin, noradrenalin, adrenalin, prekurzorem je tyrosin

48

Serotonin

Neurotransmitery

Aminokyseliny

• GABA (kyselina -aminomáselná) - hlavní inhibiční neurotransmiter v CNS

• glutamát a aspartát - hlavní excitační neurotransmitery v mozku

• biogenní amin, vzniká z aminokyseliny tryptofanu, sekrece i receptory v mozku• podílí se na vzniku nálady, vasokonstrikce, cirkadiální rytmus

• agonisty serotoninu na receptoru 5 HT2 jsou LSD, psilocybin, meskalin,

• extáze (3,4-methylendioxymethamfetamin) způsobuje zvýšené uvolňování serotoninu a jeho následné vyčerpání

Další neurotransmitery v CNS

• excitační - substance P • inhibiční - met-enkefalin, endorfin, glycin

49

50

51

Senzorické receptory

Receptory Periferní nervový systém

Aferentní oddíl

Efektory

Kosterní svalstvo

Hladké svalstvo

Srdeční sval

Žlázy

Eferentní oddíl

Somatický

systém

Autonomní

systém

(sympatikus a parasympatikus)

Centrální nervový systém

Integrace signálů

Senzorické vzestupné dráhy

Motorické sestupné dráhy

52

Sympatikus

– budivé děje, aktivace při stresu– krátké pregangliové vlákno, cholinergní (acetylcholin ACh) – dlouhé postgangliové vlákno, adrenergní (noradrenalin NE)

Autonomní nervový systém

• pregangliové nervové vlákno ganglium postgangliové vlákno efektorový orgán

Parasympatikus

– hromadění rezerv, aktivace v klidu– dlouhé pregangliové vlákno, cholinergní – krátké postgangliové vlákno, cholinergní

53

54

Smrt neuronů (neuropatie) a gliových buněk - přímé poškození

• velmi často v důsledku anoxie - nedostatečné zásobení nervových buněk kyslíkem, případně porušení mechanismů jeho metabolického využití

– CO a NO2- - poruchy transportu kyslíku (karboxy - a methemoglobin)

– CN- a H2S - blokáda enzymů buněčného dýchání

• jiný mechanismus než anoxie– organokovové sloučeniny Hg - porucha syntézy proteinů – některé halogenované uhlovodíky, Pb

specifické místo účinku– methanol - specifický účinek na oční nerv– trimethylcín - poškozuje neurony v hipoccampu (cerebrum)

Typy neurotoxického poškození

55

Typy neurotoxického poškození

Axonopatie

• v důsledku účinku toxické látky dojde k degeneraci axonu

• organofosfáty, CS2, Et-OH, ethylenglykol, akrylamid, As

Myelinopatie

• v důsledku účinku toxické látky dojde ke ztrátě myelinové vrstvy• organokovové sloučeniny Sn - demyelinizace většiny periferních nervů

• toluen, CS2, benzen - myelinopatie očního nervu

• styren, toluen, xylen a trichlorethylen - myelinopatie sluchového nervu• trichlorethylen - myelinopatie trojklaného nervu• Pb - myelinopatie somatických nervů

56

57

Interference s chemickým přenosem vzruchu synapsí

Typy neurotoxického poškození

Interference s elektrickým přenosem vzruchu axonem • demyelinizace• přerušení propagace akčního potenciálu - interference s Na+ a K+ kanály a

Na+/K+ ATPázou– tetrodotoxin a saxitotoxin - blokují otevření sodíkových kanálů– batrachotoxin a DDT - blokují uzavření sodíkových kanálů

– atropin - blokáda muskarinových receptorů pro ACh v parasympatiku (srdce, trávící trakt) a v mozku

1) Látka blokuje postsynaptický receptor pro NT

– kurare - blokáda nikotinových receptorů pro ACh na nervosvalové ploténce

58

Phyllobates aurotenia

Batrachotoxin

Ryba „Fugu“

Tetrodotoxin

59

60

Typy neurotoxického poškození

– muskarin - stimulace muskarinových receptorů pro ACh v parasympatiku (srdce, trávící trakt) a v mozku

Interference s chemickým přenosem vzruchu synapsí 2) Látka stimuluje postsynaptický receptor pro NT

– nikotin - stimulace nikotinových receptorů pro ACh na nervosvalové ploténce

3) Látka zabraňuje přestupu NT přes presynaptickou membránu

– botulotoxin - zabraňuje přestupu ACh přes presynaptickou membránu

4) Látka stimuluje přestup NT přes presynaptickou membránu

- latrotoxin - stimulace přestupu ACh přes presynaptickou membránu– amfetamin - zvýšené uvolnění dopaminu

61

62

Typy neurotoxického poškození

Interference s chemickým přenosem vzruchu synapsí

5) Látka blokuje enzym katalyzující rozklad NT– organofosfáty - blokují enzym acetylcholinesterázu

6) Látka blokuje zpětné vychytávání NT– kokain a amfetamin - blokují zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu

63

OdkazyZáklady biologie

• http://www.imaturita.cz/scripts/biology_show.php

Target organ toxicity

• http://aquaticpath.umd.edu/toxnurse/

Neurotoxicity• http://www.thebrain.mcgill.ca/flash/index_d.html

• http://www.agls.uidaho.edu/etoxweb/lectures/etox_sub/lect9/lecture9.htm

Další odkazy

• http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html

• http://www.biotox.cz/toxikon/