pourquoi une basal-thérapie, et comment la réussir
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Pourquoi une basal-thérapie, et comment la réussir ?
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ne
z/G
ett
yIm
age
s
~425 million people worldwide had diabetes in 2017
~629 million will have diabetes by 2045
Diabetes is an increasing global epidemic
~4.0 million people died
from diabetes and its
complications in 2017
Diabetes complications can be
prevented by good glycemic
control
Total health
expenditure on
diabetes is estimated
at USD 727 billion
Data from 20–79 years olds
2017 8th Edition. International Diabetes Federation Atlas
Les chiffres en Algérie
3%
Prévalence du diabète en Algérie
La prévalence du diabète en Algérie a atteint
14,4% (18 à 69 ans) en 2017
Stepwise (OMS)
3%
1% 4% 5% 2% 10% 9% 8% 7% 6% 3% 11% 14% 12% 13%
FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY
INTERNAL USE ONLY SAGLB.TJO.17.12.XXXX Approved December 2017
Pourquoi une insulinothérapie chez le DT2?
La néoglucogenèse hépatique est majorée surtout la nuit chez
les diabétiques de type 2
Augmentation marquée des glycémies au réveil
Pourquoi initier avec une insuline basale chez le DT2?
Production hépatique de glucose et diabète de type 2
Cet excès de production hépatique de glucose est dû à l’absence de freination par l’insuline de la néoglucogénèse hépatique nocturne, à
l’origine d’une hyperglycémie à jeun.
Weisili P et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 539-543.
L’horaire de l’insuline doit viser d’abord à corriger les glycémies
basales
LA GLYCÉMIE À JEUN CIBLÉE EN PREMIER
cycle insulinosécértoire physiologique
24.00 6.00 heures 12.00 6.00 18.00
Le profil glycémique du DT2 une
accentuation du profil naturel
Phénomène de l’AUBE majoré et
prolongé
Hyperglycémie
à jeun et en fin de matinée
Sécrétion basale d’insuline
i
n
s
u
l
i
n
e
Les profiles glycémiques journaliers se détériorent avec la durée du diabète
Monnier et al. Diabetes Care 2007; 30:263–269.
Temps (heures)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Durée du Diabète(années)
concentr
ations d
e G
lucose (
mm
ol/
L)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
0.7
4.4 8.4
Postprandial (période diurne)
Jeûne (période nocturne)
Petit déjeuné
Morning period
HbA1c
<6.5%
6.5-6.9% 7 - 7.9%
10.0 8 - 8.9%
11.5 ≥ 9%
Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881–5.
ETUDE MONNIER : L’insulinothérapie doit être instaurée en
fonction du niveau d’hyperglycémie globale dans le DT2
Contributions of Basal and Postprandial Hyperglycemia Over a Wide Range of A1C Levels Before and After
Treatment Intensification in Type 2 Diabetes M RIDDLE Diabetes Care 34:2508–2514, 2011
0
20
40
60
80
100
< 8.0 8.0 ≤ 8.5 8.5 ≤ 9.0 9.0 ≤ 9.5 ≥ 9.5
76 78 79 79 80
24 22 21 21 20
Hyp
erg
lycé
mie
to
tale
(%
)
Glycémie à jeun
Glycémie post-prandiale
Fix the Fasting First = Corriger la GAJ d’abord
HbA1c
Pourquoi initier avec une insuline basale chez le DT2?
L’hyperglycémie basale est le principal contributeur à l’HbA1C
FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY
INTERNAL USE ONLY SAGLB.TJO.17.12.XXXX Approved December 2017
Pourquoi initier avec une insuline basale chez le DT2? Relation entre la GAJ et le taux de l’ HbA1c
Les glycémies à jeun moyennes sont corrélées au taux d’HbA1c
11
* Ou autres glycémies pré-prandiales
Glycémie à jeun*
moyenne (g/L)
< 1
< 1,20 - 1,30
< 1,60
< 1,80
Adaptée de « HAS. Recommandation de bonne pratique. Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du
diabète de type 2. ARGUMENTAIRE. Janvier 2013 »
Objectif d’HbA1c
< 6%
7%
8%
9%
Pourquoi initier avec une insulinothérapie basale?
Rappel des recommandations ADA/EASD
13
15
16
TZD2
Si HbA1c sup la cible
GLP-1 RA DPP4i SGLT2i1
Si DFG adéquat
SGLT21 OU
TZD2
Si HbA1c sup la cible
SGLT21 OU
TZD2
GLP-1 RA OU
DPP-4i OU
TZD2
SGLT21 OU
DPP-4i OU
GLP-1 RA
Si HbA1c sup la cible
Si HbA1c sup la cible
Sans MCVA ou MRC
Si HbA1c sup à la cible
Continuez avec l'ajout d'autres agents comme indiqué ci-dessus
Si HbA1c sup à la cible
Considérer l'ajout de SU Ou l'insuline basale: - Choisissez les derniers SU avec moins de risque d'hypoglycémie - Envisager l'insuline basale qui a le moindre risque d'hypoglycémie3
Choix des hypoglycémiants pour le besoin impérieux de minimiser l'hypoglycemie
Metformine en 1ère intention Si le taux d'HbA1c est supérieur à (1,5%) de la cible , envisager une association de traitement précoce
Si HbA1c sup à la cible
Que disent les autres Recommandations
Comment réussir une insulinothérapie basale ?
IPAD Study: Insulinisation du Patient
diabétique de type 2 non contrôlé sous Anti-
Diabétiques oraux
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
Objectif principal
Estimer la proportion de patients DT2 mis sous insuline basale après échec aux ADO et
ayant atteint une valeur de l’HbA1c < 7% après 6 mois de suivi
Objectifs secondaires
1- Analyser l’évolution de l’HbA1c à 3 et 6 mois de suivi par rapport à la valeur de la visite
d’inclusion
2- Décrire l’évolution de la glycémie à jeun veineuse et capillaire déterminée par l’Auto
Surveillance de la Glycémie (ASG)
3- Décrire l’évolution des doses administrées de l’insuline basale
4- Estimer la proportion des patients ayant présenté au moins un épisode d’hypoglycémie
IPAD Study : les objectifs
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
IPAD Study: distribution des valeurs de l’HbA1c (%)
à 3 et 6 mois
Objectif atteint
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
40,3 49,8
59,7 50,2
0
20
40
60
80
100
120
3 mois 6 mois
Pour
cent
age
Glycémie> 1,30 glycémie<1,30
IPAD Study: titration de l’insuline basale
glycémie veineuse à jeun < 1,30g/l vs > 1,30g/l
Insuline bien titrée
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
16,7 22,5
23,627,3
59,750,2
0
20
40
60
80
100
120
3 mois 6 mois
Pour
cent
age
de p
atient
s
Bien contrôlés glyc<1,30g HbA1c< 7%
Contrôle insufisant glyc<1,30g HbA1c> 7%
Non contrôlés glyc>1,30g HbA1c> 7%
IPAD Study répartition des patients selon le degré
du contrôle glycémique
Bien équilibrés
A intensifier
Titration insuffisante
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
IPAD: évolution de la dose d’insuline basale (UI/jour)
dose d’insuline basale en UI/jour
+ 10,6 UI
+ 3,9 UI
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
Répartition selon le degré du contrôle glycémique
50,2
22,5
27,7
27,3
22,1
50,2
0
20
40
60
80
100
120
11 RCT 6 mois IPAD 6 mois
Glyc< 130mg-A1c<7% Glyc<130mg-A1C>7%
Glyc>130mg-A1c> 7%
Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1
Lutter contre l’inertie therapeutique
For Advisory Board Discussion Only. Not for External Distribution.
Que peut on améliorer?
Promouvoir l’education therapeutique
Substantial inertia exists at each sequential intensification step
Khunti K, et al. Diabetes Care 2013;36:3411−7;
Khunti K, et al. Diabetes Obes Metab 2016;18:401–9
*From time when HbA1c was ≥7.0%, ≥7.5% or ≥8.0%; **From time when HbA1c was ≥7.5%.
Adding
3rd OAD*
Adding
2nd OAD*
Patient on
1 OAD
1.6–2.9 yrs
6.9–7.2 yrs Patient on
2 OADs*
3.7 yrs Adding
insulin*
Adding
GLP-1 RA,
premixed
and bolus
insulin**
Patient on
3 OADs*
6–7.1 yrs
Therapeutic inertia plays an important role in the delay of intensification of diabetes therapy
Comment expliquer Le retard à l’initiation L’insuffisance de la titration
Les « fausses » justifications de l’inertie thérapeutique
• Ne pas retarder une insulinothérapie quand elle est indiquée
• Formation : - Se conformer aux recommandation internationales
- Connaitre les objectifs
- Dose d’initiation modalités de titration
• Être proactif plutôt que réactif
• Consacrer le temps qu’il faut
Lever les barrières du médecin
Modalités d’initiation et de titration de la basale
Lever les barrières du patient
Écouter: pour connaitre le patient Évaluer: pour définir le profil patient Prioriser: les traitements Partager: les connaissances et surtout les décisions Motiver : entretien motivationnel Former : technique d’injection, sites d’injections, horaires …etc. Autonomiser: à la titration des doses, à la gestion des hypoglycémies… Objectifs : définir des objectifs clairs et précis selon le profil patient
LA PEUR DE L’HYPOGLYCÉMIE UN AUTRE FREIN A LEVER
La peur de l’hypoglycémie impose aux professionnels de santé un
compromis en fixant des objectifs moins ambitieux
Limite l’intensification du traitement
« Je traiterais mes patients
plus énergiquement s’il n’y avait pas ce souci
des hypoglycémies »
Proportion des professionnels de santé, %
Spécialistes
Médecins généralistes
p < 0,05
Peyrot M et al. Diabet Med. 2012 ; 29 : 682-689
Dans l’enquête internationale sur internet : GAPP
1250 médecins prenant en charge des patients diabétiques
41
Qu’apporte la Glargine Aujourd’hui?
FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY – DO NOT DISTRIBUTE
Que nous a apporté cette insuline lente BASALE ?
43
• "Glargine U100" Lantus®
Efficacité
Hypo
Niveau de preuve
Aspect pratique
Sécurité CV & Oncologique
44
NPH-insulin Ultralente CSII (pumps) Glargine U100
SC insulin
0.3
0.2
1.0
0 4 12
Time (hours)
8 16 20 24
0
0.4
GIR
(m
g kg
-1/m
in-1
) 20
10
4
0
24
8
12
16
µm
ol k
g-1/m
in-1
*N=20 type 1 Mean ± SE
Profile PD de l’insulins glargine (U100) comparée à NPH à l’Ultra Lente et à la pompe SC chez 20 T1DM
Lepore M, Bolli GB. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000 Dec;49(12):2142-8.
Glucose infusion rate*
Plank J, et al. Diabetes Care. 2005;28:1107-1112; Rave K, et al. Diabetes Care. 2005;28:1077-1082; Rosenstock J, et al, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. London, NY: Martin Dunitz; 2003:131-154.
22:00 24:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24:00
NPH
Glargine Detemir
Pharmacocinétiques des insulines lentes
heures
hypoglycémie
46
* Dans les 2 groupes , la glycémie à jeûne a diminué de 194 ou 198 mg/dl à 117 ou 120 mg/dl à la fin de l’étude et l’HbA1c a baissé de 8.6% à 7.0% après 18 semaines
Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.
100
150
200
0 4 8 12 16 20 24
semaines de traitement
GA
J (
mg
/dl)
Glargine NPH
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
0 4 8 12 16 20 24
semaines de traitement
Hb
A1c (
%)
Glargine NPH
Efficacité de la glargine:Treat To Treat résultats sur l’équilibre glycémique
Glycémie à jeûn HbA1c
n= 756 , type 2, 56 ans, IMC = 32, durée diabète: 9ans,
sous ADO (3/4 SU + Met), HbA1c 7.5 à 10%, GAJ >1.41 g/l
6.97%
8.6%
soit – 1,41 %
HYPO
Lantus, des résultats concordants vs l’insuline NPH sur les hypoglycémies symptomatiques, nocturnes et sévères nocturnes
9
Réduction de
moitié du risque
d’hypoglycémie
Faveur glargine Faveur NPH
49
Période de titration
Hypos Frein à augmenter les doses
et atteindre les objectifs
HYPO
Phase de titration
Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention
Les résultats d’ORIGIN présentés
le 11 juin 2012 à l'ADA
Composite décès cardiovasculaire NEUTRE
Mortalité toutes causes et CANCERS NEUTRE
La plus vaste étude de morbimortalité jamais réalisée avec l'insuline*
versus prise en charge sans insuline 40 pays, > 12 500 patients, 6,3 années de suivi
Conduite par un comité de pilotage indépendant
La GLARGINE de demain………
Surface de dépôt réduite de moitié
Surface de contact réduite de moitié
Diffusion régulière et prolongée
Insuline Glargine U300 : Mécanisme de prolongation de la diffusion
Même nombre d’unités
Réduction de 2/3 du volume
Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6 Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38(4):637-43
Surface de contact réduite
Temps, h
3
2
1
0
140
120
100
160
0 6 12 18 24 30 36
Profile de l’insuline Glargine U300 versus Glargine U100
Glargine U300 0,4 U/kg
Glargine U100 0,4 U/Kg
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36
0 6 12 18 24 30 36
Insulinémie médiane, µU/ml
Taux de perfusion du Glucose (GIR), mg/kg/min
Glycémie, mg/dl
un profil plus plat et plus prolongé comparé à la glargine U100
Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38(4):637-43
Clamps euglycémiques chez patients DT1
0.7
0.7
0.7
0.8
0.8
0.8
0.8
0.8
Différence : -0,03 %
IC 95 % -0,144 à 0,083(2)
EDITION 1
Différence : -0,03 %
IC 95 % -0,168 à 0,099(2)
EDITION 2
Différence : 0,04 %
IC 95 % -0,09 à 0,174(2)
EDITION 3
Données individuelles des études EDITION
Différence des moyennes ajustées à 6 mois :
-0.00 (IC 95 % –0.08;0.07)(1)
Gla-300 n=1247
Gla-100 n=1249
HbA1c, moyenne (%) ± écart type
HbA1c, moyenne (mmol/mol) ± écart type
Inclusion Semaine 12 Mois 6
53
55
57
59
61
63
65
67
69 8.4
8.2
8.0
7.8
7.6
7.4
7.2
7.0
(1) Ritzel et al. Patient –level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycemia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes Diabetes Obes Metab. 2015; vol 17; 859-867.
(2) Résumé des caractéristiques du produit Toujeo®
Équivalence activité U300 vs U100 sur HbA1c
Glargine U300 vs U100 : Risque d’hypoglycémie nocturne* sur la période d’étude
Population d’étude : tous les patients inclus dans l’étude de tolérance
Un bénéfice sur les hypoglycémies nocturnes* dès la phase de titration
*Confirmée (≤70 mg/dL) ou hypoglycemie sévère
Nombre moyen d’épisodes cumulés par patient
Méta-analyse : Edition 1,2 et 3
Semaines de traitement
No
ctu
rne
s (0
0:0
0–0
5:5
9 h
)
0 4 8 12 16 24 20 28
0
1
2
Hypoglycémies nocturnes 0:00 à 5:59h
Hypoglycémies confirmées* ou sévères nocturnes** par patient-année en fonction de l’HbA1C en fin d’étude
Gla-300 versus Glar-100 Relation entre HbA1C & incidence des hypoglycémies
0
4 6 8 12
HbA1C en fin d’étude (%)
5 7 9 10 11
5
P=0.010
U100
U300
Diabète de type 2
No
mb
re e
stim
é d
’éve
nem
ents
par
p
arti
cip
ant-
ann
ée
Etude EDITION 2
* ≤ 3,9 mmol/L (≤ 70 mg/dL). ** Entre 00h00 et 05h59.
Yki-Jarvinen H et al. New insulin glargine 300 units/mL vs glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care. 2014 Dec;37(12):3235-43.
Glargine U300 versus Glargine U100 en fonction de l’horaire d’injection retombées pour la personne et le choix de passage IDE si indispensable
Un profil plus plat peu importe le moment de l’injection (matin ou soir),
avec une flexibilité d’administration de +/-3h (RCP)
Profil glycémique évalué par CGMs chez DT1 sous glargine U100 & glargine U300 Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574 Accessed June 2015
Profils moyens de glycémie à 24h Durant les 2 dernières semaines de chaque période de traitement (population CGM; période des données regroupées A + B)
Glargine U300
Glargine U100 G
lycé
mie
mo
yen
ne
com
bin
ée
(
SD),
mm
ol/
L
Injection
Soir
Injection
Matin
ITT population; BL, baseline; ITT, intention-to-treat; LS, Least square; SE, standard error; W, week
Cheng A, et al. ADA 78th Scientific Sessions 2018; 301-OR
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
Gla-300 IDeg-100
BL W8 W12 W24
HbA
1c (
%)
me
an
± S
E
HbA
1c (m
mol/m
ol) m
ea
n ±
SE
LS mean difference for Gla-300 vs IDeg-100:
-0.05 % (95 % CI -0.15 to 0.05) (−0.6 mmol/mol [−1.7 to 0.6]),
non-inferiority p-value <0.0001
No. of participants
Gla-300 462 448 448 430
IDeg 462 447 445 425
Titration period Maintenance period
8,7
7,0
8,6
7,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
BL W24
Hb
A1
c (%
), m
ean
Gla-300 IDeg-100
-1.6 %
-1.6 %
Change from BL to W24 displayed as LS mean values
50
55
60
65
70
75
BRIGHT: Non-inferiority of Gla-300 vs IDeg-100 in HbA1c reduction at study end
BRIGHT: Anytime (24 hr) hypoglycemia lower with Gla-300 vs IDeg-100 during titration period
Glargine un choix universel
- Profil adapté à la pathogénie
- Efficacité sur les glycémies et HbA1c
- Longue durée d’action (environ 24h)
- Titration Facile
- Faible variabilité
- Moindre Risque hypoglycémique
- Utilisation durant la grossesse
- Molécule Innovante ( U300)
- Dossier de sécurité CV et Cancer Solide
Glargine une Référence
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