raimondi l'iperbilirubinemia post-dimissione · 2009. 8. 20. · francesco raimondi, teresa...

L’iperbilirubinemia

post-dimissioneFrancesco Raimondi.

Neonatologia, Dipartimento di Pediatria,Università “Federico II”di Napoli

La bilirubina è…

un rifiuto costoso?

La paura di ieri……

- 1904 Schmorl descriveil Kernicterus

MEN Rh

Prevenzione della MEN Rh

Exanguinotrasfusione

Fototerapia

Fine del

Problema?

….arriva sino ad oggiParents of Infants and Children with Kernicterus

• USA Kernicterus

registry

La bilirubina fa….male !!

…ma in Italia esiste il Kernicterus ?

Bilirubina ed intestino

Neonati a termine

iperbilirubinemici hanno

un’aumentata permeabilità

intestinale rispetto ai controlliIndrio el at Acta Pediatr 2007

La iperbilirubinemia moderata è

associata in neonati predisposti

a un aumento di rischio per

IPLVRaimondi F et al Acta Ped 2008

Bilirubina e asmaAspberg et al Ped Allergy Immunol 2007

• 14.803 bambini ospedalizzati per asma bronchiale

• L’iperbilirubinemia/ fototerapia era significativamente associata al ricovero (OR=1.27)

• L’associazione era ancora più forte considerando i bambini ricoverati più di una volta (OR= 1.5)

Bilirubina e diabete.1.

• Studio collaborativo europeo su 892 bambini diabetici e 2291 controlli

Dahlquist G et al Diabetes Care 1999

Bilirubina e diabete.2.

• Swedish Childhood

Diabetes Registry :

7343 bambini

Fototerapia =OR 1.95

Dahlquist G et al Diabetes Care

2003

• Discutere lo stato della malpractice negli USA

• Delineare i rischi di malpractice specifici della neonatologia

• Elencare i motivi più frequenti di contenzioso medico-legale in

neonatologia

• Identificare strategie di riduzione del rischio di contenzioso

Neoreviews January 2008

• Elencare i motivi più frequenti di contenzioso medico-

legale in neonatologia

- Rianimazione neonatale /Danno neurologico

- Iperbilirubinemia

- Prevenzione del GBS

Neoreviews January 2008

Iperbilirubinemia e…tribunali

• Not performing a screening evaluation

• Incomplete charting regarding jaundice

• Lack of recognition of high-risk condition

• Not measuring bilirubin

• Incomplete follow-up after discharge

Qual è il compito del Pediatra ?

Prevenire è meglio che curare ..

• Stima visiva

dell’ittero

• Bilirubina capillare

• Bilirubina

transcutanea

• Fattori di rischio

La stima visiva dell’ittero.1.Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 391-394

La stima visiva dell’ittero.2.

Gosset- Lancet 1960; 1: 87-88

La stima visiva dell’ittero.3.

Madlon-Kay Pediatrics 1997; 100, e3

La stima visiva dell’ittero.4.

Prevenire l’iperbilirubinemia

La bilirubina sierica

• L’AAP ha emesso le linee

guida per il trattamento

del’iperbilirubinemia del

neonato con EG> 35

settimane

• L’outcome da prevenire è

però intrinsecamente

ambiguo

Prevenire l’iperbilirubinemia neonatale

la misurazione transcutanea.1.

Prevenire l’iperbilirubinemia neonatale

la misurazione transcutanea.2.

MeasuringMeasuringMeasuringMeasuring TranscutaneousTranscutaneousTranscutaneousTranscutaneous Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A

Comparative Comparative Comparative Comparative AnalysisAnalysisAnalysisAnalysis of Three of Three of Three of Three DevicesDevicesDevicesDevices

Francesco Raimondi, Teresa Ferrara, Silvia Lama, Maria Sellitto,

Letizia Capasso, Francesca Landolfo, Roberto Paludetto, Anna

Maria Spera and Mariangela De Rosa

Division of Neonatology, Università “Federico II” Napoli,

Naples, Italy

raimondi@unina.it

Monitoring bilirubin levels is routine work in any Neonatology unit.

Transcutaneous bilirubin (TcB) measurement is now considered a

harmless and reliable screening alternative to total serum bilirubin (TSB)

dosage. Manufacturers offer tools that differ for technology, user-

friendliness and costs.

To compare the performance of three

transcutaneous bilirubinometers versus the

spectrophotometric TSB quantitation.

Background

Aim

Methods

From January 2008 to January 2009, bilirubin was determined in

inborn, at term or near term neonates born at our hospital using

traditional photometric determination (Ginevri, Rome, Italy) and,

within 30 minutes, TcB by Bilicheck (SpectRX, Norcross, GA),

BiliMed ( Medick, S.A.France) and JM-103 (Draeger Medical Systems,

Inc.,Telford, PA) in random order.

Phototherapy was an exclusion criterion. Measurements were

carried out on the neonate’s forehead as ordered by an

indipendent physician. The operator was blind with respect to

TSB determination.

Results. Patients characteristics

• Neonates enrolled 283

• Non Caucasians 36

• Number of determinations 343

• Birth weight (gr) 3060 (1800-4750)

• Gestational age (wks) 35-41

• Mean TSB (mg/dl) 9.5 (15,8 – 0,7)

• Mean TcB (Bilicheck) 9.8 (17,2 – 0,4)

Mean TcB (BiliMed) 10.4(17,5 – 2,9)

• Mean TcB (JM-103) 9.8 (18,8 – 0,1)

Results : Bland-Altman plots

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and BiliCheck

BbC

ap -

Bili

Che

ck

Mean

-0,2

-1.96 SD

-3,4

+1.96 SD

2,9

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and Bilimed

BbC

ap -

Bili

med

Mean

-0,8

-1.96 SD

-5,3

+1.96 SD

3,6

0 5 10 15 20

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and JM103

BbC

ap -

JM

103

Mean

0,5

-1.96 SD

-3,1

+1.96 SD

4,1

Bilicheck BiliMedJM-103

Results : Receiver operator curves

TSB > 12 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 74% 69.9% 65%

Specificity 86.5% 78.6% 90%

AUC 0.89 0.80 0.90

PPV 59% 46% 63%

NPV 92% 90% 90%

TSB > 14 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 70% 5% 65%

Specificity 56% 88.7% 95%

AUC 0.94 0.75 0.92

PPV 29% 3% 43%

NPV 97% 94% 97%

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sen

sitiv

ity

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sen

sitiv

ity

Results: Non-Caucasians (n=36)TSB > 12 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 66.7% 44% 100%

Specificity 92.6% 88.9% 78%

AUC 0.86 0.75 0.85

TSB > 14 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 66.7% 33.3% 100%

Specificity 100% 90.9% 82%

AUC 0.97 0.74 0.93

Linear regression

Bilicheck BiliMed JM-103

Pearson r 0.87 0.74 0.92

R2 0.77 0.55 0.85

Conclusions

Bilicheck and JM-103 but not BiliMed are reliable

screening tools for moderate neonatal

hyperbilirubinemia especially when considering

non-Caucasian infants.

JM-103 is quicker than Bilicheck and does not

require disposables.

Prevenire l’iperbilirubinemiala misurazione transcutanea.3.

Prevenire l’iperbilirubinemia neonatale

la misurazione transcutanea.4.

• TcB e TSB sono due misure diverse !

• Diverse apparecchiature per TcB usano

differenti tecnologie

• Performance paragonabili ( Bilicheck e JM-103)

• Affidabilità limitata per alte TSB

• Misure ripetute (Bilicheck)

• Materiale di consumo (Bilicheck)

• “ Before we had pulse oximetry we assessed the oxygen saturation of a newborn or of a child withasthma by eye, and we were often wrong.

Today it is difficult to imagine managing suchchildren without the benefits of pulse oximetry.

It is likely that TcB measurements will beconsidered similarly indispensable in the care of the jaundice newborn”

Prevenire l’iperbilirubinemia

i fattori di rischio

• Nello studio di Zimmerman et al, il 5% dei

bambini osservati a 48 ore avevano

diagnosi che sarebbero state perse ad

una dimissione precoce (24 ore)

• L’iperbilirubinemia era la diagnosi più

frequente

Early discharge after delivery. A study of safety and risk factors.

Early hospital discharge of the healthy

term neonate: the Italian perspective

Petrone et al Minerva Pediatrica 2008

• Questionario a 136 punti nascita in Italia

• L’età media alla dimissione era 72 ore dopo il

parto spontaneo

• A 72 ore con una BT = 13 mg/dl si è dimessi ma

non ricontrollati nel 15% casi

• A 45 ore con una BT= 10 mg/dl si è dimessi (66%

centri) ma non ricontrollati nel 11.9% casi

Conclusioni

• L’iperbilirubinemia è ancora un “tema

insidioso”

• Al Pediatra compete la prevenzione delle

conseguenze dell’iperbilirubinemia

• La TcB è il più significativo ed innovativo

strumento di prevenzione

…..grazie a….

• Letizia Capasso

• Francesca Landolfo

• Maria Sellitto

• Pasquale Santoro

• Roberta Pisanti

• Mariangela De Rosa

• Annamaria Spera

• Teresa Ferrara

• Antonia Romano

MeasuringMeasuringMeasuringMeasuring TranscutaneousTranscutaneousTranscutaneousTranscutaneous Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A

Comparative Comparative Comparative Comparative AnalysisAnalysisAnalysisAnalysis of Three of Three of Three of Three DevicesDevicesDevicesDevices

Francesco Raimondi, Teresa Ferrara, Silvia Lama, Maria Sellitto,

Letizia Capasso, Francesca Landolfo, Roberto Paludetto, Anna

Maria Spera and Mariangela De Rosa

Division of Neonatology, Università “Federico II” Napoli,

Naples, Italy

raimondi@unina.it

Monitoring bilirubin levels is routine work in any Neonatology unit.

Transcutaneous bilirubin (TcB) measurement is now considered a

harmless and reliable screening alternative to total serum bilirubin (TSB)

dosage. Manufacturers offer tools that differ for technology, user-

friendliness and costs.

To compare the performance of three

transcutaneous bilirubinometers versus the

spectrophotometric TSB quantitation.

Background

Aim

Methods

From January 2008 to January 2009, bilirubin was determined in

inborn, at term or near term neonates born at our hospital using

traditional photometric determination (Ginevri, Rome, Italy) and,

within 30 minutes, TcB by Bilicheck (SpectRX, Norcross, GA),

BiliMed ( Medick, S.A.France) and JM-103 (Draeger Medical Systems,

Inc.,Telford, PA) in random order.

Phototherapy was an exclusion criterion. Measurements were

carried out on the neonate’s forehead as ordered by an

indipendent physician. The operator was blind with respect to

TSB determination.

Results. Patients characteristics

• Neonates enrolled 283

• Non Caucasians 36

• Number of determinations 343

• Birth weight (gr) 3060 (1800-4750)

• Gestational age (wks) 35-41

• Mean TSB (mg/dl) 9.5 (15,8 – 0,7)

• Mean TcB (Bilicheck) 9.8 (17,2 – 0,4)

Mean TcB (BiliMed) 10.4(17,5 – 2,9)

• Mean TcB (JM-103) 9.8 (18,8 – 0,1)

MeasuringMeasuringMeasuringMeasuring TranscutaneousTranscutaneousTranscutaneousTranscutaneous Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A

Comparative Comparative Comparative Comparative AnalysisAnalysisAnalysisAnalysis of Three of Three of Three of Three DevicesDevicesDevicesDevices

Francesco Raimondi, Teresa Ferrara, Silvia Lama, Maria Sellitto,

Letizia Capasso, Francesca Landolfo, Roberto Paludetto, Anna

Maria Spera and Mariangela De Rosa

Division of Neonatology, Università “Federico II” Napoli,

Naples, Italy

raimondi@unina.it

Monitoring bilirubin levels is routine work in any Neonatology unit.

Transcutaneous bilirubin (TcB) measurement is now considered a

harmless and reliable screening alternative to total serum bilirubin (TSB)

dosage. Manufacturers offer tools that differ for technology, user-

friendliness and costs.

To compare the performance of three

transcutaneous bilirubinometers versus the

spectrophotometric TSB quantitation.

Background

Aim

Methods

From January 2008 to January 2009, bilirubin was determined in

inborn, at term or near term neonates born at our hospital using

traditional photometric determination (Ginevri, Rome, Italy) and,

within 30 minutes, TcB by Bilicheck (SpectRX, Norcross, GA),

BiliMed ( Medick, S.A.France) and JM-103 (Draeger Medical Systems,

Inc.,Telford, PA) in random order.

Phototherapy was an exclusion criterion. Measurements were

carried out on the neonate’s forehead as ordered by an

indipendent physician. The operator was blind with respect to

TSB determination.

Results. Patients characteristics

• Neonates enrolled 283

• Non Caucasians 36

• Number of determinations 343

• Birth weight (gr) 3060 (1800-4750)

• Gestational age (wks) 35-41

• Mean TSB (mg/dl) 9.5 (15,8 – 0,7)

• Mean TcB (Bilicheck) 9.8 (17,2 – 0,4)

Mean TcB (BiliMed) 10.4(17,5 – 2,9)

• Mean TcB (JM-103) 9.8 (18,8 – 0,1)

Results : Bland-Altman plots

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and BiliCheck

BbC

ap -

Bili

Che

ck

Mean

-0,2

-1.96 SD

-3,4

+1.96 SD

2,9

0 5 10 15 20

6

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AVERAGE of BbCap and Bilimed

BbC

ap -

Bili

med

Mean

-0,8

-1.96 SD

-5,3

+1.96 SD

3,6

0 5 10 15 20

8

6

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AVERAGE of BbCap and JM103

BbC

ap -

JM

103

Mean

0,5

-1.96 SD

-3,1

+1.96 SD

4,1

Bilicheck BiliMedJM-103

Results : Receiver operator curves

TSB > 12 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 74% 69.9% 65%

Specificity 86.5% 78.6% 90%

AUC 0.89 0.80 0.90

PPV 59% 46% 63%

NPV 92% 90% 90%

TSB > 14 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 70% 5% 65%

Specificity 56% 88.7% 95%

AUC 0.94 0.75 0.92

PPV 29% 3% 43%

NPV 97% 94% 97%

0 20 40 60 80 100

100

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100-Specificity

Sen

sitiv

ity

0 20 40 60 80 100

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100-Specificity

Sen

sitiv

ity

Results: Non-Caucasians (n=36)TSB > 12 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 66.7% 44% 100%

Specificity 92.6% 88.9% 78%

AUC 0.86 0.75 0.85

TSB > 14 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 66.7% 33.3% 100%

Specificity 100% 90.9% 82%

AUC 0.97 0.74 0.93

Linear regression

Bilicheck BiliMed JM-103

Pearson r 0.87 0.74 0.92

R2 0.77 0.55 0.85

Conclusions

Bilicheck and JM-103 but not BiliMed are reliable

screening tools for moderate neonatal

hyperbilirubinemia especially when considering

non-Caucasian infants.

JM-103 is quicker than Bilicheck and does not

require disposables.

La bilirubina fa… bene?

La bilirubina fa… bene?.2.

• 11 studi riuniti in meta-analisi dimostrano una

relazione inversa tra concentrazioni di bilirubina

e grado di aterosclerosi

• 1 microm/L di bilirubina in più corrisponde ad

una diminuzione del 6.5% di malattia

cardiovascolare

Novotny e Vitek – Exp Biol Med 2003

La bilirubina fa… bene?.3.

Bilirubina come terapia

• Combatte gli effetti

dell’ischemiaAm J Physiol 2002

• Migliora la fibrosi

polmonare da

bleomicinaAm J Resp Crit Care Med 2002

• Protegge il fegato

trapiantatoHepatology 2003Sedlak TW, Snyder SH

Pediatrics 2004

La bilirubina fa ….bene !!!

La bilirubina… fa male?

….fa bene ??

Bilirubina ed intestino

La bilirubina libera aumenta

la permeabilità

dell’epitelio intestinale

L’effetto è legato al

potenziale redox della

molecola

Raimondi F , Crivaro V, Capasso L et al

Pediatric Research 2006

Iperbilirubinemia del neonato ELBWOh, Tyson, Fanaroff et al Pediatrics Oct. 2003

• Studio retrospettivo su 2575 neonati ELBW

• Il picco di bilirubinaè associato con:- morte od handicap di sviluppo neurologico (OR= 1.068)- indice di sviluppo psicomotorio <70 (OR= 1.057)- handicap uditivo (OR= 1.138)

Dati ottenuti dopo normalizzazione per sesso, età ed istruzione materna, steroidi prenatali, terapia con surfattante, IVH> gr 3, CLD, NEC, steroidi postnatali

Iperbilirubinemia e ritardo del linguaggio

Amin et al Pediatrics 2009

• Studio retrospettivo caso-controllo

• 102 ex pretermine VLBW seguiti per 3 anni

• Outcome = ritardo del linguaggio

• Analisi dei picchi di bilirubinae del numero di giorni con BT>8 mg/dl

• Nessuna differenza tra casi e controlli

26 ±2.026 ±1.9EG

777 ±134777 ±134PN

Conservativa

n=984

Aggressiva

n=990

• Nessuna differenza significativa per:

Morte

Danno neurologico severo

Irradiazione 15-40 W/cm2 ?!

Un imprecisato numero di neonati

facevano fototerapia on-off

La bilirubina di domani

Raimondi et al. It J Pediatrics 2004

Bilirubina e barriera emato-

encefalica del pretermine

• La permeabilitàdell’endotelio vascolare è regolata da TJ identiche a quelle epiteliali.

• La bilirubina influenza la permeabilità dell’ENDOtelio?

Ancora bilirubina ed intestino

• Valutare se l’ azione “permeabilizzante” della bilirubina favorisce la traslocazione di batteri o di prodotti batterici e dunque la sepsi

Esposizione alla bilirubina nel VLBW:

un problema di metodo ?!

• Neonati VLBW con

diagnosi di microbiologica

di sepsi “late-onset”

• Controlli appaiati per PN,

EG, età post-natale

• Calcolo dell’esposizione

alla bilirubina come AUC

nella settimana

precedente alla

emocoltura positiva

Esposizione alla bilirubina e sepsi

F. Raimondi et al. dati non pubblicati

0

1

2

3

4

5E

spos

izio

ne b

iliru

bina

(un

ità a

rbitr

arie

)

X Title

Sepsis

Control

Studio funzionale dei PMN del pretermine VLBW

•

metabolismo ossidativo • Indotto da:

– a) peptide chemiotattico fMLP– b) batteri opsonizzati, ma non

marcati – c) PMA ( legante della chinasi

proteica C),

Viene determinato valutando la % di

granulociti che in seguito ai vari

stimoli producono H202

trasformante il substrato

fluorogenico DHR 123 in R123 e

l’IMF legata alla quantità di R123

per cellula.

Risposta ad E.coli del neutrofilo del

neonato VLBW

A B C0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500In

tens

ità d

i flu

ores

cenz

a

X Ti tle

BT> 8mg/dl BT<8 mg/dl

F. Raimondi et al. Dati non pubblicati

Conclusioni

• Ieri abbiamo debellato l’encefalopatia bilirubinica (?)

• Oggi stiamo imparando che l’iperbilirubinemia può causare

danni ad organi diversi dal SNC

• Domani……..…………..l’eterna sfida

continua………