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Risikofaktoren beim

Multiplen Myelom

Niels Weinhold

Risikofaktoren

Atlantisforschung.de

Grass et al., The Lancet 2009

Familiäres Risiko• Zwei – vierfach erhöhtes Risiko in

Angehörigen ersten Grades• Kein Lebensstil oder Umwelteinfluss

konsistent mit erhöhtem Risiko verknüpft• Hypothese: Vererbung von Niedrig-Risiko-

Keimbahn-DNA-Varianten-> Genomweite Assoziationsstudie

Grundlagen GWAS: 1

Single nucleotide polymorphisms (SNPs) V1

V2

Kopplungsungleichgewicht

Meiose Homologe Rekombination

Risiko-Variante

Linkage Block 1 Linkage Block 2

GSNP1 GSNP2 GSNP3 GSNP4ISNP1

ImputationtagSNP

Grundlagen GWAS: 2

> 100.000 SNPs

Manhattan Plot

Pvalue < 5 x 10-08

Multiples Testen

GWAS beim Multiplen Myelom• Kollaboration zwischen K. Hemminki (DKFZ Heidelberg), R.

Houlston (ICR, Sutton, UK), Gareth Morgan (ICR, Sutton,UK) und H.

Goldschmidt (Medizinische Klinik Heidelberg)

• Keimbahn-DNA aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes

• Illumina Omni Express & HumanOmni-Quad BeadChips

• Bestätigung: Genotypisierung mittels PCR (KASPAR)

UK1371 MM Fälle vs. 5200 Kontr.

GER384 MM Fälle vs. 704 Kontr.

Meta-AnalyseUK: 1321 MM Fälle vs. 5199 Kontr.GER: 354 MM Fälle vs. 704 Kontr.

422.839 SNPs

Qualitäts-Kontrolle

Übersicht: erste GWAS beim Multiplen Myelom

TOP 3 SNPsUK Replikation: 169 Fälle vs. 927 Kontr.

Allel-spezifische PCR

QC: Herkunft der Proben

Norden

Süden

Osten Westen

Komponten-Analyse SNP XY involviert in Hautfarbe

Allel Frequenz

Fall/Kontroll-Studie:

Freq-Fall vs. Freq-Kontr

-> falsch positiv

• Rs6746082: Intron 12 von DTNB• Rs1052501: Exon 17 des ULK4 Gens (benigne Alanin zu Threonin Veränderung)

• Rs4487645: Intron 80 von DNAH11, LD-Block enthält 3′ Ende von CDCA7L (MYC-interagierendes Protein)

Zusätzliche deutsche Fälle und Kontrollen

UKhematology

centers

MRC MyelomaIX and XI

DSMM(Prof. Einsele,

Dr. Langer)

Übersicht: zweite GWAS beim Multiplen Myelom

P-Wert Grenzwert: < 5.0 × 10−6

• Rs10936599: H717H Polymorphismus in MYNN, LD umfasst TERC (Telomerase RNA component gene)

• Rs2285803: Intron 5 von PSORS1C1, LD umfasst zahlreiche Gene, HLA locus

• Rs4273077: Intron 2 von TNFRSF13B (TACI)• Rs877529: Intron 2 von CBX7 (Protein der Polycomb Gruppe)

• Rs6746082: DNMT3A

• Rs1052501: Exon 17 von ULK4, CTNNB1 in LD

• Rs10936599: TERC in LD

• Rs2285803: Intron 5 von PSORCS1C1, HLA Lokus

• Rs4487645: 3` Ende von CDCA7L in LD

• Rs4273077: Intron 2 von TNFRSF13B (TACI)

• Rs877529: Intron 2 von CBX7

Zusammenfassung Fall-Kontroll-Studie

• Nachweis der Vererbung von Risiko-Allelen und erste Einsicht in Entwicklung

• Loci erklären ~13% des familiären Risikos

• Molekulare Basis der Assoziation muss geklärt werden

Myc

Rolle bei der MM Entwicklung?Inherited variation

7 risk alleles 492 MGUS

CTRLS

Myeloma

Kaspar-PCR

? ?*

* Morgan G, et al. Nat Rev Cancer. 2012;12:335-48

MGUS MM

SNP OR OR

rs6746082 1.04 1.30

rs1052501 1.30 1.32rs10936599 1.05 1.35

rs2285803 1.18 1.30

rs4487645 1.21 1.24

rs4273077 1.58 1.28

rs877529 1.06 1.22

OR: odds ratio

GER UK

t(11;14) Fälle 179 108

Nicht-t(11;14) Fälle 711 662

Stratifizierte Analyse: t(11;14) Translokation

• Auch mit t(11;14) MGUS assoziiert -> Einfluss auf frühe Entwicklung

• Nicht mit Mantelzell-Lymphom assoziiert -> unterschiedliche ätiologische Basis

• Funktionelle Basis der Assoziation unklar

Bestätigung t(11;14) Assoziation

* Bochtler et al., Blood 2009

* Weinhold et al., Leukemia 2014

Danksagung

J. NickelE. DörnerE. EhrbrechtC. KrönerU. HegenbartS. SchönlandD. HoseA. SeckingerH. Goldschmidt

K. HemminkiA. FörstiB. ChenM.I. Da Silva FilhoC. Campo

G. MorganR. HoulstonD.C. JohnsonD. Chubb

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!!!