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Post on 01-Feb-2020
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GeschichteGeschichte
Die Tetracycline sind Antibiotika, die aus Streptomyces-
Arten gewonnen werden. Sie kommen in der Erde, im
Staub, im Getreide vor.
IsolierungIsolierung
Chlorotetracycline 1948 aus (Streptomyces aureofaciens), Oxytetracyclin 1950 (Streptomyces rimosus).
Tetracyclin synthetische Verbindung (später es wurde
auch aus Streptomyces aureofaciens gewonnen.)
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften II
O O
N
OHOH OH
OH
C
O
H3C CH3
NH2
H3C OHH H
BC
H
C
OH
O O
H3C HOH N
OHOH OH
O
O
NH2
CH3H3C
H
D A
O O
CH3 OH N
OH
H H
OH OH
OH
C
O
H3C CH3
NH2
OXITETRACYCLINTETRACYCLIN
DOXICYCLIN
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIII
O O
N
OHOH OH
OH
C
O
H3C CH3
NH2
NHH
H3C CH3
BCC
OH
O O
HN
OHOH OH O
NH2
CH3H3C
HCl OH
D A
MINOCYCLIN DEMECLOCYCLIN
StrukturStruktur, , chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIIIII
Sie besitzen ein gemeinsames Grundgerüst bestehend
aus vier annelierten Sechsringen
(Octahydrotetracen früher Naphthacen). Der Ring D ist
aromatisch, die anderen Ringe sind teilweise gesättigt.
Die Chiralitätzentren (6): 4, 4a, 5, 5a, 6, 12. Die
verschiedene Vertreter unterscheiden sich in den
Substituenten in Stellungen 5,6,7.
PhysikalischePhysikalische und und chemischechemische EigenschaftenEigenschaften II
Sie sind gelbe Feststoffe ohne Geruch mit bitterem
Geschmack. Sie zersetzen sich im Licht und bräunen sich.
Sie lösen sich im Wasser schlecht, in polaren
Lösungsmitteln besser. Sie besitzen sowohl sauere, als
auch basische Gruppen (amphoter). Ihre Salze
hydrolysieren.
PhysikalischePhysikalische und und chemischechemische EigenschaftenEigenschaften IIII
Die pK Werte für Tetracyclin, Oxytetracyclin Chlorotetracyclin. (pK1 fürTricarbonylmethan 3,3, pK2 für Phenoldiketon 7,3-7,7, fürAmmoniumion 9,1-9,7)
12111098
7 6 5 43
21
D C B A
H
OH O OH O
CONH2
OHOHH3C N CH3
CH3
OH
Phenoldiketon Tricarbonylmethan
Ammoniumion
StabilitStabilitäätt II
Es hat die höhste Stabilität bei pH=3. Es gibt unterschiedliche
Zersetzung abhängig von pH. In sauerem Milieu (pH<2) kommt es
unter Abspaltung der 6-OH-Gruppe zu Anhydrotetracyclinen (B-Ring
ist aromatisch.) Doxycyclin ist der stabilste Vertreter (Es ist keine 6-
OH-Gruppe für die Lactonbildung.)
StabilitStabilitäätt IIII
Die Struktur des AnhydrotetracyclinsAnhydrotetracyclins
OH
CH3
OH O O
OH
CONH2
N(CH3)2
OH
5,6-Anhydrotetracyclin
StabilitStabilitäätt IIIIII
Bei Chlortetracyclin mit einer Base (pH>8) wird Ring wird C
zu einem Lacton gespalten (Isochlortetracyclin).
C
O O O
Cl
OH
CH3 N
CONH2
OH
CH3H3C
OH
Ot = 20oC NaOHChlortetracyclin
StabilitStabilitäätt IIII
Bei Erwärmung mit Säure tritt eine ähnliche Reaktion
auf, aber Ring B wird geöffnet (Apooxytetracyclin).
C
O OOH
O
OHOH
OH
CONH2
NCH3
H3C CH3
t ~ 60oC HClOxytetracyclin
StabilitStabilitäätt IIIIII
O
H N
OH
OH
CONH2
CH3
CH3
OH
ABH+
(pH = 2-6)B A
OH
OH
CONH2OH
N H
CH3
H3C
Im Bereich von pH 2-6 tritt eine Epimerisierung vor (4-Epi-
Tetracycline). Diese Derivate verlieren einen Teil oder die
gesamte antibakterielle Wirkung.
KomplexbildungKomplexbildung II
Tetracycline bilden nicht resorbierbare Chelate mit divalenten Kationen,
pH 3-7,5: Komplexbildung mit Phenol-Diketon-System; pH > 7,5: zusätzlich
Komplexbildung mit Aminstickstoff und 12a-OH.
OH O O OMe
O O OHO
KomplexbildungKomplexbildung IIII
Vorsicht bei Ca2+, Mg2+ Antacida oder Eisenpräparaten,
Infusionen. Darum verbietet sich die gleichzeitige
Einnahme von von Mg und Al-haltigen Antacida,
Eisenpräparaten oder Milch mit Tetracyclinen.
Diese Reaktion spielt eine Rolle im
Wirkungsmechanismus.
WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus II
Die Tetracycline binden ebenfalls ans intakte 30 S
Ribosom und hemmen die Elongation der Peptidketten.
Sie verhindern die Anlagerung von Aminoacyl - tRNA an
die mRNA in der 30-S-Untereinheit eines Bakterien-
Ribosoms. Die geringe Toxizität basiert auf der höheren
Affinität der Tetracycline zu Bakterien- als Säugetier-
Ribosomen.
WirkungsmechanismusWirkungsmechanismus IIII
Noch dazu spielen in der Wirkung eine Rolle: die Bildung
von Chelat-Komplexen, die Hemmung der bakteriellen
Oxidation und die Hemmung der Biosynthese der
Nucleinsäuren.
Wirkungstyp: bakteriostatisch
WirkungsspektrumWirkungsspektrum
Wirkungsspektrum
Sie sind wirksam gegen zahlreiche grampositive (Streptokokken,
Pneumokokken, Listerien) und gramnegative Bakterien (Neisserien,
Yersinien, Haemophilus), sowie Spirochäten.
Es ist klinisch wichtig, dass sie gegen intrazelluläre Keime aktiv sind
(Mycoplasmen, Chlamydien).
Doxycyclin bewirkt gegen Plasmodium falciparum (Malaria),
(Minocyclin ist aktiv gegen einige Mykobakterien).
KinetikKinetik und und MetabolismusMetabolismus II
Sie sind lipophile Substanzen, sie werden in Zähne und
Knochen eingelagert. Orale Bioverfügbarkeit 75 bzw. 100
% (Doxycyclin und Minocyclin). Verteilung im gesamten
Organismus, auch in intrazelluläre Räume, (intrazellulär
parasitierende Keime) mit der Ausnahmen von
Fettgewebe.
KinetikKinetik und und MetabolismusMetabolismus IIII
Metabolismus: Glukuronidierung und teilweiseMetabolisierung, Plasma-HWZ 12-24 h (Mino- und Doxycyclin)
Exkretion: renal (Tetracyclin) und biliär (Minocyclin und Doxycyclin).
Plasmabindung: Tetracyclin 40 %, Oxytetracyclin 40 %,
Doxycyclin 96 %, Minocyclin 75 %.
NebenwirkungenNebenwirkungen
Zahnschmelzschäden, Knochenentwicklungsschäden
Chelatbildung mit Ca2+, Kontraindikation in Gravidität und
Kindesalter (nur über 8 Jahre)
Gastrointestinale Symptome, Reizung der
Oesophagusmukosa. Bei der Behandlung von
Tetracyclinen kann durch das Toxin von Clostridium difficile pseudomembranöse Enterocolitis verursacht
werden.
(Lebertoxizität, Photosensibilisierung.)
ResistenzResistenz
Resistente Bakterien: Staphylococci, Streptococci,
Pneumococci, Neisseria gonorrhoae,
Aktiver Austransport der Tetracycline (Efflux)
Hemmung des Eintritts durch Porinveränderung
Affinitätsverlust der Bindungsstellen
Enzymatische Oxidation
NeuereNeuere TTetracyclineetracycline ((TigecyclinTigecyclin 20062006)I)I
TBG-minocyclin R = t-BuNHDMG-minocyclin R = (CH3)2N
R
O
NNH2
OH
O O O
N(CH3)2
OH OH
N(CH3)2
OHH
==TigecyclinTigecyclin
NeuereNeuere TTetracyclineetracycline ((TigecyclinTigecyclin 20062006)II)II
TigecyclinTigecyclin (TYGACIL) (TYGACIL) istist dasdas ersteerste therapeutischtherapeutisch
verfverfüügbaregbare Antibiotikum Antibiotikum ausaus derder GruppeGruppe derder GlycylcyclineGlycylcycline..Tigecyclin wirkt gegen grampositive und gramnegative Erreger,
einschließlich solcher Stämme die gegen Tetracycline oder andere
Antibiotika resistent sind (u.a. MRSA und VRE produzierende
Bakterien).
KinetikKinetik
DieDie GewebegGewebegäängigkeitngigkeit istist gutgut und und dasdas VerteilungsvolumenVerteilungsvolumen hochhoch. .
DieDie HalbwertzeitHalbwertzeit liegtliegt beibei etwaetwa 40 40 StundenStunden. .
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