research mindendok,miyashitay,etal:diabetesresclinpract.2006feb;71(2):156-63. (予備調査）...
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Research Mind～臨床と研究の結びつき～
遠藤渓（平成10年北大卒）番典子、齋木厚人、白井厚治、龍野一郎、鈴木康夫
東邦大学医療センター佐倉病院 内科学講座
Sakura City
2012年7月22日 第７回千葉県研修医交流会
学生時代
東邦大学医療センター佐倉病院
白井先生との出会い
臨床検査医学教授
内科の一医局員
Research Mindを持ちなさい
臨床も研究もやりなさい
分野に拘らずに何でも診なさい
250,000
200,000
150,000
100,000
50,000
0
Japan hemodialysis 2009.12.31
19681970 1974 1978 1982 1986 1990 2002 2005
（year）
（人）
透析患者数 年次別推移と原因疾患の内訳
1994 1998
慢性糸球体腎炎 61 46 32.5 27.3 ％
15 26.2 36.6糖尿病腎症
2009
約29万人
One / 400 persons
42％
現行治療でも十分では無い新しい治療法が必要
糖尿病腎症
末期腎不全 透析・腎不全死
DM腎症
肥満
高脂血症 スタチンEPA
減量
喫煙
禁煙
糖尿病
高血圧
血糖コントロール
ACE阻害剤ARB
動脈硬化
酸化ストレス
プロブコールが糖尿病腎症に効果？
末期腎不全 透析・腎不全死
DM腎症
肥満
高脂血症 スタチンEPA
減量
喫煙
禁煙
糖尿病
高血圧
血糖コントロール
ACE阻害剤ARB
動脈硬化
酸化ストレスプロブコール
？
観察期間(月)
累積非透析導入率(％
)
0 10 20 30 36
20
40
60
80
P=0.02
(%)
プロブコール投与群 (n=22)
対照群 (n=19)
Probucolは透析導入を延長させる
100
対象: 血清クレアチニン2mg/dl以上の糖尿病腎症患者
Endo K, Miyashita Y, et al: Diabetes Res Clin Pract. 2006 Feb;71(2):156-63.
(予備調査）
スタチン系製剤 216億ドル
2006年世界売上高
プロブコール 1000万ドル
プロブコールの有効性がまだまだ知られていない！
Sakura study 試験デザイン
観察期間： 5年間
対象： 糖尿病腎症162症例（U-Alb >300mg/dl・g・Cr)
群： コントロール群プロブコール群
（プロブコール 500mg/day）
測定項目： HbA1cTotal Cholesterol (TC)Triglyceride (TG)HDL-CLDL-CSerum Creatinine (S-Cr)
主要エンドポイント： 腎不全イベント：維持透析導入、腎不全死
本当に抗酸化作用を持つプロブコールが
糖尿病腎症に有効か？
患者背景コントロール群 プロブコール群
82 (17/65) 80 (13/67)
BMI (kg/m2)
age (years)
n (female/male)
HbA1c(%)
TG (mg/dl)
TC (mg/dl)
HDL (mg/dl)
LDL (mg/dl)
S-Cr (mg/dl)
U-A/C (mg/g・Cr)
23.7±3.124.2±3.8
61.0±10.762.4±11.9
6.9±1.27.1±1.5
217.5±50.6217.5±58.2
185.3±130.7180.5±145.1
46.9±14.846.1±15.1
129.8±37.8127.7±42.9
1.61±0.671.73±0.63
2911±25422446±2302
Systolic BP (mmHg) 140.2±16.7142.7±21.9
Diastolic BP (mmHg) 78.8±11.577.4±14.7
BUN (mg/dl) 26.7±10.127.3±9.65
P=0.54
P=0.47
P=0.45
P=0.40
P=0.99
P=0.83
P=0.70
P=0.74
P=0.24
P=0.25
P=0.40
P=0.60
P=0.73
P value
Hypertension 71 (89%)71 (86%) P=0.99
Sakura study
0 6 18（months）
Mean±SE
24
P<0.01
3 12
Probucol
Control
30 36 42 48 54 60
LDLコレステロール
120
130
140
110
100
90
Sakura study
0 6 18（months）
Mean±SE
24
P<0.01
3 12
Probucol
Control
30 36 42 48 54 60
HDLコレステロール
40
45
50
35
30
25
55
0 6 18（months）
Mean±SE
24
※：P<0.05 vs probucol♯：P<0.05 vs control
3 12
Probucol
Control
30 36 42 48 54 60
プロブコールは血清クレアチニンの上昇を抑える
3.50
3.00
2.50
1.50
2.00
#※
#※
#※ #※
#※
#※
#
#
## #
# #
#
#
0
20
40
60
80
100Thesurvivalfreeof
renaldysfunctionevents
0 12 24 36 48 60
Observation (month)
Probucol group (n=80)
Control group (n=82)
27
45
events
Log-rank p=0.02
6562
4547
3836
2827
00
No. at risk ProbucolControl
8082
プロブコール投与は腎不全イベントを抑制する
腎不全イベント：透析導入、腎不全死
プロブコールが糖尿病腎症に有効
末期腎不全 透析・腎不全死
DM腎症
肥満
高脂血症 スタチンEPA
減量
喫煙
禁煙
糖尿病
高血圧
血糖コントロール
ACE阻害剤ARB
動脈硬化
酸化ストレスプロブコール
なぜプロブコールが糖尿病腎症に有効か
末期腎不全 透析・腎不全死
DM腎症
肥満
高脂血症 スタチンEPA
減量
喫煙
禁煙
糖尿病
高血圧
血糖コントロール
ACE阻害剤ARB
動脈硬化
酸化ストレスプロブコール
？
0
50
100
150
NADPHoxidasep
（47phox
protein/β
actin）
％
グルコース 100 500 500 500
p47phox
actin
－ － 1 10プロブコール
プロブコールは高血糖で誘導される酸化を抑える
P<0.05P<0.05
P<0.05
メサンギウム細胞
Ban N, et al: J of Med Soc of Toho Univ 59; 123-132, 2012
（mg/dl）
（μM）
NADPHoxidase
（p47phox
protein/β
actin）
p47phox
actin
0
100
150
50
プロブコール 1 10－
酸化コレステロール － 50 50 50
－
％200
プロブコールは酸化脂質で誘導される酸化を抑える
P<0.05P<0.05
P<0.05
メサンギウム細胞
(μg/dl）
（μM）
Ban N, et al: J of Med Soc of Toho Univ 59; 123-132, 2012
プロブコールが糖尿病腎症に有効
末期腎不全 透析・腎不全死
DM腎症
肥満
高脂血症 スタチンEPA
減量
喫煙
禁煙
糖尿病
高血圧
血糖コントロール
ACE阻害剤ARB
動脈硬化
酸化脂質
酸化ストレスプロブコール
メサンギウム
Sakura study
Research Mindを持ちなさい
研究テーマ：リポ蛋白リパーゼ（LPL)
中性脂肪の分解酵素（カイロミクロンやVLDLを分解）
LPL遺伝子異常LPL活性LPLの意義
高中性脂肪血症により膵炎を繰り返す症例
13歳女性
LPLCM、VLDL
LPLがCM、VLDLを認識する
活性中心が開く
酵素反応が起こる（TGを分解する）
もしかしたら認識をできるように工夫すれば
中鎖中性脂肪(MCT)でTGが改善
MCT開始MCT中断
MCT再開
そのご
また仕事は栄養士の道を選び、活躍されている
結婚し、子供も出産
Research Mind
臨床も研究もやりなさい
分野に拘らずに何でも診なさい
考える力
未解決の問題に挑む力
患者さんにとってプラス
呼吸器
代謝
循環器
消化器
神経
総合内科
通常は…
大学病院では縦割りシステム
一般病院では横のつながりはあるが臨床中心
内科
外科
整形
臨床
研究
全員参加型総合内科・救急
呼吸器
代謝
循環器
消化器
神経
総合内科
東邦佐倉システム
毎朝：救急カンファレンス週１：全体症例検討月１：全体研究カンファ
専門分野以外も幅広く臨床も研究も
Research Mindを持ちなさい
医は人生と幸せを与えるもの
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