presentazione standard di...

L’epidemiologia degli

enterobatteri produttori di

carbapenemasi: a che punto

siamo

Beatrice Pini

Laboratorio di Microbiologia e Virologia

Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco Lecco, 5 Novembre 2016

TangS. et al. Advanced DrugDelivery Reviews, 2014. 78:3-13

La resistenza agli antimicrobici si è diffusa ampiamente su più fronti divenendo un problema di salute pubblica

La diffusione e l’acquisizione dei meccanismi di resistenza può essere silente e ciò rappresenta una sfida per il controllo delle infezioni, laddove anche pazienti asintomatici possono essere dei reservoir per la diffusione

Le infezioni da microrganismi multiresistenti sono associate ad aumentata mortalità e costi

Le opzioni terapeutiche verso i microrganismi che sviluppano resistenza sono limitate

Perché interessarci a questa problematica?

Senza antibiotici efficaci anchela chirurgia minore e leoperazioni di routine potrebberodiventare procedure ad altorischio, portando ad aumentatadurata della patologia e infine amortalità prematura.Molta della medicina moderna(per esempio il trapianto diorgani, la chirurgia dell’intestinoed alcuni trattamenti oncologici)potrebbe diventare pericolosaper il rischio di infezione.

Inoltre, nel caso di unadiffusione epidemica, potremmoaspettarci circa 200.000persone con una infezionebatterica del torrentecircolatorio che non può esseretrattata efficacemente con ifarmaci esistenti e circa 80.000di loro potrebbero morire.

PDR = Pan Drug Resistanceresistenza di un patogeno a tutti i farmaci disponibili

XDR = Extensive Drug Resistanceresistenza di un patogeno a tutti i farmaci disponibili tranne 1

o 2

MDR = Multi Drug Resistanceresistenza ad almeno 3 classi di antibiotici fra quelli

disponibili al momento in cui si usa la definizione e che sono

considerati come potenzialmente efficaci contro quel

patogeno

Nel 2009, le infezioni causateda batteri multiresistenti (MDR)continuano a sfidare i medici ecompromettere la vita dei loropazienti.I microrganismi MDR sono statirecentemente riuniti nell’acronimoESKAPE per enfatizzare che essievadono gli effetti degli agentiantibatterici

IDSA Report on Development Pipeline • CID 2009:48)

JID 2008:197

‘ESKAPE’pathogensEnterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosa

Enterobacter spp

Escherichia coli

Why focus on carbapenemase-producing

Enterobacteriaceae?

Long term acute care hospital

Long term care facility with ventilator and psychiatric patients

La rete dei servizi

Produzione di carbapenemasi:

Metallo-beta-lattamasi (IMP, VIM, NDM)

Carbapenemasi a serina (KPC)

Carbapenemasi di tipo OXA (OXA-48)

Meccanismi di resistenzaai carbapenemi negli enterobatteri

Perdita di porine

associata a

produzione di

ESBL / AmpC +++

Basso livello di resistenza ai carbapenemi

Resistenza non trasferibile

Casi sporadici o episodi epidemici di

piccole dimensioni

Produzione di carbapenemasi:

Metallo-beta-lattamasi (IMP, VIM, NDM)

Carbapenemasi a serina (KPC)

Carbapenemasi di tipo OXA (OXA-48)

Meccanismi di resistenzaai carbapenemi negli enterobatteri

Perdita di porine

associata a

produzione di

ESBL / AmpC +++

Più alto livello di resistenza ai carbapenemi

Resistenza trasferibile

Episodi epidemici di grandi dimensioni (cloni ad alto rischio)

1996

Il primo report di KPC risale al 2001. L’enzima fu trovato in North Carolina nel 1996 in un isolato di Klebsiella pneumoniae.

Nordmann P. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase producing bacteria Lancet Infect Dis 2009; 9: 228–36

1996 Nord CarolinaVarianti KPC-1 e KPC-2

Cloni KPC-2 KPC-3

Francia: 7 isolati da pazienti trasferitida Israele, Grecia, USASvezia: primo caso in un pazienteproveniente dalla GreciaGrecia: situazione di endemia

Munoz-Price LS, Lancet Infect Dis, 2013

Diffusione globale di K. pneumoniae produttore di KPC

Giani et al – JCM 2009

late 2008

Epidemic diffusion of KPC-producing K. pneumoniae

of ST258 / ST512 in Italy

Primo caso a Firenze:paziente con infezioneaddominale complicataproveniente da Israele

Fontana et al – BMC Res Notes 2010

Marchese et al – J Chemother 2010

Ambretti et al – New Microb 2010

Gaibani et al – Eurosurv 2011

Mezzatesta et al – CMI 2011

Agodi et al – JCM 2011

Richter et al – JCM 2011

Di Carlo et al – BMC Gastroenterol 2011

early 2011

Giani et al – Eurosurveillance 2013

Aschbacher et al – IJAA 2013

Migliavacca et al – New Microb 2013

Pulcrano et al – APMIS 2013

Giuffrè et al – JHI 2013

DI Carlo et al – BMC Anesth 2013

ARISS – CoSA survey 2012-2013

Rossolini et al - unpublished

late 2013

Outbreak a Santa Margherita Ligure

Klebsiella pneumoniae: resistenza ai carbapenemi (2006-2014)

0

10

20

30

40

50

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

Italia

Italia: 32.9% EARS-NET 2014

Escherichia coli: resistenza ai carbapenemi

EARS-NET 2014Italia: 0,2%

KPC OXA-48

NDM VIM

EMERGENZA DI KLEBSIELLA PNEUMONIAE PRODUTTORE DI KPC IN ITALIAGioconda Brigante1, Silvia Bracco1, Marco Maria D’Andrea2, Tommaso Giani2, Nicoletta Corbo1,

Mario Tavola3, Gian Maria Rossolini2, Francesco Luzzaro1

1Laboratorio di Microbiologia e Virologia, Ospedale A. Manzoni, Lecco2Dipartimento di Biologia Molecolare, Sezione di Microbiologia, Università di Siena

3Unità di Terapia Intensiva, Ospedale A. Manzoni, Lecco

Tra maggio e giugno 2009, Klebsiella pneumoniae produttore di KPC-2 è stata

riscontrata in 3 pazienti ricoverati presso la Terapia Intensiva dell’Ospedale A.

Manzoni (Lecco). Gli isolati erano caratterizzati da resistenza ad alto livello verso

cefalosporine, fluorochinoloni e piperacillina-tazobactam, mentre gentamicina (MIC,

2 mg/L), tigeciclina (MIC, 2 mg/L) e colistina (MIC, 0.5 mg/L) mantenevano la loro

attività. Per quanto riguarda i carbapenemi, gli isolati presentavano MIC elevate (> 1

mg/L) per tutte le molecole testate (ertapenem, imipenem e meropenem) e test di

Hodge positivo, indicando la possibile produzione di carbapenemasi. La presenza di

enzimi di tipo KPC è stata sospettata sulla base dei risultati dei test di conferma

fenotipici (test di sinergia con EDTA negativo, test di inibizione con acido boronico

positivo) e definitivamente confermata mediante sequenziamento genico.

AMCLI 2009

0

2

4

6

8

2009

/03

2009

/05

2009

/07

2009

/09

2009

/11

2010

/01

2010

/03

2010

/05

2010

/07

2010

/09

2010

/11

Maggio 2009: 2 casi in ICU (entrambi da altro ospedale)

Giugno 2009: 1 caso in ICU (presumibile trasmissione)Ottobre 2009: 1 caso in Neurologia (da RSA)Maggio 2010: 1 caso in ICU (da altro ospedale)

0

2

4

6

8

2011

/03

2011

/05

2011

/07

2011

/09

2011

/11

2012

/01

Giugno 2011: 4 casi, 1 in Ortopedia

(da altro ospedale) trasferito in ICU,

3 in ICU (presumibile trasmissione)

Novembre 2011: 3 casi in ICU (1 da RSA, 2 da

presumibile trasmissione)

Dicembre 2011: 1 caso in ICU (presumibile trasmissione)

Le misure di controllo vanno adattate alla struttura ed alle esigenza locali

Misure di controllo in caso di eventi endemici/epidemici

Sorveglianza attiva

0 0

11 10

30

58

90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

Numero di casi di tamponi rettali positivi per KPC

Sorveglianza nazionale 2011

Maggio – Giugno 2011

Resistenza ai carbapenemi

confermata mediante test

fenotipici e molecolari in

enterobatteri (n=270)

isolati in 25 Centri

ospedalieri

Studio carbapenemasi

25 Centri (2011)

Comitato di Studio per gli Antimicrobici

Coordinatori: F. Luzzaro L. Pagani G.M. Rossolini

1 - 15 Ottobre 2013

Resistenza alle cefasporine

di terza generazione e/o ai

carbapenemi in isolati di

E. coli, K. pneumoniae e

P. mirabilis da pazienti

ambulatoriali (RSA

escluse) o ricoverati in

Ospedale

Coordinatori: F. Luzzaro L. Pagani G.M. Rossolini

Studio AMCLI

14 Centri (2013)

Comitato di Studio per gli Antimicrobici

87.3%

2.7%

3.6%

6.4%

KPC MBL Perdita di porine OXA-48

MBL

Sorveglianza nazionale 2013

OXA

KPC-type

Meccanismi di resistenza ai carbapenemi in

Klebsiella pneumoniae (n=110)

3.03.0

21.7

32.8

39.4

11.1

5.5

19.5

35.2

28.7

0

10

20

30

40

50

60

Area critica Area medica Area chirurgica Riabilitazione Ambulatorio

2011 (n=198) 2013 (n=108)%

Sorveglianza nazionale 2013

Klebsiella pneumoniae produttore di KPC

(sorveglianza 2013 vs 2011)

9.8

2.0

7.8

16.217.1

47.1

6.51.8

9.3

15.811.1

55.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Urine Emocoltura LRTI Ferita Pus/ulcera Altro

2011 (n=198) 2013 (n=108)

Sorveglianza nazionale 2013

Klebsiella pneumoniae produttore di KPC

(sorveglianza 2013 vs 2011)

%

15.1

12.1

23.1

10.5

1.61.4 0.5 0.8

23.1

0

10

20

30

40

E. coli (n=920) K. pneumoniae (n=437) P. mirabilis (n=152)

ESBL CRG3 Carbapenemasi

Resistenza ai beta-lattamici negliEnterobatteri isolati da pazienti ospedalizzati

%

Sorveglianza nazionale 2013

13

0

7.7

10.9

7.3

1.50.5 0.8

4.6

0

10

20

30

40

E. coli (n=1433) K. pneumoniae (n=260) P. mirabilis (n=123)

ESBL CRG3 Carbapenemasi

Sorveglianza nazionale 2013

%

Resistenza ai beta-lattamici negliEnterobatteri isolati da pazienti ambulatoriali

Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)

Ampicillina > 16 (R)

Amoxi-Clav > 16 (R)

Pipera-Tazo > 64 (R)

Cefotaxime > 32 (R)

Ceftazidime > 32 (R)

Cefepime > 32 (R)

Imipenem > 8 (R)

Meropenem > 8 (R)

Ertapenem > 4 (R)

Colistina <= 0.5 (S)

Tigeciclina 1 (S)

Gentamicina 1 (S)

Ciprofloxacina > 4 (R)

K. pneumoniae KPC+ K. pneumoniae OXA-48+

Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)

Ampicillina > 16 (R)

Amoxi-Clav > 16 (R)

Pipera-Tazo > 64 (R)

Cefotaxime > 32 (R)

Ceftazidime > 32 (R)

Cefepime > 32 (R)

Imipenem 1 (S)

Meropenem 1 (S)

Ertapenem 2 (R)

Colistina <= 0.5 (S)

Tigeciclina 1 (S)

Gentamicina 1 (S)

Ciprofloxacina > 4 (R)

OXA-48

Belgio

Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe

1° K. pneumoniae OXA-48 isolatain Turchia nel 2001

Fino al 2007-2008 questi enzimi sono rimasti confinati alla Turchia

Belgio

1°caso in Belgio nel 2008: nessuna apparente relazione con la Turchia

UK

Diffusione globale dei produttori di OXA-48

Nordmann P. et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 821–830

Debole attività

verso le

cefalosporine di

3°e 4°generazione

Idrolizzano i

carbapenemi a

basso livello

• OXA-48

idrolizza più

efficientemen

te l’imipenem

• OXA-48 e

OXA-181

spesso si

associano ad

altre beta-

lattamasi Poirel L. J Antimicrob Chemother 2012; 67:1597-1606

2015

K. pneumoniae MBL+

Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)

Ampicillina > 16 (R)

Amoxi-Clav > 16 (R)

Pipera-Tazo > 64 (R)

Cefotaxime > 32 (R)

Ceftazidime > 32 (R)

Cefepime > 32 (R)

Imipenem 8 (I)

Meropenem > 8 (R)

Ertapenem > 4 (R)

Colistina <= 0.5 (S)

Tigeciclina 1 (S)

Gentamicina > 4 (R)

Ciprofloxacina > 4 (R)

Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)

Ampicillina > 16 (R)

Amoxi-Clav > 16 (R)

Pipera-Tazo > 64 (R)

Cefotaxime > 32 (R)

Ceftazidime > 32 (R)

Cefepime > 32 (R)

Imipenem > 8 (R)

Meropenem > 8 (R)

Ertapenem > 4 (R)

Colistina <= 0.5 (S)

Tigeciclina 1 (S)

Gentamicina 1 (S)

Ciprofloxacina > 4 (R)

K. pneumoniae KPC+

Nel 2009 in IndiaNDM-1: una nuova MBL negli enterobatteri

Dal 26/09 al 10/10/2010

campioni di:

• acqua stagnante (n=171)

• acqua del rubinetto (n=50)

Positivi per NDM-1:• 51/171 campioni di acqua stagnante• 2/50 campioni di acqua del rubinetto

100 milioni di abitanti potrebbero essere colonizzati da NDM-1 in India

NDM

• Variabili livelli di resistenza ai carbapenemi

• Concomitante presenza di altri determinanti di resistenza

• È la variante più comune (NDM-1….NDM-16)

• blaNDM-1 è ritenuto l’evoluzione di un gene presente in Acinetobacterbaumannii (Tolemanet al. 2012)

• Resistenza ad aztreonam nell’80% dei casi (coproduzione di ESBL) Nordmann P. et al. Trends Microbiol 2011;19:5884-595

Patel G et al. Front Microbiol 2013;4:1-17

Diffusione globale della New Delhi Metallo-beta lattamasi-1

Inizio associatoad aumentatoconsumo di colistina

Resistenza acquisitaalla colistina peruna singola delezionegenica in un ceppo diK. pneumoniaeST512 produttore di KPC-3

Espansione clonaleche conserva la mutazione genica

71.6

7.81.0 1.0

18.6

0

20

40

60

80

100

<= 0,5 1 2 4 >= 8

EUCAST (S = 80.4%)

K. pneumoniae KPC + (n=102): sensibilità alla colistina

Sorveglianza nazionale 2011

March 2016

18 novembre 2015

1°Marzo 2016

14 marzo 2016

1descrizione del gene mcr-1 in E. coli da animali, cibo e pazienti in Cina

Il gene mcr-1 viene ritrovato in E. coli in 3 campioni di carne di pollo (Olanda, 2009-2014)

1°Marzo 2016

20162016

Il gene mcr-1 viene ritrovato in E. coli isolati da 8 pazienti (Lecco-Firenze, 2013-2015)

Animali

Uomo

Diffusione attraverso i continenti

Trovato in batteri isolati da vari tipi di carne e vegetali

pollame

maiali

Isolato da batteri in soggetti infetti o colonizzati

Infezioni varie

Viaggiatori

Trovato in varie specie microbiche

E. coli K. pneumoniae

Salmonella spp.

Shigella spp.

Enterobacter spp.

Altamente trasferibile e veicolato da plasmidi diversi

Resistenza alla colistina mediata da plasmidi: gene mcr-1

Skov R.L. 1 march 2016

July 2016BB Xavier

Pini Beatrice

Laboratorio di Microbiologia e Virologia

Azienda Socio Sanitaria Territoriale di Lecco

Grazie per l’attenzione !