quelle séquence de traitement lors de la rechute
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Quelle séquence de traitement lors de la rechute métastatique chez des patientes ayant un cancer du sein
HER2 – RH + ?
Dr Sylvie GIACCHETTI –senopôle, Hôpital Saint-Louis, Paris
Cancer du sein métastatique = maladie « incurable » mais chronique ….
•Préserver la qualité de vie des patientes
•Amélioration des symptômes
•Prolongation de la survie
Une nouvelle classe thérapeutique: les inhibiteurs des kinases cycle-dépendantes (anti-CDK4/6)
• Les IB (ribo,palbo, abema) bloque spécifiquement la CDK4/6 kinase et inhibe la production d’ADN et la progression des cellules de G1 à la phase S. Il inhibe donc la prolifération cellulaire
SABCS 2016
Stratégie thérapeutique dans les cancers du sein HER2 neg RE+
• Toutes les patientes ayant un cancer du sein RE+ doivent-elles recevoir un traitement par hormonothérapie associé à un anti-CDK4/6 en 1ère ligne ?
• Que faire après progression sous anti-CDK4/6, et quelles sont les données ? • Chimiothérapie? • Hormonothérapie seule? • Continuer ou switcher pour un autre anti-CDK4/6? • PI3K/AKT/mTOR inhibiteur?
Plusieurs options en fonction du traitement initial en situation métastatique?
Anti-mTOR
HT seule
CT
HT seule
i-CDK4/6
CT
i-PI3K si PI3K-CA +
i-PI3K si PI3KCA +
i-CDK4/6
1ére ligne Progression 3éme ligne et +
i-CDK4/6
Anti-mTOR CT
HT seule
Mme T. E, née le 12/12/1964
• Novembre 2014: tumeur de 7 cm erythème en regard SD et une adénopathie axillaire (T4d N1) • Biopsie: CCI, embols, RE ++ 70%, RP -, cerbB2 neg
• Chimio néoadjuvante ECT
• Mammectomie curage axillaire le 15/06/2015: embols carcinomateux étendus à l’ensemble de la pièce, 4N+/15
• Radiothérapie, hormonothérapie (Tamoxifène) à partir du 15/09/2015 , refus UNIRAD (inhibiteur m-TOR)
• Chirurgie reconstructrice
• 15/02/2017: paroi inflammatoire, nodules de permations
• biopsie métas cutanés: CCI RE+++, RP –cerbB2 neg
• PET-scan: infiltration mammaire , ganglion médiastinal SUV 3,6,
Traitement?: hormonothérapie hormono + anti CDK4/6 anti m-TOR chimio
Chimiothérapie par FUN…
Rechute sous hormonothérapie adjuvante (2 ans) sous forme de metastases cutanées inflammatoires et
ganglionnaires??
Définition de la Crise Viscérale (ABC3)
La crise viscérale se définit comme le dysfonctionnement sévère d’un organe caractérisé par la présence de signes et symptômes cliniques, d’anomalies biologiques et d’une progression rapide de la maladie.
La crise viscérale ne traduit pas seulement la présence de métastases
viscérales mais aussi la détérioration importante d’un organe. Celle-ci peut amener à poser l’indication d’un traitement plus
rapidement efficace.
Cardoso F et al. ESO-ESMO 3rd International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC2). Ann Oncol 2017;28(1):16-33
11
Conférences de consensus
missions : les soins la recherche l’enseignement 3
La séquence optimale des différents agents d’hormonothérapie après la première ligne d’hormonothérapie est incertaine . Elle dépend des agents utilisés en (néo)adjuvant et 1ère ligne métas
L’hormonothérapie est l’option préférentielle si maladie hormono sensible, même si metas viscérales sauf si crise viscérale ou doute sur une resistance possible à l’hormonothérapie (LoE: 1 A)
Advanced Breast Cancer international Consensus Conference
2. Hormonorésistance... 2 ans 5 ans :↕ adjuvant 1 an Relapse in early BC
PD on 1rst line in ABC
6 mois
Primaire = réfractaire secondaire hormonosensible
mPFS essais inh CDK4/6 1ére ligne
Etude N mediane PFS, mois HR (95% CI) P Value
MONALEESA-21 668 Ribociclib + letrozole : 25,3
0,56 (0,43-0,72) <0,0001 Letrozole : 16
PALOMA-2 666 Palbociclib + letrozole : 24,8
0,58 (0,46-0,72) <0,00001
Letrozole : 14,5
MONARCH-34 493 Abemaciclib + IANS : NR 0,54 (0,40-0,72)
p=0,000021
IANS : 14,7
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival.
1. Hortobagyi G, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748; Poster ASCO 2017 2. Finn RS, et al. ASCO 2016. Abstract 507 [oral]; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439; 4. Goetz MP, JCO 2017 6- Tripathy SABCS 2017 ;5. Slamon (Abstract # 1000), ASCO 2018,JCO2018
MONALEESA-75 493
Ribociclib + tamoxifen/NSAI + goserelin : 23,8 0,55 (0,44-0,69)
p=0,000000098
Tamoxifen/NSAI + goserelin : 13
MONALEESA-36 726 Ribociclib + fulvestrant : NR 0.577 (0.415–0.802)
Fulvestrant : 18,3
Rapidité d’action de l’association hormonothérapie anti CDK4/6
Tumor response Percentage change in target lesion diameter over time
in all evaluable patients with measurable disease
Kaplan–Meier plot of time to response for patients receiving ribociclib
plus letrozole versus placebo plus letrozole
Breast cancer research and treatment, 2018
Groupe de patientes qui ne bénéficie pas d’un inhibiteur CDK4/6
Toutes les patientes en 1ère ligne doivent…peuvent elles recevoir un traitement par anti-CDK4/6? Etude MONALEESA-2 : Analyse en sous-groupes
Analyse en sous-groupes
Subgroup n (%) Hazard ratio (95% CI)
All patients 668 (100) 0.556 (0.429–0.720)
Age <65 years ≥65 years
373 (56) 295 (44)
0.523 0.608
(0.378–0.723) (0.394–0.937)
Race Asian
Non-Asian 51 (7.6) 568 (85)
0.387 0.607
(0.166–0.906) (0.459–0.804)
ECOG PS 0 1
407 (61) 261 (39)
0.588 0.528
(0.422–0.820) (0.348–0.801)
ER/PgR status ER+ and PgR+
Other 546 (82) 122 (18)
0.616 0.358
(0.461–0.823) (0.198–0.647)
Liver or lung involvement No Yes
295 (44) 373 (56)
0.547 0.569
(0.360–0.832) (0.409–0.792)
Bone-only disease No Yes
521 (78) 147 (22)
0.541 0.690
(0.405–0.723) (0.381–1.249)
De novo disease No Yes
441 (66) 227 (34)
0.603 0.448
(0.447–0.814) (0.267–0.750)
Prior (neo)adjuvant ET
NSAI and others*
Tamoxifen or EXE None
53 (7.9) 293 (44) 322 (48)
0.448 0.570 0.570
(0.193–1.038) (0.393–0.826) (0.380–0.854)
Prior (neo)adjuvant chemotherapy No Yes
377 (56) 291 (44)
0.548 0.548
(0.373–0.806) (0.384–0.780)
En faveur Placebo + Létrozole
En faveur Ribociclib + Létrozole
0.556
0,1 1 100.556
Hortobagyi GN,. Updated results from MONALEESA-2,. Ann Oncol. 2018
• Mme Im., née le 06/03/1967
• Avril 2005:T1N0 QSE du sein droit: CCI, SBR2, pas d’embols, RE+++ 90 %, RP neg, cerbB2 neg, 8N-/8. Chimio adjuvante par FEC50 radiothérapie , hormonothérapie < 1 an (a arrêté).
• Septembre 2016: augmentation de l’ACE, découverte d’une métastase sternale (PET SCAN: lésion ostéolytique hypermétabolique, SUV = 10. biopsie de la masse sternale: CCI RE+RPneg
Traitement ?
Tamoxifène…….
Tamoxifene de novembre 2016 à aout 2018, progression de la lésion sternale: zoladex femara palbociclib
Monarch 3 Survie sans progression analyse exploratoire
Goetz MP et al J Clin Oncol 35. 2017
PFS des patientes ayant des métastases en 1ère ligne de traitement et ayant reçu de l’hormonothérapie (néo)adjuvante en 1ère ligne selon l’intervalle sans maladie
MONALEESA-2
Ribociclib + Letrozole N = 149
Placebo + Letrozole N = 149
Subgroup No.
Patients
No. of events/
Median PFS No.
Patients No. of events/
Median PFS Hazard ratio† 95% CI
≤24 months 64 35/19.2 72 55/9.0 0.455 0.296–0.701
>24 months 85 30/29.6 77 51/16.0 0.455 0.287–0.720
≤36 months 84 42/22.1 86 66/9.3 0.422 0.284–0.627
>36 months 65 23/29.6 63 40/16.7 0.507 0.303–0.851
≤48 months 95 47/19.6 100 77/10.9 0.449 0.310–0.650
>48 months 54 18/29.6 49 29/19.2 0.496 0.274–0.898
Favors Ribociclib
+ Letrozole
Favors Placebo + Letrozole
0,0625 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16
0.0625 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
Hazard ratio (95% CI)
Abbreviations: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival. *TFI defined as the time from last hormonal therapy to randomization;†Hazard ratio based on Cox proportional hazards model.
Janni W, Breast Cancer Res Treat 2018
Analyse STEPP de PALOMA 2 : bénéfice du palbociclib en fonction du délai avant rechute post-traitement adjuvant
R. S. Finn et al., ASCO® 2018, Abs.#1023
Haz
ard
rat
io
Sous populations par TFI médians, mois
Hazard ratio
IC 95%
0 14.93 28.65 45.17 58.33 76.54 109.00 157.81
N=418 STEPP paramètres d’analyse : chaque sous population, 100 patients, Chevauchements autorisés, 60 patients
0
0.2
0.4
0.6
1.0
2.0
Analyse en fonction du type de métastases (viscérales ou osseuses)
FALCON: PFS IN PATIENTS WITH OR WITHOUT VISCERAL DISEASE
Without visceral disease With visceral disease
HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84) Median PFS Fulvestrant: 22.3 months Anastrozole: 13.8 months
Pro
po
rtio
n o
f pat
ien
ts a
live
and
pro
gres
sio
n-f
ree
Time (months)
0.9
1.0
0.7
0.8
0.5
0.6
0.3
0.4
0.1
0.0
0.2 Pro
po
rtio
n o
f pat
ien
ts a
live
and
pro
gres
sio
n-f
ree
Time (months)
0.9
1.0
0.7
0.8
0.5
0.6
0.3
0.4
0.1
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0.2
0 5 10 15 20 25 30 35 40
HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33) Median PFS Fulvestrant: 13.8 months Anastrozole: 15.9 months
Fulvestrant (n=135)
Anastrozole (n=119)
Fulvestrant (n=95)
Anastrozole (n=113)
Robertson Lancet 2017
Analyse de la PFS MONARCH-3: métastases hépatiques
Median PFS abemaciclib + NSAI: 15.0 months
placebo + NSAI: 7.2 months HR (95% CI): 0.47 (0.25, 0.87)
Landmark PFS Rate
Arm 6 months 12 months 18 months
abemaciclib (n=48) 71.8% 61.5% 35.3%
placebo (n=30) 53.8% 31.4% 21.5%
Landmark PFS Rate
Arm 6 months 12 months 18 months
abemaciclib (n=280) 85.6% 74.8% 64.9%
placebo (n=135) 78.7% 60.7% 43.9%
Median PFS abemaciclib + NSAI: not reached
placebo + NSAI: 15.4 months HR (95% CI): 0.57 (0.41, 0.78)
Patientes avec métas hépatiques 100
Prog
ress
ion-
free
Sur
viva
l (%
) 90 80
70 60 50
40 30 20 10 0
0 4 8 12 16 Time (months)
20 24
100
Prog
ress
ion-
free
Sur
viva
l (%
) 90 80
70 60 50
40 30 20 10 0
0 4 8 12 16 Time (months)
20 28 24
Patientes sans métas hépatiques
Palbociclib + letrozole : amélioration de la PFS quelque soit le site métastatique
PALOMA-2 (Palbociclib) PFS selon le site métastatique
Turner NC, et al. Ann Oncol. 2018
Visceral metastases Non-visceral metastases Bone-only disease
214 185 167 150 135 115 101 62 23 10 4
110 79 68 58 51 41 35 23 9 4 1
230 210 193 178 160 148 137 92 46 19 6 2
112 92 80 73 65 57 46 31 13 8 3 2
Number at risk Number at risk
103 91 87 83 78 74 67 46 25 11 3 1
48 35 31 27 21 21 16 11 3 1
Number at risk
PFS
(%
)
0
20
40
60
80
100
Time (months)
36 0 6 18 24 30 33 3 15 21 27 9 12 Time (months)
0
20
40
60
80
100
36 0 6 18 24 30 33 3 15 21 27 9 12
Time (months)
0
20
40
60
80
100
36 0 6 18 24 30 33 3 15 21 27 9 12
PAL + LET PBO + LET
mPFS (95% CI), mo 19.3 (16.4–22.2)
12.9 (8.4–16.6)
HR (95% CI), P-value 0.63 (0.47–0.85); <0.01
PAL + LET
PBO + LET
PAL + LET
PBO + LET
PAL + LET
PBO + LET
PAL + LET PBO + LET
mPFS (95% CI), mo NR (25.1–NE)
16.8 (13.7–22.2)
HR (95% CI), P-value 0.50 (0.36–0.70); <0.0001
PAL + LET PBO + LET
mPFS (95% CI), mo NR (24.8–NE)
11.2 (8.2–22.0)
HR (95% CI), P-value 0.36 (0.22–0.59); <0.0001
PAL + LET PBO + LET Censored
MONALEESA-2 : maladie hépatique et/ou pulmonaire
Avec Métastases Hépatiques ou Pulmonaires Sans Métastases Hépatiques ou Pulmonaires
mSSP Kisqali® + Létrozole
24,8 mois
mSSP Placébo + Létrozole
13,4 mois
mSSP Kisqali® + Létrozole
27,6 mois
mSSP Placébo + Létrozole
18,2 mois
HR : 0,561
[IC à 95% : 0,424 ; 0,743]
HR : 0,5697
[IC à 95% : 0,426 ; 0,7837]
Analyse en fonction de l’âge
Median PFS was significantly improved with palbociclib plus letrozole compared with letrozole ± placebo in all age groups
EFFICACY OF PALBOCICLIB + ENDOCRINE THERAPY IN ELDERLY PATIENTS : PFS IN PALOMA-1 AND -2 BY AGE
Rugo HS, et al. Eur J Cancer 2018
Time (months)
Pro
gres
sio
n-f
ree
su
rviv
al (
%)
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 42
0
20
40
60
80
100
33 36 39 0
Age ≥65–74 years
Age ≥75 years
162 94
56 26
PAL + LET LET ± PCB
PAL + LET LET ± PCB
140 68
52 19
128 58
49 15
117 50
45 13
110 50
39 10
96 46
32 6
87 40
28 5
60 27
17 3
34 14
10 2
15 11
5 0
7 5
4
4 4
1
3 0
1
1
0
0
Age ≥ 65–74 years PAL + LET (n=162) LET ± PCB (n=94) Age ≥ 75 years PAL + LET (n=56) LET ± PCB (n=26)
Patients at risk:
Overall Aged ≥65‒74 y
Aged ≥ 75 y
HR (95% CI): 1 sided P value
0.53 (0.44, 0.64); <0.0001
0.66 (0.45, 0.97); 0.0162)
0.31 (0.16, 0.61); 0.0002
mPFS (95% CI), mo 24.4 (22.0, 26.2) vs 13.6 (11.4, 16.4)
27.5 (24.2, NE) vs 21.8 (16.3, 31.3)
NE (19.2) vs 10.9 (4.9, 24.9)
• In the overall population, median PFS with palbociclib + letrozole was 24.4 months.
• In the palbociclib plus letrozole arm, median PFS was longer in older patients vs the overall population
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; LET, letrozole; NE, not estimable; PAL, palbociclib; PCB, placebo; PFS, progression-free survival
MONALEESA-2: Analyse selon l’âge des patientes
≥ 65 y
< 65y
• Ribociclib + letrozole significantly improved PFS vs placebo + letrozole in patients
≥65 years old (hazard ratio=0.608) and in patients <65 years old (HR = 0.523)
(interaction test p value=0.589)
TOLÉRANCE IDENTIQUE
Sonke GS Breast Cancer Res Treat 2018
Singh H SABCS 2017
Quelles options en fonction du traitement initial en situation métastatique?
Anti-mTOR
HT seule?
CT
HT seule
i-CDK4/6
CT
i-PI3K si PI3K-CA +
i-PI3K si PI3KCA +
i-CDK4/6
1ére ligne Progression 3éme ligne et +
i-CDK4/6
Anti-mTOR
CT
mPFS essais therapies ciblées en situation d’hormonorésistance (progression après hormonothérapie)
Study N Median PFS, months HR (95% CI) P Value
BOLERO-21 724 Everolimus + exemestane : 7,8 0,45
(0,38-0,54) < 0,0001 Exemestane: 3.2
PrECOG 1022
(Phase 2 Study) 131
Everolimus + fulvestrant : 10,4 0,60 (0,40-0,92) 0,02
Fulvestrant : 5,1
PALOMA-33 521 Palbociclib + fulvestrant : 9,5 0,46
(0,36-0,59) < 0,0001 Fulvestrant : 4,6
MONARCH-24 669
Abemaciclib+fulvestrant : 16.4 0.55 ( 0.449 - 0.681) < 0,001
Fulvestrant: 9.3
MONALEESA-35 726 Ribociclib+ fulvestrant : 14,6 0.56
(0.428–0.744 ) Fulvestrant : 9,1
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; mTOR, mammalian target of rapamycin; PFS, progression-free survival. 1. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884; 2. Kornblum, et al. SABCS 2016. Abstract S1-02 [oral]; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439;
4. Di Leo A, et al. SABCS 2016. Abstract S4-07 [oral]; 5. www.clinicaltrials.gov (NCT02422615). 5. Slamon (Abstract # 1000), ASCO 2018
Turner NC, et al.Poster presented at SABCS 2016 (Abstract P4-22-06)
Traitement apres progression sous anti CDK4/6 (PALOMA-3)
Kaplan–Meier Plot of Time to Chemotherapy as First Subsequent Therapy*MONALEESA-2
Abbreviations: CI, confidence interval; NR, not reached. *Includes all patients who received ≥1 dose of study medication, defined as either ribociclib, letrozole, or placebo and had ≥1 post-baseline safety assessment. Data cut-off: January 2, 2017.
100
80
60
40
20
0 0 2 4 6 9 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Time (months)
Even
t-fr
ee P
rob
abili
ty (
%)
Ribociclib + Letrozole
n=334
Placebo + Letrozole
n=330
Number of events, n 94 130
Median time to chemotherapy
NR 32.9
Hazard ratio (95% CI) 0.653 (0.501-0.852)
No. of patients still at risk
Ribociclib + Letrozole 334 325 312 304 296 288 280 273 262 253 245 227 158 101 52 19 7 2 0 Placebo + Letrozole 330 315 299 292 283 268 255 240 228 214 206 188 133 83 42 18 6 1 0
Blackwell KL, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9 2017, San Antonio, TX, USA. P5-21-18.
Novartis Oncology
Document interne destiné exclusivement à la formation des délégués hospitaliers Novartis Pharma S.A.S. Aucune diffusion ni utilisation extérieure
Quel stratégie de traitement après
progression sous anti-CDK4/6 ?
Quelles séquence, quelle approche en 2018?
Monothérapie: 8-16 mois
Ful 500 mg (IA naïve, pas d’atteinte viscérale)
22 mois ?
IA+anti-CDK4/6: 24-27* mois
1ére ligne 2éme ligne
Exemestane: 3-4mois
0 5 10 15 20 25 30 35
Médiane de PFS en mois
HT conventionnelle
IA/+ everolimus 7,8-9 mois ?
IA+CDK4/6: 7-16 mois?
HT : sélection optimale?
Association HT+ TC
IAS/Ful + everolimus 7,8-10,4 mois
Ful+CDK4/6: 7-16 mois
IAS/Ful + everolimus 7-10,4 mois ?
Ful 5-6,5 mois?
3éme ligne
Monothérapie:8-16 mois
Ful 500 mg(IA naïve, pas d’atteinte viscérale)
22 mois ?
IA+anti-CDK4/6:24-27* mois
1ére ligne 2éme ligne
Exemestane:3-4mois
0 5 10 15 20 25 30 35
IA/+ everolimus 7,8-9 mois ?
IA+CDK4/6:7-16 mois?
IAS/Ful + everolimus 7,8-10,4 mois
Ful+CDK4/6:7-16 mois
IAS/Ful + everolimus 7-10,4 mois ?
Ful5-6,5 mois?
3éme ligne
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