raf as en el tratamiento de tb mdr

Arnoldo L. Cavazos Aranda Residente de Neumología y Medicina Crítica

Hospital Universitario “Dr. José E. González” Octubre 2012

RAFAs en el tratamiento de Tb MDR Fármacos de segunda línea

Esquema terapéutico en Tb - MDR

(1) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th edition

Fármacos de Primera Línea

Isoniazida Rifampicina

Pirazinamida Etambutol

Agentes inyectables (AI)

• Mecanismo de acción 1,2,3,4,5

► Unión a subunidad 30S ribosomal de las micobacterias

► Bacilos extra – celulares.

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the

programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of

tuberculosis, 2002

Todo paciente con Tb MDR deben recibir un AI 2,4,8,9,10

Aminoglucósidos Polipeptídicos

Kanamicina

Amikacina

Capreomicina

Viomicina

Agentes Inyectables

• Ototoxicidad 1,3,5,9,14

► Daño vestibular (estreptomicina) y coclear (amikacina, kanamicina)

• Déficit bilateral de audición

• Déficit bilateral vestibular (9%) ataxia, osciloscopía, pérdida de balance y postura en la oscuridad

► FR: edad avanzada, dosis total, hipovolemia, historia familiar de hipoacusia, IR, diuréticos, otros medicamentos ototóxicos.

• Nefrotoxicidad 1,3,4,14

► Es más frecuente con amikacina (3.4 – 8.7 %)

► Capreomicina: tubulopatía con alcalemia metabólica secundaria

► FR: edad avanzada, historia de falla renal previa, más de una dosis diaria del fármaco, tratamiento a largo plazo, dosis acumulada alta.

(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009;

(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (14) Mitnik et al; Expert

Opinion Pharmacoter, 2009.

Agentes Inyectables

• Bloqueo neuromuscular 3,14

► AG por vía IV a infusión rápida

► En combinación con anestésicos, relajantes musculares o en pacientes politransfundidos

• Reacciones de hipersensibilidad 1,3,14

► Urticaria / Rash maculopapular

• No deben ser utilizados en el embarazo y deben evitarse en la

lactancia 1,3, 14

• Falla hepática: no se requiere ajuste de la dosis 3, 14

(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (14) Mitnik et al; Expert

Opinion Pharmacoter, 2009.

Flouroquinolonas (FQ)

• Mecanismo de acción 3,4,5

► Inhibición de DNA girasa y topoisomerasa II

► Bacilos intra – celulares

• Resistencia a FQ 2,3,4

► Resistencia cruzada entre todas FQ , excepto ofloxacino.

► 10 – 15 días son suficientes para generar resistencia en pacientes HIV (+).

(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc

Microbiol Clin, 2009; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the programmatic

management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of tuberculosis, 2002

Todo paciente con Tb MDR debe recibir una FQ 8,9,10

Levofloxaxino, Moxifloxacino y Ofloxacino

Flouroquinolonas

• Gastrointestinales 3,4,5,6

► Son los más frecuentes (3 – 17%)

• Sistema Nervioso Central 3,4,5,6

► 1 – 11% de los casos

► Delusiones, alucinaciones y CC son poco frecuentes

► FQ + AINES Crisis convulsivas

• Reacciones cutáneas 3,4,5,6

► 0.4 – 2.2% de los casos

► Eritema, prurito, rash, fotosensibilidad, urticaria

► Vasculitis.

(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin

et al; Drugs, 2002.

Flouroquinolonas

• Renales 3,4,5,6

► Nefritis intersticial

• Endocrinos 3,4,5,6,9

► Hipoglicemia, hiperglicemia y DM de reciente inicio

► Gatifloxacino

• Bioquímicos 3,4,5,6

► Leucopenia

► Eosinofilia

► Incremento en transaminasas.

(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin

et al; Drugs, 2002; (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Flouroquinolonas

• Musculo – esqueléticas 3,4,5,6

► Artropatía y erosión cartilaginosa

► Ruptura del tendón de Aquiles

• Cardiovasculares 3,4,5,6

► Intervalo QT prolongado.

(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin

et al; Drugs, 2002.

Flouroquinolonas

• ¿Cuál es la FQ más efectiva? 2,9

► FQ primera elección ¿Moxifloxacino – Levofloxacino?

• Farmacodinamia 3

► Deben administrarse con el estómago vacío y 2 horas después de la ingestión de anti-ácidos tópicos

► Anti – H2 no interfieren con absorción de FQ

► Insuficiencia Renal

• Levofloxacino y Ofloxacino a dosis habituales por 3 días a la semana

• Moxifloxacino sin cambios.

(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (9) WHO; Guidelines for the programmatic

management of drug-resistant tuberculosis, 2008

AF orales segunda línea

• Secuencia preferencial 8,9

► Tionamidas Cicloserina / Terizidona Ácido aminosalicílico

• Pueden usarse una o más drogas del grupo 4 en un mismo

esquema terapéutico 2

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO;

Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Menos efectivos y más tóxicos que AF de primera línea 1,2

Tionamidas

Etionamida

Proteonamida

Cicloserina

Terizidona

Ácido para-

aminosalicílico

Etionamida

• Pro-droga derivada del acido iso-nicotínico con estructura

similar a la H 1,3,5,9

• Bacteriostático contra bacilos intra y extra – celulares 1,3

• Inhibición de síntesis de ácido micólico 1, 2, 3, 4

• Resistencia cruzada con protionamida y H 1,3,4

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis,

2008

Etionamida

• Gastrointestinales (más frecuentes) 1,2,3,4,5,6,8,9

► Sabor metálico, salivación, nausea, vómito, anorexia y dolor abdominal

► Hepatotoxicidad (4.3%)

► NO debe ser administrada con estómago vacío

• Neurotoxicidad (1-2%) 3,4,5,8,9

► Alucinaciones, psicosis, ansiedad, depresión, CC, neuritis periférica

► Piridoxina 50 – 100mg/d.

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed;

(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Etionamida

• Reacciones de hipersensibilidad 1,3

• Efectos endocrinos 1,3,4

► Hiperglicemia, hipotiroidismo, ginecomastia, impotencia, menorragia.

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed;

(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Cicloserina

• Bacteriostático inhibición síntesis de la pared celular 1,2,3,4,5

• Características 1,2,3

► Se administra VO: 500 – 750 mg cada 12 horas

• Absorción se retrasa con alimentos

► Penetra SNC a concentraciones similares a las séricas

► Se recomienda monitorización de concentración sérica < 30 ng/mL

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009

Cicloserina

• Neuro – psiquiátricos : dosis – dependientes 1,2,3,4,5,6,11,12,13,14

► CC (hepatitis alcohólica), vértigo, disartria, somnolencia, cefalea, amnesia, neuropatía periférica

► Intentos suicidas, psicosis, paranoia, depresión

► EC en SNC se presentan hasta 50% pacientes con dosis de 1g/d y son más frecuentes en caso de combinación con H o etionamida

► Piridoxina 100-200 mg/d podría ayudar a prevenir neurotoxicidad.

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (11) Chiang et al; Respirology, 2009; (12) Sharma et al; Chest,

2006; (13) Zhang et al; Int J Tuberc Lung Dis, 2009; (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

Ácido p - Aminosalicílico

• Bacteriostático inhibe síntesis de ácido fólico y captura de

hierro en la micobacteria 1,3,4,5,14

• Actúa preferentemente en bacilos extra – celulares 3,5

• Características 1,3,4,5,6,8,9

• 8 – 12 g de PAS en 2 o 3 dosis divididas

• Alimentos incrementa absorción de PAS.

(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009;

(6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the

programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; ( (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

Ácido p - Aminosalicílico

• Gastrointestinales (más frecuentes) 1,4,5,6,14

• Síndromes de mal - absorción 1,4,5,6,14

• Hepatotoxicidad 1,4,5,6,14

(1) Uptodate; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (14)

Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

Ácido p - Aminosalicílico

• Hipotiroidismo 1,4,5,6,14

► Principalmente en caso de combinación con etionamida

• Coagulopatía 1,4,5,6,14

• Hipersensibilidad (10%) 1,4,5,6,14

► Fiebre, rash y dolor articular.

(1) Uptodate; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (14)

Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

Otros medicamentos

(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the

programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of

tuberculosis, 2002

No son recomendados por la WHO para su uso rutinario

en Tb MDR debido a su eficacia y evidencia poco clara

Solo deben usarse cuando se tenga dificultad para

completar un esquema

Se indican dos de estos medicamentos para ocupar una

plaza en el esquema (2,8,9)

Otros medicamentos

Clofazimina Tioacetazona

Amoxicilina / Clavulanato Claritromicina

Linezolid Metronidazol

Carbapenemicos

(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the

programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of

tuberculosis, 2002

Ajuste ponderal

Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Ajuste ponderal

Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Monitoreo de Tb MDR

Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Monitoreo de Tb MDR

Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

Resumen

NeurotoxicidadAminoglucósidos

Flouroquinolonas

Etionamida

Cicloserina

NefrotoxicidadAminoglucósidos

Flouroquinolonas

OtotoxicidadAminoglucósidos

GastrointestinalesFlouroquinolonas

Etionamida

PAS

EndocrinosFlouroquinolonas

Etionamida

PAS

Reacciones cutáneasAminoglucósidos

Flouroquinolonas

Etionamida

PAS

Gracias…

Grupo 2: Agentes Inyectables

• Resistencia cruzada (1,2,3,4,5,10,14)

► Resistencia a estreptomicina Sensibilidad a kanamicina y amikacina

► Resistencia a capreomicina Sensibilidad a kanamicina y amikacina

► Resistencia a amikacina + kanamicina Probable sensibilidad a capreomicina

► La amikacina y la kanamicina tienen resistencia cruzada

• ¿ Cuál AG elegir ? (1,2,4)

► Capreomicina Kanamicina Amikacina

► Estreptomicina nunca debe ser usada para tratar pacientes con Tb MDR o XDR

• Penetración pobre a SNC, excepto en meningitis. (3,8,9,14)

(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; ( (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the

programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of

tuberculosis, 2002; (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.