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REUNIÃO DO NÚCLEO DE ESTUDOS DAS BRONQUIECTASIAS
DÉFICE DE ALFADÉFICE DE ALFA--1 ANTITRIPSINA1 ANTITRIPSINA
Graça Banha ̶ H. SetúbalDalila FerreiraMarisa AnciãesSusana CarreiraTelma Lopes
28 de Maio de 2011Leiria
H. Pulido Valente- Lisboa
� Proteína (banda ɑ1-globulinas)
• O QUE É A ALFA• O QUE É A ALFA--1 ANTITRIPSINA (AAT)?1 ANTITRIPSINA (AAT)?
� Produzida no fígado → sangue → alvéolos
� Função: Inibir as Inibir as proteasesproteases libertadaspelos neutrófilos (ex. elastase - NE)
AAT = Alfa-1 Antiprotease
� Proteína de fase aguda → Inflamação, infecção, queimadura grave, cancro, gravidez, ACO
� Doença rara (1/3000-5000 pessoas) mas é também C
� Doença genética + comum no ocidente (~100.000 doentes na Europa)
� Autossómica co-dominante
� Gene AAT no locus Pi (Proteinase inhibitor): 2 alelos
• O QUE É O DÉFICE DE ALFA• O QUE É O DÉFICE DE ALFA--1 1 ANTITRIPSINA?ANTITRIPSINA?
� Tipos de alelos
SS: : Níveis AAT baixos
ZZ:: Níveis AAT muito baixos +
acumulação intra-hepatocito
NullNull: : Nível AAT = Ø
Normal: MM → Níveis séricos AAT normais
Mutantes:
94-96% caucasianos: Pi*MM
• O QUE É O DÉFICE DE ALFA• O QUE É O DÉFICE DE ALFA--1 ANTITRIPSINA?1 ANTITRIPSINA?
� Fenotipos clinicamente significativos (défice grave):
Pi*SZ
Pi*ZZPi*ZZ
Pi*ZNull
Pi*NullNull
� SSubdiagnosticadoubdiagnosticado!!
• O QUE É O DÉFICE DE ALFA• O QUE É O DÉFICE DE ALFA--1 ANTITRIPSINA?1 ANTITRIPSINA?
95% dos doentes
� SSubdiagnosticadoubdiagnosticado!!
Estima-se
� Em Portugal estimam-se 20052005 casos PI*ZZPI*ZZ
� Na ilha da Madeira a
prevalência da mutação
<10% de todos os casos no mundo estejam identificados
1-3% dos indivíduos com DPOC tenham défice
Intervalo médio início sintomas → diagnóstico: 7-8 anos
44% doentes consultaram 3 médicos antes do diagnóstico
PI*Z é uma das + elevadasPI*S é a + elevada
do Mundo!
• O QUE É O DÉFICE DE ALFA• O QUE É O DÉFICE DE ALFA--1 ANTITRIPSINA?1 ANTITRIPSINA?
� No mundo a > prevalênciaalelo Z �
alelo S �
Escandinávia e Europa do Norte
Portugal e Espanha
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Fígado Pulmão
Pele
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Icterícia e/ou hepatite neonatal
Cirrose
Fígado
Resultam da acumulação intra-hepatocito da AAT polimerizada (alelo Z)
Cirrose (adulto)
Carcinoma Hepatocelular
(adulto)
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Enfisema � Panlobular
� Predomínio basal
� Início precoce
PulmãoBronquiectasias (BQ)
� Muito frequentes (mas – que enfisema)
� Cilíndricas
� Predomínio basal
� Quanto + enfisema � + BQ
OBJECTIVOS e MÉTODOS (Comunicação oral na SPP Dez/2010):
� Caracterizar os doentes com défice AAT seguidos no HDIR do HPV
— Dados demográficos
— Comorbilidades
— Antecedentes familiares
— Data do diagnóstico
— Fenotipo
— Imagiologia torácica
— Envolvimento extra-pulmonar
— Terapêutica de reposição
— Evolução:Níveis séricos de AATFunção respiratóriaPM6MEnfisema
� Estudo retrospectivo
� Análise dos processos clínicos
� Em Out/2010
RESULTADOS (Comunicação oral na SPP Dez/2010):
� À data do diagnóstico
TCAR Tórax :
� Sem enfisema: 1 doente — Homem de 40 anos; ex-fumador;diagnóstico por rastreio (irmão PI*ZZ
n=16
diagnóstico por rastreio (irmão PI*ZZcom enfisema panlobular)
� Com enfisema: 15 doentes (94%)
9 doentes — quantificação da área enfisematosa média: 48%
� Bronquiectasias: 11 doentes (69%)
Panlobular: 12 doentes
Centrilobular/paraseptal: 3 doentes
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Sintomas:Sintomas: Início: 30-40 anos (fumadores 10 anos + cedo)
� Dispneia de esforço
� Pieira
� Tosse
� Expectoração� Expectoração
Exame Objectivo: Exame Objectivo:
~ DPOC (Enfisema)~ DPOC (Enfisema)
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
FenotipoFenotipo Risco de Enfisema pulmonarRisco de Enfisema pulmonar
MM ø
MZ ø
SS øSS ø
SZ Ligeiro (20-50%)
ZZ Elevado (50-100%)
Null Elevado (100% aos 30 anos)
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Pele
Paniculite necrotizante(muito rara)
OutraVasculite c-ANCA +
(Wegener)
1º Suspeita clínica de défice de AAT:
� DPOC início precoce (<45 anos)
� Enfisema s/ factores de risco (ex. tabagismo) e/ou predomínio basal
� Asma difícil controlo
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
� Bronquiectasias de etiologia desconhecida
� Hepatopatia de causa desconhecida
� Paniculite ou vasculite c-ANCA+ de etiologias desconhecidas
� Familiares de doentes c/ défice de AAT
� Dispneia e tosse crónica em vários elementos da mesma família
� Diminuição do pico de α1 proteína no proteinograma
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
2º Doseamento sérico dos níveis de AAT:
NEFELOMETRIA
(N: 103-200 mg/dL)
Limiar de Protecção Pulmonar:
IMUNODIFUSÃO RADIAL
Método mais antigo e em desuso.
Limiar de Protecção Pulmonar:Limiar de Protecção Pulmonar:
≥ 50 mg/dL
Limiar de Protecção Pulmonar:
≥ 80 mg/dL
� Dosear sempre c/ PCR (Proteína C Reactiva)
� Efectuado nos laboratórios de cada hospital (± 7€)
Se ↘ avançar para 3º
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
3º Determinação da fenotipagem:
IMUNOELECTROFORESE
Separação electroforética das proteínas de acordo com o seu ponto isoeléctrico, num gel de agarose
� Identifica heterozigotos
� Não detecta alelos Null C
4º Determinação da genotipagem:
PCR (POLYMERASE CHAIN REACTION)
Extracção de DNA a partir das células mononucleares em circulação, seguida da sua amplificação e
sequenciação cíclica dos produtos da PCR
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
� Pedir quando não há concordância entre o doseamento de AAT e o fenotipo
LABORATÓRIOS PARA FENOTIPAGEM E GENOTIPAGEM
LISBOALISBOA
- Laboratório Joaquim Chaves
Av. General Norton de Matos, 71 R/C Miraflores,1495-068 Algés
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
Tel: 214 124 300; Fax: 214 124 317; email: geral@joaquimchaves.pt
Vários postos de colheita (área da Grande Lisboa e margem sul)
- CGC Genetics – Centro de Genética Clínica, S.A.
Av. das Forças Armadas, 4, 5º esq. G, 1600-082 Lisboa
Tel: 217 820 600; Fax: 217 820 602; email: dcc@cgcgenetics.com
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
LABORATÓRIOS PARA FENOTIPAGEM E GENOTIPAGEM
COIMBRACOIMBRA
- CoimbraLAB
Laboratório Central – Vale das Flores
Rua Augusto Marques Bom, Lote 7, Lojas 4 e 7 - 3030-218 CoimbraRua Augusto Marques Bom, Lote 7, Lojas 4 e 7 - 3030-218 Coimbra
Tel/Fax: 239 708 420/9; email: geral@coimbralab.pt
Atendimento: 2ª a 6ª das 08:00 às 13:00 e das 14:00 às 18:00.
Sábados das 08:30 às 12:30.
Postos de colheita – Cruz de Celas, Santa Clara, S.Martinho do Bispo, Vila Nova de Poiares, Lousã, Figueira de Lorvão, Penacova, Brasfemes, Taveiro
NOTAS: Não enviar amostras à 6ª feira.Doseamento e fenotipagem: 7 dias; genotipagem: 15 dias
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
LABORATÓRIOS PARA FENOTIPAGEM E GENOTIPAGEM
PORTOPORTO
- CGC Genetics – Centro de Genética Clínica, S.A.
Rua Sá da Bandeira, 706 - 1º, 4000-432 Porto
Tel: 223 389 900; Fax: 222 088 710; email: dcc@cgcgenetics.comTel: 223 389 900; Fax: 222 088 710; email: dcc@cgcgenetics.com
- IPATIMUP – Inst. Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto
Rua Dr. Roberto Frias s/n. 4200-465 Porto
Tel; 225570700; Fax: 225570799; email: ipatimup@ipatimup.pt
MADEIRAMADEIRA
- Laboratório de Genética Humana
Universidade da Madeira. Edifício CITMA. Campus da Penteada, 9000-360 Funchal
• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:
LABORATÓRIOS PARA FENOTIPAGEM E GENOTIPAGEM
Universidade da Madeira. Edifício CITMA. Campus da Penteada, 9000-360 Funchal
Tel; 291 705 390 ou 913 034 992; Fax: 291 705 329
• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:
Radiografia de tórax:Radiografia de tórax:
• • Normal (estadio inicial)
• • Hiperinsuflação pulmonar
• • Hipertransparência (bases)
TC Tórax Alta Resolução:TC Tórax Alta Resolução:
• • Enfisema panacinar
Bolhas não são habituais
• • Bronquiectasias
Permite quantificação do enfisema (%)
Método da Máscara de DensidadesMétodo da Máscara de Densidades:
Acentua as áreas pulmonares de baixa densidade(onde valor de atenuação dos pixéis < -950 UH)
Área enfisematosa / Área total dos pulmões
Método da Máscara de Densidades:
• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:
-950 UH ou inferior: Enfisema
-500 a -949 UH: Pulmão normal
Vasos
• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:
Provas de Função RespiratóriaProvas de Função Respiratória:
• • Obstrução brônquica
• • Hiperinsuflação pulmonar
• • ↘ DLCO• • ↘ DLCO
• • IRP; IRG
• TERAPÊUTICA:• TERAPÊUTICA:
1 CessaçãoCessação tabágicatabágica
2 Medidas gerais
Tx farmacológicaPara DPOC e/ou Bronquiectasias
Tx farmacológica
Tx cirúrgicas
Tx endoscópicas
3 Tx reposição com alfaalfa--11 antiproteaseantiprotease humanahumana
Para DPOC e/ou Bronquiectasias
• TERAPÊUTICA:• TERAPÊUTICA:
•• Objectivo: Manutenção de níveis séricos de AAT acima do limiar
protector (80 mg/dL), de forma a retardar a progressão
TxTx reposição com αreposição com α--1 1 antiproteaseantiprotease humana:humana:
da doença.
•• Via EV: Prolastina®, Aralast®, Zemaira®
•• Manter para toda a vidaC
Muito cara!�
1 ampola (1g): 250€1 doente/ano: 50 000 – 70 000 €
• TERAPÊUTICA:• TERAPÊUTICA:
� Critérios de selecção p/ Tx c/ α-1 antiprotease humana:
•• Idade ≥ 18 anos
•• Fenótipos de alto risco (Pi*ZZ, Pi*ZNull; Pi*NullNull; Pi*SZ)
•• AAT < 80 mg/dL
•• Obstrução brônquica estabelecida ou declínio rápido FEV1 (> 120 mL/ano)•• Obstrução brônquica estabelecida ou declínio rápido FEV1 (> 120 mL/ano)
•• Não-fumador ou ex-fumador ≥ 6 meses
•• Capacidade de adesão ao protocolo terapêutico
� Contra-indicações:
•• Tabagismo activo
•• Défice de IgA Risco de Anafilaxia
Posologia:
•• Semanal (única aprovada pela FDA) 60mg/Kg
• TERAPÊUTICA:• TERAPÊUTICA:
TxTx reposição com αreposição com α--1 1 antiproteaseantiprotease humana:humana:
Pouco comunsEfeitos adversos:
•• Febre baixa, calafrios, toracalgia, lombalgia e mal-estar geral
(reversíveis)
•• Trombocitopénia
•• R. anafiláticas por IgE anti-AAT (raras)
Pouco comuns
Transmissão HIV, VHC, VHB: ø
Resultados dos estudos:
•• ↘↘↘↘ Taxa de declínio do FEV1
• TERAPÊUTICA:• TERAPÊUTICA:
TxTx reposição com αreposição com α--1 1 antiproteaseantiprotease humana:humana:
↘↘↘↘
•• ↘↘↘↘ Mortalidade
•• ↘↘↘↘ Nº Infecções respiratórias
Se FEV1 inicial 35-65%
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