sequential genetic changes leading to the evolution of colorectal cancer

Sequential Sequential geneticgenetic changes leading to the changes leading to the evolution of colorectal cancer evolution of colorectal cancer

chr, chromosome; LOH, loss of heterozygositychr, chromosome; LOH, loss of heterozygosityDCC, ‘deleted in colorectal cancer’; FAP, familial polyposis coli DCC, ‘deleted in colorectal cancer’; FAP, familial polyposis coli

B.Vogelstein:B.Vogelstein: chr5q DNA hypomethylation chr12p chr18q chr17p chr5q DNA hypomethylation chr12p chr18q chr17p metastasis metastasis FAP loss K-ras DCC loss p53 FAP loss K-ras DCC loss p53 other alterations other alterations

the formation of the tumor cell requires long timethe formation of the tumor cell requires long timeavg. cell cycle time ~ 28-40 hrsavg. cell cycle time ~ 28-40 hrs

10-6

106

106

egér epidermális model: egér epidermális model: kémiai karcinogeneziskémiai karcinogenezis - - soklépcsős modellsoklépcsős modell

DMBADMBA (7,12-dimethyl-benzanthracene)(7,12-dimethyl-benzanthracene): Ha-: Ha-rasras-aktiváló mutáció-aktiváló mutációTPATPA (12-(12-OO-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate)-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate): cyclin D1 expresszió, papilloma: cyclin D1 expresszió, papillomap53 vesztésp53 vesztés: genom destabilizálása: genom destabilizálásaTGF-betaTGF-beta expresszió: szabályozás kiesik, metasztatikus cc. fejlődés expresszió: szabályozás kiesik, metasztatikus cc. fejlődésE-cadherinE-cadherin: expresszió csökken, könnyebben mozdulnak el a sejtek: expresszió csökken, könnyebben mozdulnak el a sejtek

Accumulation of oncogenic events results in cancerAccumulation of oncogenic events results in cancermultistep processmultistep process

‘‘lucky’ situation: loss of altered cell lucky’ situation: loss of altered cell (purple)(purple) cumulation of mis-regulated functions cumulation of mis-regulated functions (brown)(brown)

etc.etc.

CRC beteg, Dukes-B, nagy tumor, két részlet analíziseCRC beteg, Dukes-B, nagy tumor, két részlet analízise  

betegbeteg k-rasrasmutmut

p53ex5p53ex5mutmut

p53ex6 p53ex7p53ex7mutmut

p53ex8p53ex8mut

53 F 59(ctr tum.)

8 gta(V)~gtg(V)9 gtt(V)~gta(V)10 gga(G)~gtc(V)15ggc(G)~ggg(G)

147gtt(V)~gaa(E) wt 253acc(T)~aac(N) 282 cgg(R)~ctc(L)283 cgc(R)~cgg(R)288 aat(N)~aac(N)289 ctc(L)~cta(L)291 aag(K)~aac(N)293ggg(G)~gcc(G)296 cac(H)~cagQ) 

53 F 59 (dist tum.)

12 ggt(G)~gat(D) wt wt 249agg(R)~ggg(G) 281 gac(D)~g-c del

 König AE 2001

59 é nőbeteg colon cc. centrális és distálsis területéről vett szövetminták mutációs analízise

Különböző betegekben észlelt mutációs előfordulások colorectális daganatokbana stageing szerint

„klasszikus” Vogelstein

az EGF-receptor amplifikációja éskimutathatósága immunhisztokémiával

genetikai változások emlőrákban és

a p53 protein szerkezetea p53 protein szerkezete

mutációs „hot spot” régiók a p53 proteinbenmutációs „hot spot” régiók a p53 proteinben

Functions of p53 in the various steps of tumor formation and progression

theoretical control of carcogenic events

a daganatsejt és belső-külső környezetének viszonya

genetikai változások

környezeti hatások

a sejt válaszai

a sejt válaszai

hatások a környezetre