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Psychiatrisches Kolloquium Zürich

23. 5. 2014

Psychoneuroimmunologie- Zur Rolle

des Immunsystems bei psychischen

Störungen

Norbert Müller

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Ludwig-Maximilians-Universität München

Disclosures

N.M. received support for research and/or honoraria from:

Abbott Laboratories, Affectis Pharmaceuticals, Amgen Inc., Astra-Zeneca Deutschland, Boehringer-Ingelheim, Cerbomed, Ironwood Pharmaceuticals, Janssen Deutschland, Lilly Deutschland, Lundbeck Deutschland, Pfizer Deutschland, Servier Deutschland, Takeda Pharmaceuticals.

Das Immunsystem als 6. Sinn des

Menschen

Das Immunsystem erkennt Moleküle (unterscheidet

z.B. ‘selbst’ und ‘nicht-selbst’) die kann man nicht:

schmecken

riechen

hören

sehen

fühlen

Komponente

Angeboren

Adaptiv

zellulär

Monozyten

Makrophagen

Granulozyten

NK-Zellen

g/d-Zellen

T- & B-Zellen

humoral

Komplement, APP,

Mannose Bindung

Lectin (MBL)

Antikörper

Das unspezifische „angeborene“ und

das spezifische „adaptive“

Immunsystem beim Menschen

Elemente des zellulären und humoralen

Immunsystems

Adaptives Immunsystem Angeborenes Immunsystem

Interaction CNS, Endocrine System,

Immune System

Mechanismen der Immun-ZNS

Kommunikation

Aktiver Transport von Zytokinen in das ZNS (Banks & Kastin,

1992)

Permanent zirkulierende Immun-Zellen (einschließlich

Makrophagen) im ZNS

Interaktionen von Zytokinen im ZNS und am

Zircumventrikulär-Organ ohne Blut-Hirn-Schranke (Dantzer et

al, 2001)

Aktivierung von Zytokinen durch afferente Neurone des

Vagus Nervs (Konsman et al, 2000)

Produktion von Zytokinen durch ZNS-Zellen (Astrozyten,

Mikroglia) nach neuronalen oder Immun-Signalen (Lieberman

et al, 1989)

Invasion von Zellen und Zytokinen in das ZNS durch die

gestörte Blut-Hirn-Schranke (Müller & Ackenheil, 1995)

Einfluß von akutem Stress auf das

Immunsystem: IgA im Speichel von

Fussball-Trainern während des Spiels

Reintjes et al, 1997

Killer-Zellen und akuter Stress

1. Fallschirmsprung

Benschop and Schedlowski, 1996

Einfluß von chronischem Stress auf

das Immunsystem: IgA Sekretion bei

Zahnmedizin Studenten

Jemmott et al, 1983

Veränderungen der Zytokin-Homöostase im

ZNS

Infektiöse Pathogene (Virus, Bakterium)

In peripheren Organens

Im ZNS

Immunstimulierung, z.B. durch

Lipopolysaccharide

Therapeutische Application von Zytokinen, z.B.

Interferone

Antipsychotika, Antidepressiva

Stress und Virus-Infektion

Physischer und psychischer Stress determiniert die

klinische Virulenz und die Neurotropie von

Viruserkrankungen (Ben-Nathan et al, 1989)

Stress beeinflußt die Antikörper-Titer neurotroper

Viren (Glaser et al, 1985)

Stress beeinflußt die Exazerbation und den Verlauf

von Herpes simplex Infektionen (Kiecolt-Glaser, 1987;

Laudenslager, 1987)

Stress und Immunsuppression:

Klinische Beispiele:

Stress beeinflusst

Exazerbation und Verlauf von Virusinfektionen (Kiecolt-Glaser, 1987; Laudenslager, 1987)

Antikörper-Titer neurotroper Viren (Glaser et al, 1985)

Exazerbation und Verlauf von Autoimmun-

Erkrankungen (Salomon, 1981)

Stress: Wichtige Faktoren bei Stress

und Stress-Management

Eustress

Disstress

Akuter Stress

Chronischer Stress

Psychischer Stress

Somatischer Stress

Persönlichkeit

Coping Mechanismen

Noradrenalin

IL-6

Dopamin

IL-6

Astrocyte

Neuron

Norris & Benveniste, 1993; Hama et al., 1991

IL-6

Hippocampus

Dopamin

Serotonin

Frontal

cortex

Dopamin

Serotonin

Zalcman et al., 1994

Entzündung und Stress: Pro-

inflammatorische Zytokine stimulieren

Neurotransmitter-Freisetzung

Annals New York Academy of

Science 1998; 840:123-127

T-Zell-System und Kognition

T-Zell-defiziente SCID Mäuse lernten schlechter als Wildtyp-

Mäuse

T-Zell-defiziente SCID Mäuse vergaßen das Gelernte schneller

als Wildtyp-Mäuse

T-Zell-Substitution verbessert die Leistungen bei SCID Mäusen

Gabe von NMDA-Antagonist MK 801 oder AMPH

verschlechtern die kognitiven Leistungen

T-Zell Stimulierung mit Copaxone (Cop-1) gleichzeitig mit MK

801 oder AMPH führt zu Leistungen wie bei Wildtyp-Mäusen,

nicht jedoch Plazebo bei räumlichem Lernen/Gedächtnis und

PPI.

Intakte T-Zell Immunantwort wahrscheinlich für intakte

kognitive Leistungen erforderlich

‘Altern’ der T-zellulären Immunantwort ab ca. 55 Jahren Kipnis et al, 2004

Kognition und

Entzündungsmarker I

Maastricht Aging Study

92 Gesunde Probanden (Alter: 57 SD 11 Jahre)

Kognitive Tests: Auditory Verbal Learning Test

Letter-Digit Coding Test

Stroop Color-Word Test

Entzündungsmarker: sInterleukin-6 R

im Serum CRP

Haptoglobin

Albumin

Teunissen et al, 2003

Kognition und

Entzündungsmarker II

Maastricht Aging Study

Nachuntersuchung nach 3 und 6 Jahren

Hohes Haptoglobin korrelierte signifikant negativ mit der kognitiven Leistung (Stroop Test, Auditory Verbal Learning Test) im Verlauf

Hohes CRP i. S. korrelierte signifikant negativ mit der kognitiven Leistung (Auditory Verbal Learning Test) im Verlauf

Schlechtere kognitive Leistung bei höheren Konzentrationen von CRP und Haptoglobin

Teunissen et al, 2003

Inflammatory markers and cognitive

function in middle aged adults: The

white hall II study

• Prospective occupational cohort study in 4200 persons

(London)

• CRP and IL-6 measured prospectively as inflammatory

markers, cognitive tests around 7 and 12 years later

• CRP and IL-6 significantly associated with cognitive

performance, stronger in men than in women

• Raised levels of inflammatory markers in midlife are

(moderately) associated with lower cognitive status,

little with cognitive decline (which takes place primarily

in older age)

Infektionsbelastung und Kognitive

Funktion

Katan et al, 2013

3298 multi-ethnische Teilnehmer zwischen 1993 und 2001 aus

Manhattan, NY

Alter ≥ 40 Jahre bei Studieneinschluss

„Infektionsbelastung“ bei 1625 gesunden Personen: Chlamydia

Pneumoniae (IgA), Helicobacter Pylori (IgG), Cytomegalovirus

(IgG), Herpes-Virus-1 und -2 (IgG)

Kognitiver Status bei Baseline mittels Mini Mental Status

Examination (MMSE) und jährlichem Telefoninterview durch

Cognitive Status (TICS-M)

Höherer „Infektionsbelastungs-Index” assoziiert mit niedrigerem

MMSE (p ≤ 0.0001), nach Adjustierung für vaskuläre

Risikofaktoren und demographische Faktoren p ≤0.06 bei Baseline

Signifikante Assoziation von Infektionsbelastung und kognitivem

Status (Telefoninterviews) auch nach Korrektur für interferierende

Faktoren bei Baseline (p ≤ 0.0001)

Vor allem die virale (nicht bakterielle) Belastung trägt zu dem

Befund bei.

Nat. Rev. Neurol. 2013; 9:301-302

Neurology 2013; 80:1182-1183

Microbiomics – Herausforderung des

21. Jahrhunderts

Microbiomics: Effekte des Mikroben (Genoms)

und deren Interaktion mit Umweltfaktoren

Spielt eine Rolle nicht nur bei „klassischen“

Infektionskrankheiten sondern auch bei der

Pathologie und Resilienz z.B. von

Hauterkrankungen, Autoimmunprozessen - und

psychiatrischen Störungen?

Diese Interaktionen zu verstehen ist eine der

Herausforderungen des 21. Jahthunderts.

Entzündung, Prostaglandin E2 und

Depression

IL-6 (PGE2

) und TNF-a (COX-2 Expression) erhöht zumindest bei einer Subgruppe depressiver Patienten

Speichelkonzentration von PGE2

erhöht bei depressiven Patienten (Ohishi et al, 1987; Nishino et al, 1988)

Konzentration von PGE2 im Liquor Cerebrospinalis erhöht bei depressiven Patienten (Nishino et al, 1988)

Erhöhte PGE2 Produktion von Lymphozyten depressiver Patienten (Song et al, 1998)

PGE2 reduziert die Noradrenalin-Ausschüttung im

ZNS und stimuliert die HPA-Achse (Song & Leonard, 2000)

Erhöhtes C-Reaktives Protein als

Entzündungsmarker bei Major

Depression

Signifikant erhöhte CRP-Spiegel bei schwer depressiven Patienten, Abfall bei antidepressiver Behandlung (Lanquillon et al, 2000)

Signifikant erhöhte CRP-Spiegel bei Männern mit einer abgelaufenen (6 Monate) Episode einer Depression (OR 2.77) (n = 6149), schwache Assoziation bei Frauen (Danner et al, 2003)

Signifikant erhöhte CRP-Spiegel bei Personen mit der Vorgeschichte einer Depression (OR 1.64), besonders bei Männern mit einer kürzlichen (OR 3.00) oder rezidivierenden (≥2) Episode (OR3.55) unter Berücksichtigung von Alter,Ethnik, BMI, Cholesterin, Triglyceride, Alkohol, Rauchen, RR usw. (Ford und Erlinger, 2004)

Signifikante Korrelation von erhöhten CRP-Spiegeln und der Schwere der Depression (Häfner et al, 2008)

CRP und IL-6 prädiktiv für kognitive Symptome der Depression 12 Jahre später (Whitehall II study; Gimeno et al, 2009)

Signifikante Korrelation zwischen depressiven Symptomen und CRP-Spiegeln bei US Army Personal (n=696) vor Berücksichtigung von intervenierender Variablen (Douglas et al, 2004)

DUNEDIN-Studie: Zusammenhang

von Stressanfälligkeit, Depression

und negativen Kindheitserfahrungen

Erfassung von Entzündungsmarkern (hs-CRP, Fibrinogen, Leukozyten = ‘inflammation factor’), Depressivität, Kindheitserfahrungen

Repräsentative, prospektive Geburtskohorte untersucht über 32 Jahre (n=1000)

Schwache Assoziation von hsCRP und Depression

Starke Assoziation von erhöhtem CRP und erhöhtem ‘Inflammation factor’ insbesondere mit der Kombination einer aktuellen Depression und negativen Kindheitserfahrungen, nicht erklärt durch co-Variablen, z.B. Rauchen

Negative Kindheitserfahrungen tragen zur Assoziation von Depression und Entzündungsmarkern bei – möglicherweise Resultat kindlicher Immunkonditionierung

Danese et al, Arch Gen Psych 2008

Frühkindlicher Stress ist assoziiert mit

gesteigerter proinflammatorischer

Zytokin-Antwort und erhöhtem Risiko für

Depression

Frühkindliche Separation ist im Tiermodell verbunden mit erhöhten

Zytokin-Spiegeln und passivem Verhalten (Hennessy et al, 2007)

Frühkindlicher Stress beeinträchtigt die Regulierung der

angeborenen Immunabwehr gegen ein Stimulanz (LPS,

Virusinfektion) und resultiert in gesteigerter Immunantwort und

Verhaltensauffälligkeiten im Tiermodell (Avitsur & Sheridan, 2009)

Gesteigerte proinflammatorische Immunantwort auf Stress bei

depressiven Patienten mit frühkindlichem Stress (Pace et al, 2006)

Assoziation von frühkindlichem Stress, Entzündungsmarkern und

Depression bei erwachsenen Patienten (Zeugmann et al, 2009)

Inflammation als Risikofaktor für

Affektive Erkrankungen: Zum Einfluß von

Infektion und Auto-Immunprozessen - I

Dänische populationsbasierte prospektive Kohortenstudie 78

Millionen Personen – Jahre

3,6 Millionen Personen registriert (geboren zwischen 1945 und

1996), Nachuntersuchung von 1977 bis 2010

Diagnosen affektive Störungen nach ICD-8, ICD-9, ICD-10

Hospital Kontakt (stationär oder ambulant) wegen affektiver

Störung (einschließlich bipolar)

Hospital Kontakt wegen Autoimmunerkrankung oder Infektion

(nicht HIV/AIDS) vor der psychiatrischen Diagnose

> 91 000 Fälle von affektiver Störung in stationärer Behandlung,

~ 30 000 davon Infektionsdiagnose (stationär), > 4000 Diagnose

einer Autoimmunerkrankung (stationär)

Benros et al, 2013

Inzidenzraten von Affektiven Erkrankungen nach

Autoimmunerkrankungen und/oder Infektionen in

Dänemark 1977 - 2010

Vulnerability-Stress-Inflammation-

Hypothesis of Depression

Pro-inflammatorische

Zytokine

IL-1, TNF-a

Immune conditioning

Immune sensitization

Infection, cytokine

release

Microglia-Activation

Serotonergic lack

Quinolinic acid-

Increase

NMDA-Agonismus Separation

stress 1

Stress in early

childhood2

1 Hennessy et al, 2007 2 Avitsur & Sheridan, 2009

(Infection)

Genetic

Disposition

Depression

Stress

Pro-inflammatory

Immune activation

Prostaglandine ↑

Celecoxib und Reboxetin bei Major

Depression

Double-blind, prospective, randomised, add-on, parallel group

study in Depression without psychotic features (DSM IV)

Reboxetin 4 – 8 mg

Celecoxib 400 mg/day, n = 20

Reboxetin 4 – 8 mg

Placebo, n = 20

wash out

6 weeks treatment period

screening

Celecoxib und Reboxetin bei Major Depression:

Eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte

Studie (ANOVA) - Hamilton-Depressions-Skala

Reboxetine + Celecoxib

n = 20

Reboxetine + Placebo

n = 20

Last Observation Carried

Foreward

(LOCF)

ANOVA p < 0.015

0 1 2 3 4 5 6

weeks

10

15

20

25

Gesch

ätz

tes R

an

dm

itte

l

*

Klinische Studien mit selektiven

COX-2 Inhibitoren bei affektiven

Störungen

Authors Diagnosis Duration of trial N Study design Concomitant drug COX-2 inhibitor Outcome

Collantes-Estevez

and Fernandez-

Perez, 2003

depressive

syndrome,

comorbid to

osteoarthritis

mean 33 days 343 open not specified Rofecoxib

12,5 or 25

mg/day

significant reduction of

self-reported depression

Müller et al, 2006 major depression 6 weeks randomized double-

blind, placebo-

controlled add-on

Reboxetine

(flexible dose)

Celecoxib

400 mg/day

significant superiority of

the COX-2 inhibitor

Akhondzadeh et al,

2008

major depression 6 weeks 50 randomized, double-

blind, placebo-

controlled add-on

Fluoxetine

(flexible dose)

Celecoxib

400 mg/day

significant superiority of

celecoxib

Abbasi et al, 2012 major depression 6 weeks 40 randomized, double-

blind, placebo-

controlled

Sertralin

200 mg/day

Celecoxib

400 mg/day

Significant superiority

and more responders in

celecoxib group

IL-6 levels predict

response and remission

Nery et al, 2008 bipolar disorder,

depressive or

mixed episode

6 weeks 28 randomized, double-

blind, placebo-

controlled

mood stabilizer or

atypical

antipsychotics

Celecoxib

400 mg/day

Significant superiority

after 1 weeks, no

difference at end-point

Begemann et al,

2008

bipolar depression,

rapid cycling

> 5 months 1 open not specified Celecoxib

400 mg/day

Significant improvement

of depressed and manic

symptoms

Müller et al, in

preparation

major depression 6 weeks 66

(30)

randomized, double

blind, placebo

controlled

Sertraline

(100 – 150 mg)

Cimicoxib 50

mg

no difference in total

group, significant

superiority in severly

depressed (HamD ≥ 25)

Tryptophan

Serotonin Melatonin (Depletion in Depression) Kynurenine

3-OH-Kynurenin

(neurotoxisch)

Quinolinic acid = NMDA-R agonist

(↑ in Depression)

IDO

IDO KMO

Pro-inflammatory

cytokines (e.g.

IFN-g, TNF-a, IL-6)

Anti-inflammatory

cytokines (e.g. IL-4)

KAT Kynurenin

Säure = NMDA-Antagonist (↑ in schizophrenia CNS)

Neurodegeneration +

Apoptose

f50HKYM f5MoHKYM

PGE2

COX-2 inhibition

Modulating cytokine production

IDO

Der Tryptophan/Kynurenin Metabolismus

und Immunaktivierung: Implikationen für

psychische Störungen

Kynurenin/Tryptophan Ratio als

Prädiktor für die Therapieresponse bei

Celecoxib & Reboxetine Behandlung

T = 2.344; p = .034

Significantly higher Ratio Quinolinic

Acid/Kynurenine in Major Depression: Higher

Degradation to Quinolinic Acid

Höherer TNF-a Spiegel bei Depression

(Beispiele)

TNF-a Gabe führt zu Somnolenz und

Gewichtsverlust im Tierversuch (Dantzer, 2001) und

beim Menschen (Reichenberg et al, 2002)

Höhere TNF-a-Spiegel bei depressiven Patienten (Lanquillon et al, 2000; Mikova et al, 2001)

Abfall höherer TNF-a-Spiegel bei Respondern auf

antidepressive Pharmacotherapie (Lanquillon et al,

2000)

Höhere TNF-a-Spiegel fallen nach EKT (Hestad et al,

2004)

Eternacept in der Therapie von Psoriasis:

Effekte auf komorbide Depression über 12

Wochen versus Plazebo

Infliximab (Eternacept®) in der

Therapie der Therapieresistenten

Depression

Drei Infusionen von Infliximab oder Plazebo in einer 12-Wochen-Studie (n=60) bei teilweise Medikations-freien (n=23) non-Respondern auf antidepressive Therapie

Insgesamt kein signifikanter Unterschied zwischen Infliximab und Plazebo

Signifikante Interaktion von Behandlungsarm, Zeit und Baseline-CRP (≤ 5mg/L)

Patienten mit höherem Baseline-CRP (≤ 5mg/L) zeigten eine höhere Responserate auf Infliximab (62%) vs. Plazebo (33%)

Baseline Konzentrationen von TNF-a, TNFR1, und TNFR2 waren bei Infliximab-Respondern signifikant höher (p≤ .01)

Infliximab-Responder zeigten einen signifikant höheren Abfall von CRP (p≤ .01) im Vergleich zu non-Respondern

Drop-outs und Nebenwirkungen waren gering und unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.

(Raison et al, 2012)

Bernhard von Gudden

1824 - 1886

1851 – 1855 Irrenanstalt Illenau

(Ch.F.W. Roller)

1855 – 1869 Direktor Kreisirrenanstalt

Werneck

1869 – 1872 Professor für

Psychiatrie, Universität

Zürich

Direktor „Burghölzli“

1872 – 1886 Professor für

Psychiatrie, Universität

München

Direktor Oberbayerische

Kreisirrenanstalt

Hirnanatomisches Laboratorium

Neuroanatomische Vergleichsstudien

Schizophrenie als entzündliche

Erkrankung

Starke Evidenz für immungenetische Risikofaktoren bei Schizophrenie:

Gemeinsame Varianten auf Chromosom 6p22.1

Höhere Spiegel des proinflammatorischen Zytokins IL-8 während des 2.

Trimenons der Schwangerschaft sind ein Prädiktor für ein erhöhtes

Schizophrenie-Risiko bei Abkömmlingen (Brown et al, 2004)

Erhöhtes Schizophrenie-Risiko bei Abkömmlingen nach Infektion während

der Schwangerschaft (2. Trimenon) (Mednick et al, 1988; Buka et al, 2001)

Eine Immunaktivierung im 2. Trimenon sind ein Prädiktor für ein erhöhtes

Schizophrenie-Risiko bei Abkömmlingen im Tiermodell (Meyer et al, 2012)

Kindliche ZNS-Infektion geht mit einem 5-fachen Risiko für Schizophrenie

einher (Rantakallio et al, 1997; Gattaz et al, 2003)

Schwere (infektiöse) entzündliche Erkrankungen und

Autoimmunerkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für eine spätere

Schizophrenie verbunden (Benros et al, 2012)

Significant Relationship between Maternal IL-8

Levels in Pregnancy and decreased Brain

Volume in Schizophrenic Offsprings

(Ellman et al, 2010)

Titer gegen verschiedene Pathogene bei

Schizophrenie: ‚Suszeptibilitäts-Index‘

„Suszeptibilitäts-Index“: Tendenz zu mehr positiven Titern (gegen

unterschiedliche Pathogene) bei Schizophrenie (p = 0,07).

(Krause et al, 2010)

Kein bestimmtes infektiöses Agens

sondern die mütterliche Immunantwort

steigern das Risiko für Schizophrenie bei

den Nachkommen

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit poly I:C – das eine virale Infektion imitiert – im 2. Trimenon führt postpubertär zu schizophrenie-typischem Verhalten im Tiermodell. Dies Verhalten wird durch den NMDA Antagonist MK-801 gesteigert und durch Clozapin gebessert (Zuckerman & Weiner, 2005)

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit poly I:C im 2. Trimenon führt zu Defiziten in Kognition, ‘prepulse inhibition’ und ängstlicherem Verhalten, sowie erhöhter Amphetamin-Sensitivität und erhöhtem Dopamin Stoffwechsel bei Erwachsenen – nicht jugendlichen – Nachkommen. Kognitive Defizite besserten sich unter Clozapin (nicht Haloperidol) (Ozawa et al, 2006)

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit LPS - das eine bakterielle Infektion imitiert – führt zu Defizit bei ‘prepulse inhibition’ und erhöhter Amphetamin-Sensitivität im Erwachsenenalter (Fortier et al, 2004)

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit LPS [IL-1, IL-6, TNF-a] führt zum Anstieg von IL-1 im fötalen Serum (Ashdown et al, 2006)

Bei Patienten: erhöhte IL-8 Spiegel von Müttern im 2. Trimenon sind ein Prädiktor für erhöhtes Schizophrenie-Risiko bei den Kindern (Brown et al, 2004)

Pränatale Immunaktivierung und späterer

Stress bewirken ‚schizophrene‘

Auffälligkeiten im Tiermodell

Pränatale Immunaktivierung ist mit erhöhtem Risiko

für eine spätere Schizophrenie verbunden

Stress in der Adoleszenz in Verbindung mit

pränataler Immunaktivierung induzieren

synergistisch im Tiermodell der Schizophrenie

Verhaltensauffälligkeiten und neurochemische

Veränderungen.

Pränatale Immunaktivierung erhöht die Vulnerabilität

für Veränderungen der ZNS-Immunantwort auf Stress

während der Pubertät.

Giovanoli et al, 2013, Science

Inzidenzraten Ratios bei Schizophrenie

assoziiert mit Infektion und

Autoimmunerkrankung

Benros et al, 2012

Risiko-Lokus für Schizophrenie auf Chr.

6p22.1 (HLA-Region)

14 000 Fälle

36 000 Kontrollen

Nature, 2009

Monozyten Aktivierungs-Marker

sCD14

(de la Fontaine et al, submitted)

Kruskal-Wallis:______

X² = 85.002

p < 0.0001

Mann-Whitney-U:_____

SCH vs. CON SCH vs. RA

Z = 3.886 Z = 5.564

p = 0.0001 p < 0.0001

n = 53 87 88

Monozyten bei Schizophrenie

Monozyten-Zahl bei unbehandelten schizophrenen Patienten

höher im Vergleich zu Kontrollen (eigene unpublizierte Ergebnisse)

Monozyten-Zahl bei unbehandelten schizophrenen Patienten

signifikant erhöht gegenüber Kontrollen (Wilke et al, 1996,

Rothermund et al, 1998)

Phagozytose-Aktivität von Monozyten bei unbehandelten

schizophrenen Patienten geringer als bei Kontrollen (Koliaskina

et al, 2004)

Monozytäre Zytokine (IL-6, TNF-a) werden durch

antipsychotische Behandlung herunterreguliert

(Mitogenstimulation) (Na & Kim, 2007)

Anstieg von IL-1 in-vitro unter Therapie mit Antipsychotika (Koliaskina et al, 2007)

Decreased Stimulation of Toll-like-

Receptor-4 by LPS in Schizophrenia

Schizophrene Kontrollen p < 0,004

Müller et al, 2012

Neopterin bei Schizophrenie

Neopterin wird von aktivierten Makrophagen sezerniert,

Marker für Makrophagen-Aktivierung

Erniedrigte Neopterin-Spiegel bei unbehandelten

schizophrenen Patienten in Urin und Plasma.

Normalisierung durch Behandlung (Sperner-Unterweger et al,

1992) obwohl Befunde nicht einheitlich sind (Chittiprol et al,

2009)

Höhere Neopterin-Spiegel bei antipsychotisch

behandelten Schizophrenen, weiterer Anstieg unter

antipsychotischer Therapie (Korte et al, 1998)

Bei akut Schizophrenen gestörte Makrophagen-Aktivierung

Mikroglia: Residente

Immunzellen des Gehirns

Monozyt Makrophage

Residenter

Makrophage

Mikroglia-Zelle (variable Morphologie abhängig

von Funktion)

TLR ↑

TLR ↑

TLR ↑

TNF-a

IL-6

IL-1

TNF-a

IL-6

IL-1

TLR ↑

Mikroglia bei Schizophrenie

Ausgeprägtere Exprimierung des Entzündungsmarkers - PET Mikroglia-Aktivierungsmarkers - PK 11195 bei schizophrenen Patienten (van Berckel et al, 2008; Doorduin et al, 2009)

Minocyclin (Tetrazyclin-Antibiotikum) – hemmt die Mikroglia-Aktivierung. Verbesserung der Kognition im Tierversuch (Mizoguchi

et al, 2008), effektive add-on Therapie bei Schizophrenie (kontrollierte Studie) (Chaves et al, 2009); positive Fallberichte bei Schizophrenie (Ahuya and Caroll, 2007)

Positive Korrelation von schizophrenen Positivsymptomen und der Expression des Aktivierungsmarkers DAA1106, sowie der Erkrankungsdauer und der Expression des Aktivierungsmarkers DAA1106 (Takano et al, 2010)

Minocyclin (Tetracyclin-Antibiotikum) – hemmt die Mikroglia-Aktivierung. Verbesserung der Kognition im Tierversuch (Mizoguchi

et al, 2008), und als add-on Therapie bei Schizophrenie (kontrollierte Studie) (Levkovitz et al., 2010; Chaves et al, 2009); positive Kasuistiken bei Schizophrenie (Ahuya and Caroll, 2007)

Sensitivierung von Zytokinen, Immunzellen

und Mikroglia

Immunsensitivierung bzw. -konditionierung führt zu verstärkter Zytokinausschüttung bei Reexposition oder –infektion (Furukawa et al, 1998; Johnson et al, 2002)

Stress-assoziierte IL-6 Ausschüttung kann pränatale konditionierte Prozesse reaktivieren (Zhou et al, 1993)

Ein zweiter Stimulus (z.B. systemische Inflammation, Stress) führt zu Mikroglia-Proliferation, erhöhter Produktion und Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine bei Gesunden (Frank et al, 2006)

Frühe Immunkonditionierung ist mit

Überaktivität verschiedener Komponenten

des Immunsystems assoziiert und führt zu

mangelnder Flexibilität der Immunantwort im

Fall des ‚second hit‘, z.B. Infektion, Stress.

Dysbalance des Immunsystems bei

Schizophrenie

Blunted response of

the (cellular) type-1

immunity, e.g.:

Zeichen einer

chronischen (pro-

inflammatorischen)

Immunaktivierung,

z.B.:

• blunted skin response

• lower circulating

sICAM-1 levels

• Niedrigere Neopterin-

Spiegel

• Höhere CD4+-Zellzahlen

• Höhere CD19+-Zellzahlen

• Höhere IL-6 Serumspiegel

COX-2 Expression im ZNS

Hippocampus CA3

Amygdala

COX-2 expression in the brain

Feng L., et al. (1993) Arch Biochem Biophys. 307:361-8

Affectis, data on file

Celecoxib add-on in Schizophrenia:

PANSS - Total Score (LOCF)

50

55

60

65

70

75

80

85

week 0 week 1 week 2 week 3 week 4 week 5

To

tal S

co

re

Risperidone & Celecoxib

Risperidone & Placebo

* ** **

*p < 0.05

**p < 0.01

t-test

ANCOVA p < 0.05

*

Müller et al, Am J Psychiatry 2002

Celecoxib add-on zu Amisulprid bei

schizophrener Erstmanifestation

Doppel-blinde, Plazebo-kontrollierte, randomisierte Studie bei 50 schizophrenen Patienten (30 m, 20 w) über 6 Wochen

400 mg Celecoxib add-on zu einer flexiblen Dosis (Mittel = 575 mg) Amisulprid bei 25 Patienten, 25 bekamen Plazebo

Kein Unterschied in den Dosen von Amisulprid oder Begleitmedikation (Lorazepam, Biperiden) und in der drop-out Rate bzw. Nebenwirkungen

Analyse von ‘available cases’ (drop-out 13 Patienten)

PANS-Negativ Skala unter Therapie mit

Amisulprid und Celecoxib (Verum) oder Plazebo.

Signifikant besserer Effekt von Celecoxib

*p = 0.03

(Müller et al, 2010)

PANS-Global Skala unter Therapie mit

Amisulprid und Celecoxib (Verum) oder

Plazebo. Signifikant besserer Effekt von

Celecoxib

*: p = 0.05

(Müller et al, 2010)

PANS-Total Skala unter Therapie mit

Amisulprid und Celecoxib (Verum) oder

Plazebo. Signifikant besserer Effekt von

Celecoxib

*: p = 0.02

(Müller et al, 2010)

1 1

Der gemischte COX-1/COX-2 Inhibitor

Acetylsalicylsäure (ASS) als add-on

Therapie bei Schizophrenie

J Clin Psychiatry 2012

Metaanalysis of COX-Inhibitors in

Schizophrenia: Significant Effects on

Total, Positive and Negative Symptoms