señales 2008

Señalización celular

¿Qué es?

¿Para qué le sirve a la célula?

¿Cuándo ocurre?

¿Cómo se realiza?

.

¿…y a mi como médico para qué me sirve entender la señalización celular?

Elementos de la señalización celular

Mensajero (primero)

Receptor

Enzimas

Segundo mensajero

Factores de transcripción

AGONISTA

Ligando que al unirse a un receptor ocasiona un cambio en la actividad de este, de tal forma que se genera una respuesta biológica.

periférica

unión covalente con glicolípido

receptor+efector

Ligando +receptor

Proteínas de la membrana plasmática

1 2 3

4

1

5

6

citosol

COOH

NH2

P P

Unipasomultipaso

PROPIEDADES DE LOS RECEPTORES

ESPECIFICIDAD

La respuesta de un tipo celular determinado siempre es del mismo tipo

SELECTIVIDAD

Las respuestas solo se desencadenan por un número pequeño de sustancias químicas

SENSIBILIDAD

Efecto intenso en una concentración baja del ligando, la intensidad de la respuesta no es proporcionada solamente por la unión

Características de la señalización celular

Liberación de la molécula mensajera desde la célula productora

Distribución del mensajero

Recepción del mensaje

Transducción de la señalAmplificación de la señalActivación de blancos molecularesRespuesta celular

Regulación de la respuesta: Retorno al estado celular original

Un mensajero puede tener varios blancos celulares

Transducción de señales intracelulares

La señalización celular puede clasificarse con base en la distancia a la cual actúan los mensajeros

Transmisión de la señal

Receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas

Canales iónicos activados por mensajero

Receptores con actividad enzimática intrínseca (RTK)

Receptores acoplados a enzimas

Receptores intracelulares

Señalización celular a través de receptores acoplados a proteínas G triméricas

Tabla 1. Ejemplos de receptores acoplados a prote’nas Gs.

RECEPTOR MENSAJERO TEJIDO EN QUE

SE EXPRESA

RESPUESTA BIOLîG ICA

1 Adrenalina Coraz—n Aumento de la frecuencia y fuerza

de contracci—n card’aca

D1 Dopamina Arterias renales Relajaci—n con aumento del flujo

sangu’neo

H2 Histamina Est—mago Aumento del ‡cido clorh’drico

V2 Vasopresina Ri–—n Reabsorci—n de agua

IP Prostaciclina Plaquetas Inhibici—n de la agregaci—n

Tabla 2. Ejemplos de receptores acoplados a prote’nas Gi.

RECEPTOR MENSAJERO TEJIDO EN QUE SE

EXPRESA

RESPUESTA BIOLîG ICA

2 Adrenalina Calulas

pancre‡ticas

Disminuci—n de la secreci—n

de insulina

M2 Acetilcolina Coraz—n Disminuci—n de la frecuencia

cardiaca

Endorfina Medula espinal Disminuci—n del dolor

D2 Dopamina Lact—trofos Disminuye la producci—n de

prolactina

βγα

GDP GTP

ATPA

deni

lato

ci

clas

a

cAMP cAMP + Pi

PKA PKA

FosfodiesterasasCREB CREB

P

CRECREB

P

βγα

GDP GTP

ATPA

deni

lato

ci

clas

a

cAMP cAMP + Pi

PKA PKA

Fosfodiesterasas

PIP2

PLCβ

DAGDAG

PIP3PIP3

Ca++

CREB CREBP

CRECREB

P

βγα

GDP GTP

ATPA

deni

lato

ci

clas

a

cAMP cAMP + Pi

PKA PKA

Fosfodiesterasas

PIP2

PLCβ

DAGDAG

PIP3PIP3

Ca++

CREB CREBP

CRECREB

P

Señalización a través de canales iónicos

Tipos de canales iónicos

NEUROSCIENCE, SECOND EDITION Copyright © 2001 by Sinauer Associates, Inc.

Dependientes de voltaje Dependientes de mensajero

Trasporte a través de canales iónicos

Rertículo sarcoplásmico

citosol

Membranaplasmática

Señalización celular actividad por receptores conactividad enzimática intrínseca: Receptores tirosina kinasa

La fosforilación del receptor genera nuevos sitios de unión

Proteínas G monoméricas

PIP2

PLCγ

DAGDAG

IPIP33

Ca++

P P Grb SosRas

GAP

GEF

Raf

MEKMAPK

c-fos/c-jun SRF

SRFP

SREAP-1

c-fos/c-junP

PIP2

PLCγ

DAGDAG

IPIP33

Ca++

P P Grb SosRas

GAP

GEF

Raf

MEKMAPK

c-fos/c-jun SRF

SRFP

SREAP-1

c-fos/c-junP

CaMCN

NF-AT NF-ATP

OCT

NF-AT

AP-1

P P Grb SosRas

Raf

MEK

MAPK

c-fos/c-junP

PIP2

PLCγ

DAGDAG

IPIP33

Ca++

CaMCN

NF-AT NF-ATP

NF-AT

OCT

NF-AT c-fos/c-junP

PKC

P

I-kB NF-kB

NF-kB

I-kBPP

P P

NF-kB

NF-kB

Estructura del proteosoma

PIP2

PLC

DAGDAG

IP3IP3

Ca++

PKC

Miosina MiosinaP

Exocitosis

PIP2

PLC

DAGDAG

PIPPIP33

Ca++

AA

PG LT

COX LOX

InflamaciónInflamación

El sistema inmune continuamenteverifica la integridad de los tejidos

Las célula fagocíticas no solamente eliminan sustancias extrañas sino que además lo propio alterado

Macrófago

Bacteria

Señalización celular a través de

receptores asociados a kinasa

Señalización celular a través de

receptores esteroideos

AGONISTA

Ligando que uniéndose a un receptor ocasiona un cambio en el nivel de actividad de este, de tal forma que se genera una respuesta biológica.

ANALISIS CINETICO DE LAS INTERACCIONES LIGANDO-RECEPTOR

K1[L][R] = k2[LR]

[LR][RT]

=

RELACION ENTRE LA OCUPACION DE RECEPTORES Y LA RESPUESTA•El efecto observado no guarda proporción lineal con la ocupación de R

AFINIDADEs el grado de tenacidad o fortaleza con la cual un mensajero se une a un receptor

EFICIENCIAEs la capacidad del mensajero para desencadenar el efecto máximo

POTENCIA

Es la concentración de mensajero necesaria para producir un efecto definido al 50% de la de la respuesta máxima. (D50)

Eficiencia

Potencia

RECEPTORES DE RESERVA

Proporción de receptores que persisten no ocupados a pesar de producirse una respuesta máxima con un agonista

AGONISTAS PARCIALES

Son mensajeros que al unirse al receptor no producen el mismo efecto que puede producirse con un agonista completo así se encuentren ocupados todos los receptores

Agonista total

Agonista parcial

INTERACCION ENTRE UN AGONISTA Y UN ANTAGONISTA COMPETITIVO

Un antagonista competitivo es un mensajero que interactúa en forma reversible con una serie de receptores formando un complejo que no desencadena ninguna respuesta.

ANTAGONISMO

El antagonismo puede ser superable o reversible cuando al aumentar el agonista se alcanza nuevamente el efecto máximo inicial, si esto no ocurre el antagonismo será insuperable o irreversible, en estos casos, el antagonista forma un enlace fuerte con los receptores y la población de estos disminuye

Antagonismo indirecto

Antagonismo funcional o fisiológico

Interacciones entre los mensajeros:

Suma o aditividad:El efecto total es la suma de los efectos individuales

Sinergismo:El efecto total es mayor que la suma de los efectos individuales

Potenciación:Incremento del efecto de un tóxico actuando simultáneamente con una sustancia no tóxica

. Regulación de funciones bioquímicas y celulares (vías de señalización)

• Control de la exposición crónica a mensajeros

• Influye en la respuesta final

Regulación de la señalización

• Cambio en el funcionamiento de los receptores• Cambio en el número de receptores• Cambios en los componentes distales• Agotamiento de mediadores• Degradación metabólica alterada• Adaptación fisiológica

VARIACIÓN EN LA RESPUESTA

REGULACIÓN DE RECEPTORES

• Los receptores están sometidos a control homeostático y de regulación.

• Desensibilización:– Disminución del efecto debido a exposición contínua de

una célula a un fármaco.

• Homóloga• Heteróloga

REGULACIÓN DE RECEPTORES

REGULACIÓN DE RECEPTORES

• TIPOS DE DESENSIBILIZACIÓN:– DESENSIBILIZACIÓN HOMÓLOGA:

Atenuación de la señal proveniente del receptor estimulado (por fosforilación, pérdida del receptor, etc.)

– DESENSIBILIZACIÓN HETERÓLOGA:Cuando un receptor modifica la acción de otro receptor ya sea por alteración de su señalización intraceluar (2dos mensajeros) o alteración en la producción del receptor.

REGULACIÓN DE RECEPTORES

INTERACCIONES ENTRE SEGUNDOS MENSAJEROS

La supervivencia y la muerte celularson eventos de señalización

División celular / muerte celular

Replicacióncelular

Muertecelular

Homeostasis

Acumulacióncelular

Pérdidacelular

SIDA

Enfermedades neurodegenerativas (envejecimiento)

Enfermedades hepáticas inducidas por alcohol

Cáncer

APOPTOSIS

Muerte celular programada

Proceso natural

Proceso inevitable

Mantenimiento de la homeostasis

Mecanismos de muerte celular

NECROSIS

Causada por injuria (microbiológica,cambios térmicos, agentes químicos)

Es accidental

Es evitable

Necrosis: Es una forma de muerte celular patológica resultantede una injuria celular; se caracteriza por ruptura y lisiscelular con inducción de la respuesta inflamatoria.

Apoptosis:Es una autodigestión controlada por la activación de proteasas endógenas, hay pérdida de la función mitocondrial, fragmentación celular, con preservación de la integridad de la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del DNA. Los cuerpos apoptóticos son eliminados por células fagocíticas sin que se induzca inflamación

Apoptosis:

Caída de las hojas en el otoño

Apoptosis y embriogénesis

Apoptosis en el adulto

Practicamente todas las células del organismos sufren apoptosis enAlgún momento, usualmente esto ocurre por el bien de todo el organismo.

Intestino: Recambio de las células borde en cepillo

Piel: Recambio de células epiteliales

Timo: Eliminación de clonas T autorreactivas

Útero: Menstruación

Células infectadas con virus o con mutaciones irreparables

Apoptosis y enfermedades virales

La infección viral puede reducir la síntesis de proteínas (diferentes de las que requiere el virus para su replicación) lo cual puede inducir apoptosis.

Algunos virus producen proteínas que mimetizan a bcl-2(anti-apoptótica) e inducen a la célula a producir más bcl-2

Algunos virus inactivan o degradan p53 ( inductor de apoptosis)

APOPTOSIS

Reducción celular

Formación de cuerpos apoptóticos

Membrana y organelas intactas

Condensación nuclear

Fragmentación nuclearCromatina en cuerpos densos

Morfología celular

NECROSIS

Ruptura celular debido al flujo acuoso

Ruptura me membrana y organelas con Liberación indiscriminada de enzimas

Ruptura nuclear

Autolisis del núcleo con desaparición de lacromatina

Morfología celular en la apoptosis

Etapas de la apoptosis

Reparación de daños genéticos

Célula normal

Injuria celular

Daños genéticos

Fijación de errores

Injuria celularIncapacidad para reparar los errores

Muerte celular programada

Fragmentación del DNA

APOPTOSIS

Degradación internucleosomalDel DNA por la activación de Nucleasas específicas

NECROSIS

Degradación al azar del DNACausada por enzimas intracelulares

electroforesis del DNA de células apoptóticas

Respuesta inflamatoria

APOPTOSIS

No hay respuesta inflamatoriaPorque se conserva la integridad De la membrana

Síntesis de agentes anti-inflamatorios

Macrófagos fagocitan cuerpos apoptóticos

NECROSIS

Respuesta inflamatoria debido A la liberación del contenidode las células necróticas

Neutrófilos y macrófagos fagocitanCélulas necróticas

Daño tisular por la inflamación

Fase final de la apoptosis: fragmentación celular

Fase final de la apoptosis: Eliminación de los residuos

Célula apoptótica

macrófago

El sistema inmune continuamenteverifica la integridad de los tejidos

La apoptosis no induce inflamación

Regulación genética

APOPTOSIS

Estricto control genético

NECROSIS

Inducida por factores exógenos

Activación de enzimas

APOPTOSIS

Activación de caspasas(Proteasas que reconocenResiduos de Cisteina-ácido aspártico)

NECROSIS

Liberación de proteasasLisosomales con acción inespecífica sobre proteínas celulares

Inductores de la apoptosis

Familia TNF (fas ligando): TGFβ, glucocorticoides, calcio

Inductores de daño: Choque térmico, infecciones virales,Toxinas bacterianas, oncogenes, supresores de tumores (p53), CTL, agentes oxidantes, radicales libres y deprivación nutricional

Agentes terapéuticos: Agentes quimioterápicos, radiación UV,Radiación gamma

Inhibidores de la apoptosis:

Fisiológicos: factores de crecimiento, CD40 ligando, aminoácidos,zinc, estrógenos y andrógenos

Agentes farmacológicos: Inhibidores de cistein proteasa, promotores de tumores (PMA, fenobarbital), ciclosporina

Deprivación de factores de crecimiento

Daño del DNA

Señales de muerte celularActivación de receptores de muerte

p53

Activación de proteasas

Activación de endocucleasas

Cambios celulares Reorganización del citoesqueleto

Fagocitosis

BCL2

Cuidado: caspasas en la vía!!!

La muerte celular programada implica:

Una señal que desencadena una cascada de segundos mensajerosLos cuales activan proteasas.

Las mitocondrias tiene una función crucial en la apoptosis.Ocurre cambio en el potencial de la membrana mitocondrialModificación de la permeabilidadActivación de enzimas: citocromo, caspasas, endonucleasas

Regulación de las caspasas

Bcl-2, mecanismos propuestos

Unión e inhibición de factores proapoptóticosRegulación del flujo iónico mitocondrialRegulación de la liberación del citocromo cUnión e inactivación de APAF1 (factor activador de apoptosis 1)Inhibición de ROS (especies reactivas de oxígeno)Homeostasis del Ca++