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Quel niveau de preuve en 2015
Denis Angoulvant Service de Cardiologie – USCI Hôpital Trousseau CHRU de Tours EA4245 « CDG » FHU SUPORT Université François Rabelais
SCA : doit-on proposer une prise en charge différente chez le diabétique ?
Mai 2015
Déclaration de Relations Professionnelles
Pr Denis Angoulvant
1 - Financements recherche
Boston, Abbott
2 - Contrat de consultant/conseil
Novartis, Daiichi Sankyo, Lilly, Bayer, Sanofi, Amgen
3 - Contrat dans le cadre d'actions de communication
MSD, Astra-Zeneca, Lilly, Amgen, Bayer, Daiichi Sankyo
4 - Jetons de présence / avantages en nature
Aucun
5 - Contrat salarié / actionnariat / autres (préciser)
Aucun
Situation Clinique • H 64 ans, DT2 connu depuis 5 ans, HTA,170 cm, 83 Kg • Douleur thoracique angineuse de repos depuis 3 heures
Les diabétiques présentant un SCA devraient être traités comme les non
diabétiques…
Avec quelques particularités
Radke P W ,et al. Eur Heart J 2010;31:2971-3.
ACS Mortality in Diabetes vs. No Diabetes: Changes Across the Eras
Adjusted odds ratios and 95% confidence intervals for the risk of 30-day mortality according to the method of reperfusion therapy in patients with and without diabetes. DM indicates diabetes mellitus; PCI, percutaneous coronary intervention.
Timmer et al. Arch Intern Med. 2007
Primary Percutaneous Coronary Intervention Compared With Fibrinolysis for Myocardial Infarction in Diabetes Mellitus: Results From the Primary Coronary Angioplasty vs Thrombolysis–2 Trial
Armstrong et al. N Engl J Med 2013;368:1379-87.
Diabetes et Thrombolyse - STREAM
Diabetes and anticogulation: ATOLL trial
Montalescot et al. Lancet 2011; 378: 693–703
30-day incidence of death, complication of myocardial infarction, procedure failure, or major bleeding
death, recurrent acute coronary syndrome, or urgent revascularisation
GP IIb/IIIa have consistent effects in diabetics and no-diabetics
Boersma et al. Lancet 2002; 359: 189–98
30-day death or MI
Characteristic Category Prevalence/ event rate
Odds ratio p for interaction
(78%/10,6%) (22%/13,6%) Yes
Diabetes
0,5 1,0 2,0
All Glycoprotein IIb/IIIa better Placebo/control better
0,93 0,88
0,48 No
Randomisation of patients with acute coronary syndromes but without persistent ST elevation; comparison of a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor with placebo or control therapy; non-recommendation of early coronary
revascularisation during study-drug infusion; and enrolment of at least 1000 patients.
Bi thérapie anti agrégante chez les diabétiques
• Diabètes à ↑ risque de récidive athérothrombotiques y compris les thromboses de stent
• L’aspirine à faible dose (75-150 mg) est efficace en prévention secondaire (dose ?)
• La bi thérapie anti agrégante (ASA + clopidogrel) a longtemps été le traitement de référence pour les SCA ST- mais les récidives ischémiques persistent surtout chez les patients diabétiques
TRITON Study: Prasugrel vs. Clopidogrel
Days
% o
f Pat
ient
s
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR: 0.81 (0.73-0.90)
p <.001
12.1%
9.9%
NNT = 46
Modified from Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015.
CV Death/MI/Stroke at 15 months n =13,608: ACS (STEMI or NSTE ACS) and Planned PCI
CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD
PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD
CV Death / MI / Stroke
ACS = Acute Coronary Syndrome; STEMI = ST-elevation Myocardial Infarction; NSTE ACS = Non-ST-elevation Acute coronary Syndrome; PCI = Percutaneous Coronary Intervention; LD = Loading Dose; MD = Maintenance Dose; NNT = Number Needed to Treat; CV = Cardiovascular
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450
Days
Endp
oint
(%)
CV Death / MI / Stroke
TIMI Major Non CABG Bleeds
17.0%
12.2%
Modified from Wiviott SD et al. Circulation 10-14-2008;118:1626-1636
TRITON: Diabetes Subgroup - Prasugrel
30%
n = 3146 ACS (STEMI or NSTE ACS) & Planned PCI
PRASUGREL
PRASUGREL
2.6% 2.5%
CLOPIDOGREL
CLOPIDOGREL
HR: 0.70 p <0.001
NNT 21
ACS = Acute Coronary Syndrome; STEMI = ST-elevation Myocardial Infarction; NSTE ACS = Non-ST-elevation Acute coronary Syndrome; PCI = Percutaneous Coronary Intervention; LD = Loading Dose; MD = Maintenance Dose; NNT = Number Needed to Treat; CV = Cardiovascular
TRITON: Diabetes Subgroup - Prasugrel
TRITON Diabetes – Circulation 2010
TRITON Diabetes – Circulation 2010
TRITON: Diabetes Subgroup - Prasugrel
Days after Randomisation
0 60 120 180 240 300 360
12 11
10 9 8 7 6
5 4 3 2 1 0
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
9.8%
11.7%
TICAGRELOR
Modified: Wallentin et al. New Eng J Med 2009; 361(11): 1045-1057
PLATO Study: Ticagrelor vs. Clopidogrel
n = 18,624 ACS
CLOPIDOGREL
NNT = 56 HR: 0.84 (0.77-0.92)
p <0.001
CV Death / MI / Stroke
ACS = Acute Coronary Syndrome; PCI = Percutaneous Coronary Intervention; NNT = Number Needed to Treat; CV=Cardiovascular
PLATO 4662 diabétiques sur 13951 Patients
European Heart Journal (2010) 31, 3006–3016
European Heart Journal (2010) 31, 3006–3016
PLATO 4662 diabétiques sur 13951 Patients
PLATO 4662 diabétiques sur 13951 Patients
European Heart Journal (2010) 31, 3006–3016
Stent for a diabetic’s life
European Heart Journal (2013)34, 3035–3087
Sugar Sugar …
N = 2030 hospital patients
Umpierrez GE et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:978-82.
0
10
20
30
40
Normoglycemia Known diabetes New hyperglycemia
Mortality (%)
*P < 0.01 vs normoglycemia and known diabetes
ICU patients Non-ICU patients
*
*
L’apparition d’une hyperglycémie est associée à une surmortalité hospitalière
La glycémie à l’admission pour IDM est associée à la mortalité indépendamment du diagnostique
de diabètes N = 141,680 hospitalized with AMI
Kosiborod M et al. Circulation. 2005;111:3078-86.
Admission glucose (mg/dL)
30 days 1 year
Mortality (%)
AMI = acute myocardial infarction
0
10
20
30
40
50
60
≤110 >110- 140
>140- 170
>170- 240
>240
Diabetes No diabetes
0
10
20
30
40
50
60
≤110 >110- 140
>140- 170
>170- 240
>240
*Multivariate analysis
ΔGlucose (24 hr vs baseline) ≥30 mg/dL decrease No change to <30 mg/dL decrease Increase
Goyal A et al. Eur Heart J. 2006;27:1289-97.
N = 1469 with AMI (n = 1219 without DM)
0
2
4
6
8
10
12
30-day mortality
(%)
Baseline glucose (mg/dL) <125 125–<140 140–<170 ≥170
0
↓9% in 30-day mortality per ↓11 mg/dL glucose in first 24 hr (P = 0.002)*
La glycémie à l’admission et ses variations dans les 24 heures prédisent le risque de décès
Glucose-insulin-potassium “cocktail”
• Glucose (G) ↑Energy efficiency of the heart—becomes preferred fuel
• Insulin (I) ↓Circulating FFA level and uptake—toxic to ischemic myocardium
• Potassium (K) ↑Depleted K levels in myocytes—lowers risk of ventricular arrhythmias
CREATE-ECLA Trial Group Investigators. JAMA. 2005;293:437-46.
Proposed mechanisms of benefit
GIK: Summary of early trials in AMI
0 0.5 1 1.5 2
Odds ratio (99% CI)
GIK better Placebo better
P = 0.004
Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ. Circulation. 1997;96:1152-6.
0.72 (0.57-0.90)
Mortality rate (%)
Study N GIK Control
Heng 1977
27 8.3 0
Stanley 1978
110 7.3 16.4
Rogers 1979
134 6.5 12.3
Satler 1987
17 0 0
Mittra 1965
170 11.8 28.2
Pilcher 1967
102 13.9 29.3
Pentecost 1968
200 15.0 16.0
MRC 1968
968 21.4 23.6
Hjermann 1971
204 10.6 20.0
All patients 1932 16.1 21.0
DIGAMI Study: Diabetes, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction
(1997)
• Acute MI with BG >200 mg/dL • Control vs Intensive Insulin Treatment • Intensive Insulin Treatment IV insulin for >24 hours (GIK) followed by 4 insulin injections/day for >3 months
Malmberg K, et al. BMJ. 1997;314:1512-1515.
Cardiovascular Risk: Mortality After MI Reduced by Insulin Therapy in the DIGAMI
Study
Major trials of GIK in AMI Study (Year)
N
Treatment*
Outcomes
DIGAMI 1 (1995)
620 DM IV GIK ≥24 hr + multidose sc insulin ≥3 months
Mortality ↓18% In-hospital (NS) ↓21% 90-days (NS) ↓29% 1-year (P < 0.05)
DIGAMI 2 (2005)
1253 DM IV GIK ≥24 hr ± multidose sc insulin >3 months
Mortality neutral
CREATE-ECLA (2005)
20,201
IV GIK 24 hr Mortality, cardiac arrest, cardiogenic shock, reinfarction neutral
*vs usual care
Malmberg K et al. J Am Coll Cardiol. 1995. Malmberg K et al. Eur Heart J. 2005.
CREATE-ECLA Trial Group Investigators. JAMA. 2005.
DIGAMI 2 Study
• 48 hospitals in 6 countries • 3 groups:
– Group 1: GIK for 24 hours followed by home insulin Rx (N = 474)
– Group 2: GIK infusion followed by standard glucose control (N = 473)
– Group 3: Routine metabolic management based on local practice (N = 306)
Malmberg K et al DIGAMI 2. European Heart J 2005; 26 (650-61)
Mortality in groups 1, 2, and 3 (intention to treat analysis).
K. Malmberg et al. Eur Heart J 2005;26:650-661
DIGAMI 2 Study
CREATE-ECLA Trial Group Investigators. JAMA. 2005;293:437-46.
Mean glucose (mg/dL)
Mortality, cumulative
events (%)
*Usual care only †6 hours after randomization
Days 0 5 10 15 20 25 30
0
12.0
GIK infusion
Control*
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
Baseline (both
groups)
GIK group
Control*
148 † 162
187 † 200
150
100
50
0
CREATE-ECLA: Effect of GIK on mortality, glucose
CREATE-ECLA Trial Group Investigators. JAMA. 2005;293:437-46.
6.6
14
8.5
0
4
8
12
16
Lowest Middle HighestGlucose tertile
Mortality at 30 days
(%)
Control group, n = 10,107
CREATE-ECLA: Correlation of baseline glucose with mortality
What CREATE-ECLA shows about GIK
“Regardless of its scientific rationale and the positive results of small studies, this definitive trial, combined with a previous overview that showed only a modest potential benefit, answers the question beyond reasonable doubt: there is no benefit of GIK therapy.”
Califf RM. JAMA. 2005. CREATE-ECLA Trial Group Investigators. JAMA. 2005.
Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ. Circulation. 1997.
Cheung. Diabetes Care. 2006
Subjects allocated to ITG were placed on insulin at 2 units/h and 5% dextrose at 80 ml/h. Insulin was titrated according to an algorithm to maintain the BGL between 4 and 10 mmol/l (72–180 mg/dl) for at least 24 h. Those in CTG remained on their usual diabetes therapy (including subcutaneous insulin), but metformin was temporarily discontinued. Supplemental subcutaneous short-acting insulin was permitted if the BGL exceeded 16 mmol/l. There was no difference in mortality between the groups at the inpatient stage (ITG 4.8%, CTG 3.5%,P=0.75), 3 months (7.1 vs. 4.4%,P=0.42), or 6 months (7.9 vs. 6.1%,P=0.62)
Glycemic Control Among Patients with ACS
• Hyperglycemia during the first 24 to 48 hours after admission à ↑ early mortality in patients with ACS
• Evidence to support treatment of elevated blood glucose after ACS = inconclusive
• Patients with acute MI and blood glucose (BG) on admission of >11 mmol/L à likely benefit from maintaining BG 7.0 -10.0 mmol/L
– Insulin therapy may be required – Helpful to have protocols
Recommendation 1
1. Les patients présentant un SCA devraient faire l’objet d’un dépistage du diabète : glycémie à jeun, HbA1c, ou HGPO avant leur sortie de l’hôpital. [Grade D consensus]
2013
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Recommendation 2
2. Les diabétiques présentant un SCA devraient recevoir les mêmes traitements que les non diabétiques étant donné que le bénéfice est équivalent chez eux [Grade D, consensus].
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Recommendation 3 3. Les diabétiques ayant un SCA traité par
angioplastie devraient recevoir un traitement anti agrégant plaquettaires par prasugrel (si naïf de clopidogrel, age<75 ans, poids>65kg et absence d’ATCD d’AVC) [Grade A, Niveau 1] ou ticagrelor [Grade B, Niveau 1], plutôt que par clopidogrel, pour réduire le risque de récurrence ischémique.
Les patients diabétiques ayant un SCA ST- à haut risque bénéficiant d’une stratégie invasive devraient recevoir du ticagrelor, plutôt que du clopidogrel[Grade B Niveau 2]
2013
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Recommendation 4
4. Les patients diabétiques ayant un SCA ST- à haut risque devraient bénéficier d’une stratégie de revascularisation invasive précoce afin de diminuer le risque de récurrence ischémique (en l’absence de contre indication) [Grade B Niveau 2].
2013
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Recommendation 5
5. Chez les patients diabétiques présentant un STEMI la présence d’une rétinopathie ne devrait pas contre indiquer une éventuelle fibrinolyse [Grade B, Niveau 2].
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Recommendation 6 6. La prise en charge hospitalière du SCA chez le
diabétique doit s’attacher à éviter à la fois les hypoglycémies et les hyperglycémies : – La glycémie doit être mesurée à l’admission et
monitorée au cours de l’hospitalisation [Grade D, Consensus]
– Les patients ayant à l’admission une glycémie>11 mmol/L devraient recevoir un traitement pour maintenir la glycémie entre 7.0 to 10.0 mmol/L avant d’envisage une stratégie thérapeutique au long cours [Grade C, Niveau 2]
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Recommendation 6 (suite)
6. La prise en charge hospitalière du SCA chez le diabétique doit s’attacher à éviter à la fois les hypoglycémies et les hyperglycémies : – Une insulinothérapie peut être necessaire pour
atteindre la glycémie cible[Grade D, consensus].
– Un protocole de prise en charge devrait être élaboré et le personnel entraîné pour assurer la mise en œuvre rapide et sure de ces traitement afin de diminuer le risque de survenu d’hypoglycémie [Grade D, Consensus].
Tardif JC, et al. Management of acute coronary syndromes. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S119-23
Les messages à retenir -1 Les combinaisons anti thrombotiques modernes ASA + prasugrel ou ticagrelor ont chez les diabétiques : - Une efficacité comparable voire supérieure aux non diabétiques sur les critères cliniques
- Une tolérance excellente concernant le risque hémorragique
Préférer une revascularisation par angioplastie primaire Et l’implantation de stent actif
Les messages à retenir -2 L’hyperglycémie à la prose en charge d’un SCA est associée à un mauvais pronostic L’hypoglycémie est associée à une surmortalité Une stratégie thérapeutique visant à faire baisser la glycémie n’a pas montré de bénéfice clinique convainquant Elle est cependant recommandée en cas de glycémie > 10 mmol/L
European Heart Journal (2013)34, 3035–3087
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