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Traitements immunosuppresseursen transplantation
Fanny Buron
Département de TransplantationHôpital Edouard Herriot, Lyon
26 Mars 2010
Indications des immunosuppresseurs
• Transplantation d’organe– Prévention et traitement du rejet
• Allogreffe de moelle– Prévention et traitement de la GVH
• Maladie auto-immune : Myasthénie, LED…
• Maladies inflammatoires : PR, Crohn...
FTY720
FK778
CP- 690550
AB10693
Anti-CD20
LEA29Y
ISA247
GENZ29155
LF 150195
Etc…
HuM291
Campath3
hOKT31
Anti-CD11
La réponse immunitaire
Réponse immunitaire Innée ou naturelle Acquise ou adaptative
cellules impliquées polynucléaires, monocytes, mastocytes
cellules dendritiques, lymphocytes T et B
récepteurs fixes, toll-like receptors (TLR)
modulables, polymorphiquesTCR, BCR
cibles reconnues PAMP peptides antigéniques
mise en place immédiate retardée
action peu spécifique, courte durée très spécifique, prolongée
mémoire pas de mémoire mémoire
PAMP : pathogen associated molecular pattern
La réponse immunitaire
Réponse immunitaire adaptative :
- Cible de la quasi totalité des IS en transplantation
- Clé de voûte : lymphocyte T
- LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire
- LT CD4+ : aide indispensable à l’initiation de la réponse humorale
- LB : réponse humorale
Activation lymphocytaire: les 3 signaux
Halloran PF, NEJM, 2004
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Halloran PF, NEJM, 2004
Mécanismes d’action Molécules
Déplétants
Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants TAnticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire
Inhibiteursdu signal 1
Anti-calcineurineCiclosporine ATacrolimusISATX 247
Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25Inhibiteurs de mTORInhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
puriquesAzathioprine Mycophénolate mofétil
pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Alkylant Cyclophosphamide
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Mécanismes d’action Molécules
Déplétants
Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants TAnticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire
Inhibiteursdu signal 1
Anti-calcineurineCiclosporine ATacrolimusISATX 247
Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25Inhibiteurs de mTORInhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
puriquesAzathioprine Mycophénolate mofétil
pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Alkylant Cyclophosphamide
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Les anticorps déplétants
Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou anti-
thymocytes
•Anticorps de lapin– Thymoglobuline– ATG Fresenius
•Anticorps de cheval– Lymphoglobuline– ATGAM
Anticorps monoclonaux
• OKT3 (anti-CD3)
• AlemtuzumabCampath1H (antiCD52)
• RituximabAnticorps anti-CD20
Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)• Anticorps de lapin ou de cheval
• Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T
• Principalement une action lymphopéniante
• Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable, médiée par le complément
Effet de l ’ATG sur les CD4 et les CD8
Müller et al Transplantation 1997
Déplétion T lymphocytaire
Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)• Effets secondaires
– Thrombopénie, leucopénie
– Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement
– Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement
– Effet de première dose par relargage de cytokines
• Les limites
– Nécessité d’une voie d’abord centrale
– Immunisation xénotypique
– Peu de spécificité immunologique
Campath1H : Alemtuzumab
• Anti-CD52. • Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le
sang périphérique et dans la moelle.• Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang
périphérique• Déplétion plus profonde que celle induite par ATG
Anticorps anti-CD20 : Rituximab
• Anticorps anti CD20 déplétant
Expression du CD20
Le lymphocyte B
Mécanismes d’action du Rituximab
Anticorps anti-CD20 : Rituximab
• Anticorps anti CD20 déplétant
• Lymphopénie B profonde et durable
Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités par tacrolimus, MMF et
stéroides
Genberg H, Transplantation 2007
Anticorps anti-CD20 : Rituximab
• Anticorps anti CD20 déplétant
• Lymphopénie B profonde et durable
• En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le rejet humoral
• Protocoles de désensibilisation
• Indications, posologies, efficacité à préciser en transplantation d’organe
OKT3
• Il s’agit d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3)
• C’est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine
• Il a une spécificité unique. • Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des
lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible. • Il entraîne aussi une discrète lymphopénie
OKT3effets secondaires
• Les deux premières injections d’OKT3 entraînent une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires
• Ces cytokines induisent un syndrome de première dose comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées.
• La sévérité des effets secondaires a limité l’utilisation de cet anticorps
• Sa nature xénogénique est responsable d’une immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure
Anti-CD3 humanisés non mitogéniques
• Très bonne tolérance clinique• Efficacité dans le diabète auto-immun chez l’homme• Efficacité dans le traitement du rejet aigu • Induit une down modulation du récepteur T• Favorise le développement des cellules T régulatrices en
inhibant les cellules T cytotoxiques• Potentiel pour l’induction de tolérance• Pas d’immunisation xénogénique
Mécanismes d’action Molécules
Déplétants
Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants TAnticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire
Inhibiteursdu signal 1
Anti-calcineurineCiclosporine ATacrolimusISATX 247
Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25Inhibiteurs de mTORInhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
puriquesAzathioprine Mycophénolate mofétil
pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Alkylant Cyclophosphamide
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Blocage du signal 1
Halloran PF, NEJM, 2004
AEB 071
La ciclosporine et le tacrolimus: mode d’action
• La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires
• En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine
• Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à l’activation des lymphocytes T
• Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire• Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T
Ciclosporine : généralités
• Deux formes principales per os:
– Sandimmun : formulation conventionnelle
– Néoral : microémulsion
• Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable inter et intra-individuelle
• Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine
• La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450
• Les taux sanguins résiduels souhaités sont de 150-250 ng/ml au début de la greffe, 100-150 ng/ml après la première année
• Le monitoring du C2 permettrait d’améliorer le rapport efficacité/toxicité
• La ciclosporine n’a pas d’indication dans le traitement curatif du rejet aigu
Tacrolimus : généralités
• Macrolide
• Métabolisé par le cytochrome P450
• Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique
• Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises
• Taux sanguin résiduels: 10-15 ng/ml en début de greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite
• Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une seule prise par jour
CNI: effets secondaires• Néphrotoxicité
– Aigue et fonctionnelle, réversible– Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible
• Neurologiques:– Tremblements, convulsions, encéphalopathies
• Vasculaires:– Microangiopathie thrombotique– HTA
• Métaboliques:– hyperlipidémie, – diabète (tacrolimus)
• Hyperplasie gingivale (ciclosporine)• Hypertrichose (ciclosporine)• Alopécie (tacrolimus)• Ostéodystrophie osseuse• Toxicité hépatique
Blocage du signal 2
Halloran PF, NEJM, 2004
AEB 071
Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la costimulation lymphocytaire
Molécules de la costimulationsur la CPA
Récepteurs lymphocytairesde costimulation
Répartition cellulaireRépartition cellulaireAutres noms Autres nomsNoms usuels
CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs
B7.1 sur CD et LB
B7.2 sur CD, LB, monocytes
CD, LB, monocytes
Induit sur LB et CD parLa liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales
TransitoirementSur LT, LB, après activation
CD maturesEt LB activés
LFA3 CD58 CD2 LFA2
LT
B7.1 CD80CD28 Tp44
LT4 (95%)LT8 (50%)
B7.2 CD86
ICOSLB7h/B7RP-1
B7-H2 ICOS LT activés
TNFSF4 OX40L CD134OX40TNFRSF4
LT4 et LT8 activés
CD27LTNFSF7
CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB
4-1BBLTNFSF9
CD1374-1BBTNFRSF9
LT4 et LT8 activés
A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2
CD40 CD40L
T-cells require co-stimulation for full activation
CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway*
• Cytokine production
• T-cell proliferation
Antigen triggers T-cell receptorSignal 1
*Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role
• No cytokine production• No cell division• Becomes anergic• Undergoes apoptosis
Signal 1 only
No Signal 2
TCR signal only = no activationSignal 2
Co-stimulation between ligands Belatacept
Vincenti F et al, N Engl J Med 2005
Vincenti F et al, N Engl J Med 2005
Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ?
• Nouveau mode d’action• Spécifique du co-signal• Efficace et bien toléré• Non néphrotoxique• Potentialité pour remplacer les CNI• Potentialité pour induire la tolérance• Effet sur le rejet chronique? • Effet sur la réponse humorale ?• Phase III en cours
Mécanismes d’action Molécules
Déplétants
Pan-déplétants Alemtuzumab
Déplétants TAnticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3
Déplétant B Rituximab
Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720
Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire
Inhibiteursdu signal 1
Anti-calcineurineCiclosporine ATacrolimusISATX 247
Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3
Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071
Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25Inhibiteurs de mTORInhibiteurs de JAK3
Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
puriquesAzathioprine Mycophénolate mofétil
pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar
Alkylant Cyclophosphamide
Mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Blocage du signal 3
Halloran PF, NEJM, 2004
AEB 071
Anticorps anti-IL2R alpha
IL-2 RECEPTOR
Anti-IL2R
Anticorps anti-IL2R alpha
• Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique– Deux doses de 20 mg à J0 et J4
• Blocage du récepteur à l’IL2, en se fixant sur la chaîne , ou CD25
• Aucun effet secondaire pour ces anticorps monoclonaux, sauf réaction anaphylactique
• Pas de sur-immunosuppression
Inhibiteurs de la protéine mTOR:sirolimus et everolimus
FKBP RAPA
mTOR
P70S6 kinase
Cycle cellulaire
G1 S
Cytokine receptor
Growth factorreceptor
I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
mTOR InhibitorsSirolimusEverolimus
No nephrotoxicity ?
Inhibition of chronic rejection
VSMC proliferationEndothelial cell proliferationFibroblast proliferation
FGFb, IGF1, PDGF, TGFb
In vivo and in vitroHuman and animal studies
Immunosuppression
T lymphocyte proliferationB lymphocyte proliferation
I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15
AlloantigenMitogen
In vivo and in vitroHuman and animal studies
EBV+B cell proliferationMetastatic tumor growth (VEGF)Tumor cell proliferation
Anti-tumor properties
In vivo and in vitroAnimal studies
Immunomodulation
Do not inhibit •IL2 dependent apoptosis•signal 1
Tolerance induction
Inhibiteurs de la protéine mTOR: pharmacologie
Sirolimus
(Rapamune) • Macrolide
• Métabolisme CP3A4
• Demi-vie: 48 heures
• Une prise par jour
• Dosage taux résiduels
• Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de base
Everolimus
(Certican)• Macrolide
• Métabolisme CP3A4
• Demi-vie: 12 heures
• Deux prises par jour
• Dosage taux résiduels
• Taux résiduels ?
• Hypertriglycéridémie• Hypercholestérolémie• Thrombopénie• Arthralgies• Leucopénie, anémie• Pneumopathies interstitielles• Céphalées• Epistaxis• Aphtes, acnée, oedèmes• Diarrhée• Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus
Inhibiteurs de la protéine mTOR: effets secondaires
Antimétabolites
Halloran PF, NEJM, 2004
AEB 071
Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil
• Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept
• Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases puriques
• Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie
• Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs
• Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison de sa plus grande efficacité
• Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer
Azathioprine (Imurel):
• Un des premiers immunosuppresseurs• Pas d’effet secondaire cardiovasculaire• Non néphrotoxique• Inhibe la synthèse des bases puriques• Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des
cellules de l’organisme• Facilité d’utilisation• Existe sous forme orale et intraveineuse• Pas de dosage sanguin• Posologie: 2-3 mg/kg• Faible coût
Azathioprine: effets secondaires
• Hématologiques+++
– Leucopénie
– Thrombopénie
– anémie
– ces effets dépendent de la dose
– réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de traitement
• Diarrhées, vomissements
• Hépatotoxicité: hépatite cholestatique
• Pancréatites aigues
• Alopécie
Mycophénolate mofetil:
Voies de synthèse des purines
Voie de novo
Inosine Monophosphate (IMP)
GuanosineMonophosphate
(GMP)
AdénosineMonophosphate
(AMP)
Voie de sauvetage
GUANINEADÉNINE
Autres cellules
Lymphocyte
Acidemyco-
phénolique
Voies de synthèse des purines
Voie de novo
Inosine Monophosphate (IMP)
GuanosineMonophosphate
(GMP)
AdénosineMonophosphate
(AMP)
Voie de sauvetage
GUANINEADÉNINE
IMPdéshydrogénase
IMPdéshydrogénase
Mycophénolate mofetil:Mécanismes d’action
Mycophénolate mofetil:
• Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH)
• Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B
• Effet anti-prolifératif lymphocytaire
• Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro.
• 2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic
• Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus utilisée
Mycophénolate mofétil: effets secondaires
• Digestifs:
– Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
• Hématologiques
– Leucopénie
– Thrombopénie
– Anémie
• Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique
• Pas de néphrotoxicité
Corticoïdes : mode d’action
• Récepteurs intracellulaires : complexes corticoïdes/récepteurs
- migration dans le noyau et fixation sur des séquences régulatrices de la transcription de gènes
- liaison à des facteurs de transcription (notamment à NF-KB ou AP-1) et inhibition de l’activation de la machinerie transcriptionnelle.
• Inhibition de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la réponse immune : médiateurs lipidiques, cytokines et de chimiokines.
• Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T
• Blocage de la migration lymphocytaire
• A forte dose, apoptose des lymphocytes T, préférentiellement CD4.
• Action inhibitrice sur la maturation des cellules dendritiques.
Corticoïdes : effets secondaires
• rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, diabète,
• atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie musculaire, fragilisation capillaire
• ostéoporose, ostéonécrose aseptique,
• syndrome de cusching,
• insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement,
• cataracte, glaucome,
• ulcère gastroduodénal,
• retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant.
Corticoïdes
• Mode d’action à différente phase de la réaction de rejet• Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires• Le traitement curatif de référence du rejet aigu• Leur toxicité à court et à long terme qui dépend de la dose
a motivé l’utilisation des nouveaux immunosuppresseurs• Les stratégies immunosuppressives modernes tendent à
diminuer ou à éliminer les corticoïdes dans la prévention du rejet aigu.
Les différents types de protocole
Les traitements immunosuppresseursutilisés en transplantation :
• Les traitements d’induction : les agents biologiques
– Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline)
– Anti-CD3
– Anti-IL2R (basiliximab)
– Anticorps anti-CD20 (rituximab)
• Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques
– Ciclosporine (Sandimmun, Néoral)
– Tacrolimus (Prograf)
– Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl)
– Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican)
– Azathioprine (Imurel)
– Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic)
Les traitements immunosuppresseurs biologiques
• Le traitement d’induction biologique permet:• une immunosuppression forte dans les temps précoces de la
transplantation• De différer l’introduction de produits néphrotoxiques
comme les inhibiteurs de la calcineurine• D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du
système immunitaire impliqués dans le rejet• Procure une immunosuppression spécifique• A un avenir certain dans les protocoles d’induction de
tolérance
Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités
• Association de plusieurs drogues aux mécanismes d’action différents et complémentaires.
• Doses élevées la première année de greffe et diminuées ensuite progressivement pour diminuer les effets secondaires des immunosuppresseurs.
• La posologie adaptée si possible aux taux sanguins résiduels.
• Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité.
• Prise du traitement de façon régulière et quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à long terme.
• Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardive, peut se compliquer d’un rejet le plus souvent irréversible.
• L’efficacité d’un nouvel immunosuppresseur ou d’un nouveau protocole est jugée le plus souvent sur l’incidence des rejets aigus
Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités
Protocole immunosuppresseur de référence en 2010
• Protocole classique :
+ induction ATG ou anti-IL2R
+ inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine)
+ inhibiteur de la synthèse des bases puriques (azathioprine ou MMF)
+ corticoïdes
• Place des inhibiteurs de mTOR à définir
Traitement du rejet aigu
Traitement du rejet aigu
• cellulaire- 3 bolus de solumédrol 15 mg/kg- SAL
• humoral- stéroïdes- plasmaphérèses- Ig IV- rituximab
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