trastornos de-la-inmunidad

Trastornos de la inmunidad

Características generales del sistema inmunitario. Mecanismos de lesión del tejido inmunitario

(reacciones de hipersensibilidad). Enfermedades autoinmunitarias. Síndromes de deficiencia inmunológica. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Amiloidosis.

Células del sistema inmunitario

Linfocitos T Linfocitos B Macrófagos Células dendríticas Células citolíticas naturales (NK)

(Células naturales asesinas)

T: 60-70%

B: 10-20%

CD3, CD4, CD8

CD 40, CD 21

CD16, CD56

Citoquinas: Clasificación

Intervienen en la inmunidad natural: IL-1, IL-6, FNT-alfa, Interferones tipo 1.

Regulación del crecimiento, activación y diferenciación de los linfocitos: IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15, TGF-beta.

Activación de las células inflamatorias: Interferón-γ, FNT-alfa, FNT-beta, factor inhibidor de la emigración.

Movimiento de los leucocitos: Quimiocinas C-C y C-X-C. Estimulación de la hematopoyesis: Factores

estimulantes de las colonias (CSF).

Antígenos de histocompatibilidadComplejo mayor de

histocompatibilidad Moléculas (antígenos) de

clase I Se expresan en la superficie de todas las células

nucleadas y en las plaquetas. Están codificados en tres loci designados como

HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las células T citotóxicas CD8+ reconocen a los

antígenos unidos a las células sólo cuando están asociados a los antígenos de clase I.

Antígenos de histocompatibilidadComplejo mayor de

histocompatibilidad Moléculas (antígenos) de

clase II Distribución limitada a las células presentadoras de

antígenos: macrófagos, células dendríticas, células B. Están codificados por una región denominada HLA-D, que

posee tres subregiones : HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Las células T colaboradoras CD4+ sólo puenden reconocer

a un antígeno en el contexto de los antígenos de clase II.

HLA y enfermedadEnfermedad Alelo HLA Riesgo

relativo

Espondilitis anquilosante B27 87.4

Artritis postgonocócica B27 14.0

Uveítis anterior aguda B27 14.6

Artritis reumatoidea DR4 5.8

Hepatitis crónica activa DR3 13.9

Síndrome de Sjögren primario DR3 9.7

DR3 5.0

Diabetes insulino dependiente DR4 6.8

DR3/DR4 14.3

Déficit de 21-hidroxilasa BW47 15.0

Trastornos del sistema inmunitario Racciones de hipersencibilidad.

Enferemdades autoinmunitarias.

Síndromes de deficiencia inmunitaria.

Amiloidosis.

Reacciones de hipersensibilidadTIPO PROTOTIPO DEL TRASTORNO

I Tipo anafiláctico Anafilaxia, algunas formas de asma bronquial.

II Tipo citotóxico Anemia hemolítica autoinmunitaria, eritroblastosis fetal, síndorme de Goodpasteure.

III Enfermedad por complejos inmunes

Racción de Arthus, enfermedad del suero, Lupus eritematoso sistémico.

IV Hipersensibilidad mediada por células (retardada)

Tuberculosis, dermatitis por contacto, rechazo de transplantes.

•Vasodilatación.

•Salida de líquidos de los vasos.

•Espasmo del músculo liso.

•Secreciones glandulares.

•Incio 5-30 minutos y remite en 60 minutos.

•Fase tardía entre 2 y 8 horas después.

Dermatitis alérgica

Hipersensibilidad de tipo I (Anafilaxia)

Mediadores químicos primarios

Aminas biógenas: histamina y adenosina. Mediadores quimiotácticos: factor

quimiotáctico para eosinófilos y factor quimiotáctico para neutrófilos.

Enzimas: proteasas e hidrolasas ácidas. Proteoglucanos: heparina y condroitín

sulfato.

Hipersensibilidad de tipo I (Anafilaxia)

Mediadores químicos secundarios

Leucotrienos B4, C4 y D4. Prostaglandina D2. Factor activador de las plaquetas. Citocinas.

Reacción de hipersensibilidad de tipo II

Reacciones dependientes del complemento: lisis directa y opsonización.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Disfunción celular mediada por anticuerpos.

III Enfermedad por inmunocomplejosMecanismos de la lesión hística

1) Activación de las cascada del complemento Liberación de C3b: fagocitosis de partículas y

microorganismos. Producción de factores quimiotácticos (C5 y C5b6-7):

emigración de los leucocitos polimorfonucleares y los monocitos.

Liberación de anafilotoxinas (C3a y C5a): aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso.

Formación del complejo de ataque de membrana (C5-9): lesión de la membrana celular y citólisis.

2) Activación de los neutrófilos y los macrófagos

Hipersensibilidad de tipo IV (de tipo celular)

Rechazo de transplantesMorfología

Rechazo hiperagudo. Rechazo agudo. Rechazo agudo celular. Rechazo crónico.

Rechazo hiperagudo

Rechazo agudo

Rechazo agudo celular

Rechazo celular agudo

Rechazo celular agudo

Rechazo agudo vascular

Corazón: rechazo agudo vascular

Rechazo crónico

Rechazo vascular crónico

Rechazo vascular crónico

Enfermedades autoinmunitariasRequisitos

1) Existencia de una reacción autoinmunitaria.2) Datos clínicos o experimentales que apoyen

que dicha reacción no es secundaria a las lesión del tejido.

3) Ausencia de otra causa bien definida de enfermedad.

Enfermedades autoinmunitaria sistémicas

Lupus eritematoso sistémico (LES). Artritis reumatoidea (AR). Síndrome de Sjögren. Síndrome de Reiter. Miopatías inflamatorias. Esclerosis sistémica (esclerodermia). Poliarteritis nodosa.

Enfermedades autoinmunitariasÓrgano o tipo celular único

Tiroiditis de Hashimoto. Anemia hemolítica autoinmunitaria. Gastritis atrófica autoinmunitaria (anemia

perniciosa). Síndrome de Goodpasteure. Diabetes mellitus dependiente de insulina. Miastenia grave. Enfermedad de Graves.

TOLERANCIA INMUNITARIA

Es un estado en el que la persona es incapaz de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada ante un antígeno específico:

Tolerancia central y tolerancia periférica. La autotolerancia se refiere a la ausencia de

respuesta frente al antígeno del propio individuo

Tolerancia central

Consiste en una deleción clonal de los linfocitos T y B autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales (Timo y médula ósea).

Células tímicas presentadoras de antígenos inducen la apoptosis vía Fas-ligando Fas en las células T.

Tolerancia periférica

Deleción clonal por muerte celular inducida por la activación: apoptosis atravez del sistema Fas-ligando Fas.

Anergia clonal: Inactivación funcional prolongada o irreversibe de los linfocitos, en encuentro con antígenos en deteminadas condiciones.

Supresión periférica de las células T.

MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Pérdida de la tolerancia periférica. Factores genéticos. Agentes microbianos.

PERDIDA DE LA TOLERANCIA PERIFÉRICA

Pérdida de la anergia de las células T. Fracaso de la muerte celular inducida por la

activación. Pérdida de la supresión mediada por células T. Simulación molecular. Activación linfocitaria policlonal. Liberación de antígenos secuestrados. Exposición de determinantes propios crípticos y

propagación de epitopos.

FACTORES GENÉTICOS EN LA AUTOINMUNIDAD

Agrupamiento familiar de diversas enfermedades autroinmunitarias humanas (LES, tiroiditis de Hashimoto).

Relación entre varias enfermedades inmunitarias con el sistema HLA, sobretodo con antígenos de clase II.

Inducción de enfermedades autoinmunitarias en las ratas transgénicas HLA-B27.

AGENTES MICROBIANOS EN LA AUTOINMUNIDAD

Los virus y otros microorganismos pueden tener epitopos capaces de establecer reacciones cruzadas con autoantígenos.

Presentación de antígenos crípticos, propagación de epitopos y favorecer la périda de la anergia clonal.

Activación de células T autorreactivas por superantígenos y otros productos bacterianos.

LUPUS ERIEMATOSO SISTÉMICO

Es una enfermedad autoinmunitaria crónica, de inicio agudo o insidioso, con remisiones y reactivaciones,a menudo febril, que se caracteriza principalmente por lesiones de la piel, articulaciones, el riñón y las membranas serosas.

Causa desconocida. Defecto fundamental es el fracaso de los mecanismos

de regulación que mantienen la autotolerancia, con la existencia de una gran número de autoanticuerpos.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Prevalencia de 1 por 2500 personas. Más frecuente en mujeres, relación 9:1. Incidencia de 1 por cada 700 mujeres. Es más frecuente y grave en las mujeres de

raza negra (1 por cada 245). Se manifiesta a cualquier edad, con mayor

frecuencia en el tercer o cuarto decenio.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOANTICUERPOS ANTINUCLEARES

1) Anticuerpos anti ADN.2) Anticuerpos anti histonas.3) Anticuerpos contra las proteínas no histonas

unidas al ARN.4) Anticuerpos contra los antígenos nucleares.

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIASANTICUERPOS ANTINUCLEARES

Enfermedad Anticuerpo %

Lupus eritematoso Anti-ADN bicaternario 40-60

LE inducido fármacos Antihistona >95

Esclerosis sistémica Scl-70 28-70

CREST Anticentrómero 90

Síndrome de Sjögren SS-ASS-B

70-9560-90

Miopatías inflamatorias Jo-1 25

Patrón homogéneo o difuso

Patrón periférico o en anillo

Patrón moteado

Patrón nucleolar

Criterios revisados para la clasificación del lupus eritematoso

sistémico1) Erupción malar.2) Erupción discoide.3) Fotosensibilidad4) Úlceras bucales.5) Artritis.6) Sinovitis.7) Enfermedad renal.8) Enfermedad neurológica.9) Enfermedad

hematológica.10) Trastorno inmunitario.11) Anticuerpo antinuclear.

Lupus eritematoso sistémicoManifestaciones clínicas

Hematológicas 100 Artritis 90 Piel 85 Fiebre 83 Fatiga 81 Pérdida de peso 63 Renales 50 Sistema nervioso central 50 Pleuresía 46 Mialgias 33 Pericarditis 25 Gastrointestinales 21 Fenómeno de Raynaud 20 Oculares 15 Neuropatía periférica

14

IgG

Nefritis lúpicaClasificación morfológica de

la OMS Clase I: Normal. Clase II: Glomerulonefritis lúpica mesangial. Clase III: Glomerulonefritis proliferativa focal. Clase IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa. Clase V: Glomerulonefritis membranosa.

IgG

Lupus eritematoso sistémicoEnfermedad renal sintomática

Hematuria macro o microscópica. Proteinuria. Síndrome nefrótico. Hipertensión arterial. Insuficiencia renal leve a grave.

Pericarditis fibrinosa

Lupus eritematoso sistémico. Lupus eriematoso discoide crónico. Lupus eritematoso cutáneo subagudo. Lupus eritematoso inducido por

drogas.

Síndrome de Sjögren

Cuadro clínicopatológico caracterizado por sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca) y bucal (xerostomía), provocado por una destrucción de las glándulas lagrimales y salivales, de mecanismo inmunitario.

Puede ser primario (síndrome seco) o secundario (asociado a otras enfermedades autoinmunitarias: artritis reumatoidea).

Síndrome de SjögrenManifestaciones clínicas

90% son mujeres entre 35 y 45 años de edad. Queratoconjuntivitis: visión borrosa, sensación de

quemazón y prurito. Xerostomía: Disfagia a los sólidos, reducción del

sabor, sequedad de la mucosa bucal, fisuras y grietas en la boca.

Sequedad de la mucosa nasal, epistaxis, bronquitis a repetición y neuropatía periférica.

Afección extraglandular en el 25% de los casos (riñón, pulmones, piel, sistema nervioso central y músculos.

Esclerosis sistémica (Esclerodermia)

Enfermedad caracterizada por fibrosis generalizada, lesión de la microvascularización y diversas alteraciones inmunitarias.

Esclerodermia difusa: extensa afectación inicial de la piel y rápida progresión, con afectación visceral precoz.

Esclerodermia localizada: afectación relativamente limitada a la piel ( dedos de las manos, cara y antebrazos), evolución clínica benigna y afectación visceral tardía.

Esclerodermia localizadaSíndrome CREST

C: calcinosis. R: fenómeno de Raynaud. E: alteraciones de la motilidad esofágica.

S: esclerodactilia (sclerodactyly). T: telangiectasias.

Esclerosis sistémica: Patogenia

La fibrosis es secundaria a la activación anormal del sistema inmunitario.

Las células T CD4+ se acumulan en la piel, liberan citocinas, atraen células inflamatorias, las que liberan distintos mediadores que activan a los fibroblastos, con producción de colágeno y proteinas de la matriz extracelular.

Lesión de la microvascularización mediada por celulas T.

Esclerosis sistémicaManifestaciones clínicas

Mujeres (3:1) entre el 6to y 7mo decenio de la vida. Piel con esclerosis y atrofia. Fenómeno de Raynaud (síntoma inicial en el 70%). Disfagia (50% de los pacientes). Dolor abdominal, obstrucción intestinal o síndrome de

mala absorción con pérdida de peso y anemia. Fibrosis pulmonar con dificultad respiratoria. Arritmias o insuficiencia cardíaca. Proteinuria ligera (70% de los pacientes). Hipertensión arterial maligna.

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

Grupo de trastornos heterogéneos que se caracterizan por lesiones e inflamación de mecanismo inmunitario que afecta fundamentalmente a los músculos esqueléticos.

Dermatomiositis. Polimiositis. Miositis con cuerpos de inclusión.

DERMATOMIOSITIS

Puede afectar a niños o a adultos. Piel con erupción violácea o heliotropo de los

párpados superiores con edema periorbitario. Lesiones de Grotton: erupción eritematosa y

descamativa o machas rojo oscuras sobre los nudillos, los codos y las rodillas.

DERMATOMIOSITIS

Debilidad muscular de comienzo lento, simétrica y bilateral.

Típicamente afecta primero a los músculos proximales.

Disfagia. Manifestaciones extramusculares: enfermedad

pulmonar intersticial, vasculitis y miocarditis. Mayor riesgo de sufris neoplasias viscerales.

POLIMIOSITIS

Afecta sobretodo a los adultos. Falta de afectación cutánea. Patrón de afectación muscular simétrico y

proximal similar al de la dermatomiositis. Manifestaciones extramusculares: enfermedad

pulmonar intersticial, vasculitis y miocarditis. Mayor riesgo de sufris neoplasias viscerales.

MIOSITIS CON CUERPOS DE INCLUSIÓN

Afecta principalmente a mayores de 50 años. Comienza con afectación de los músculos distales, sobretodo de los extensores de la rodilla (cuadríceps) y de los flexores de las muñecas y dedos.

La debilidad muscular puede ser asimétrica.

MIOSITIS INFLAMATORIASPATOGENIA

Dermatomiositis Lesión de la microvascularización por

anticuerpos y el complemento: necrosis isquémica de los miocitos.

PolimiositisEfecto de las células T citotóxicas CD8+ contra

moléculas HLA clase 1 sobre el sarcolema de los miocitos: citólisis.

Miositis con cuerpos de inclusión Efecto de las células T citotóxicas CD8+.

Polimiositis

Miositis con cuerpos de inclusión

MIOPATÍAS INFLAMATORIASDIAGNÓSTICO

Síntomas clínicos. Electromiografía. Niveles de enzimas musculares en el suero. Biopsia muscular.

Enfermedad mixta del tejido conectivo

Coexistencia de características clínicas de lupus eritematoso sistémico, polimiositis y esclerosis sistémica, y títulos altos de anticuerpos UI RNP.

Escasa afectación renal. Respuesta extraordianariamente buena a los

corticoesteroides.