patogenesis komplikasi mikrovaskular dm
Post on 05-Jul-2018
236 Views
Preview:
TRANSCRIPT
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 1/9
Patogenesis Mikrovaskular pada Diabetes Mellitus
Diabetes tipe 2 secara umum merupakan penyakit yang diakibatkan kelebihan nutrisi [1-3].
Penyakit ini disebabkan oleh resistensi insulin dan penurunan sekresi insulin yang diinduksi
secara bertahap dan terutama oleh kadar glukosa darah yang tinggi dalam hubungannya dengan
faktor-faktor lain seperti obesitas, penuaan, predisposisi genetik, dan kurangnya aktiitas fisik
[!-"]. #elebihan gi$i menetap menciptakan tingkat glukosa darah tinggi menetap yang bersifat
toksik bagi sistem makroaskular dan mikroaskular [1%-12], efek yang dikenal sebagai
glukotoksisitas [13-1&]. 'tres oksidatif diperkirakan berkontribusi terhadap patogenesis
glukotoksisitas selama ter(adinya diabetes dan komplikasi diabetes [1)-2*], namun stres reduktif
akibat kelebihan +D [2&-33] yang dihasilkan oleh kadar glukosa darah tinggi kurang
diperhatikan. Dalam ulasan ini, dengan meneliti mekanisme produksi +D dan daur ulang,
terdapat bukti baha stres reduktif diikuti oleh stres oksidatif merupakan mekanisme patogenik dasar hiperglikemia kronis dalam ter(adinya diabetes dan komplikasi diabetes.1
#adar normal glukosa darah di baah 1%% mg / d0 secara ketat dipertahankan, diatur, dan
dicapai dengan tingkat penyerapan glukosa oleh semua (aringan dan la(u sintesis glukosa oleh
hepar [3!] dan sedikit oleh gin(al [3]. #ira-kira, & dari total glukosa tubuh dikonsumsi oleh
(aringan yang tidak sensitif terhadap insulin termasuk otak, sel-sel darah merah, hepar, dan usus,
sedangkan sisanya dikonsumsi oleh (aringan sensitif terhadap insulin termasuk otot [3*]. 'etelah
makan, peningkatan pesat kadar glukosa darah merangsang sekresi insulin, yang mengakibatkan
peningkatan sementara konsentrasi insulin darah yang dikenal sebagai hiperinsulinemia.
Peningkatan kadar glukosa dan insulin dalam darah secara terkoordinasi menghambat produksiglukosa oleh hepar dan memfasilitasi penyerapan glukosa oleh (aringan tidak sensitif insulin
[3&]. leh karena itu, kondisi euglikemia sangat di(aga, yang sangat tergantung tidak hanya pada
sekresi insulin yang tepat dari sel-4 oleh stimulasi nutrisi tetapi (uga pada ker(a insulin di hepar
dan (aringan perifer [3&].1
'el-sel tertentu begitu rentan terhadap hiperglikemia, seperti sel endotel kapiler di retina, sel
mesangial dalam glomerulus gin(al, dan neuron dan sel 'chann di saraf perifer. #ita tahu
baha pada diabetes, hiperglikemia mempengaruhi semua sel dari setiap (aringan. 5adi mengapa
kerusakan hanya ter(adi pada beberapa (enis sel yang terlibat dalam komplikasi diabetes6
5aabannya adalah baha sebagian besar sel dapat mengurangi pengangkutan glukosa dalam selketika mereka terpapar kondisi hiperglikemia, sehingga konsentrasi glukosa internal mereka
tetap konstan. 'ebaliknya, sel-sel yang rusak akibat hiperglikemia adalah sel-sel yang tidak bisa
melakukan hal tersebut secara efisien 73,!8. Dengan demikian, diabetes selektif dalam merusak
sel, seperti sel-sel endotel dan sel mesangial, yang tingkat transpor glukosanya tidak menurun
dengan cepat sebagai akibat hiperglikemia, menyebabkan kadar glukosa yang tinggi di dalam sel.
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 2/9
al ini penting, karena memberitahu kita baha pen(elasan mengenai apa yang menyebabkan
komplikasi harus melibatkan mekanisme yang ter(adi di dalam sel-sel ini, bukan di luar.2
NADH dan Stress Reduktif 9lektron dari pemecahan glukosa utamanya disimpan dalam +D untuk reduksi oksigen dan
produksi :P. leh karena itu, +D merupakan senyaa pereduksi dan (ika (umlahnya
berlebihan dapat menyebabkan stress reduktif [3%, 32, 3) ; !%]. Produksi berlebihan dari +D
atau kurangnya +D< dapat menginduksi akumulasi +D, menyebabkan ketidakseimbangan
antara +D dan +D< dan menghasilkan kondisi yang dikenal sebagai pseudohipoksia [2",
!1 ; !!]. =ni merupakan kondisi dimana oksigen tidak dapat dikonsumsi secara efektif. al ini
akan menyebabkan stress metabolik atau sindrom metabolik sebagaimana yang sering ter(adi
pada diabetes [!! ; !&]. arus dicatat baha akumulasi >' dan +DP, secara erat berkaitan
dengan metabolisme +D [!)], (uga dapat menginduksi stress reduktif [3", !" ; !]. #arenakompleks mitokondrial = merupakan en$im mayor yang bertanggung(aab terhadap daur ulang
+D, perbaikan fungsi kompleks = dapat menginduksi akumulasi +D dan stress reduktif
[] yang dapat dikaitkan terhadap inhibisi pelepasan insulin oleh sel β [*, &].1
Hiperglikemi, Peningkatan Kadar NADH, dan Tekanan Elektron Mitokondria
5alur glikolisis memecah hampir )% -"% dari glukosa tubuh, sedangkan (alur fosfat pentosa
mengonsumsi 1% -2% sisanya dalam kondisi fisiologis [), "]. Dalam kondisi hiperglikemia,
lebih banyak glukosa akan masuk melalui (alur glikolisis yang menghasilkan lebih banyak
piruat dan asetil-?o, yang mengarah ke produksi +D yang lebih banyak. #arena +Dadalah pembaa elektron, kelebihan (umlah itu akan menyebabkan tekanan elektron pada rantai
transpor elektron mitokondria [!%, *%-*2]. al ini terutama berlaku untuk hepatosit dan 4-sel
pankreas yang mana glukokinase 7heksokinase D8 adalah en$im penyuplainya [*3], dan en$im
ini tidak dihambat oleh glukosa-*-fosfat 7>*P8 [*!-**]. leh karena itu, lebih banyak glukosa,
lebih banyak pula >*P diproduksi yang akan dipecah melalui glikolisis dan siklus #rebs, yang
mengarah ke produksi +D yang lebih banyak lagi. >ambar 1 menun(ukkan (alur
konensional utama yang dapat menghasilkan lebih banyak +D saat glukokinase digunakan
untuk memfosforilasi glukosa untuk pemecahan glukosa pada (aringan seperti pankreas dan hati
[*&-&%].1
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 3/9
Gambar 1
The Branching-Of Pathways dan Stress Oksidatif
:erdapat (alur [21] yang merupakan percabangan (alur glikolisis dalam kondisi hiperglikemik
kronik 7>ambar 28. 5alur tersebut merupakan metabolisme glukosa minor dan insignifikan dalam
kondisi normoglikemik, namun dapat men(adi (alur utama pada perubahan kadar glukosa yang
tinggi. #elima (alur tersebut dikaitkan dengan produksi @', stress oksidatif, dan pathogenesis
diabetes dan komplikasi diabetes [21, 1%"-11]1
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 4/9
Gambar 2
The Polyol Pathway
#etika kadar glukosa darah tinggi, (alur metabolik selular berubah, yang biasanya mengarah
pada efek-efek yang merusak []. 5alur utama yang teraktiasi sebagai respon terhadap
hiperglikemia adalah (alur polyol [!!, 11*-11)], dimana glukosa direduksi oleh reduktase aldose
untuk membentuk sorbitol, dan sorbitol yang terbentuk kemudian dikonersi men(adi fruktosa
oleh sorbitol dehidrogenase. 5alur ini, sebagaimana yang ditun(ukkan pada >ambar 3 7=nset8,
mengubah +DP men(adi +D menggunakan reaksi dua langkah dan mengarah pada
ketidakseimbangan redoA antara +D dan +D<. #arena rasio +D</+D menurun akibat
peningkatan (umlah +D, stress reduktif dapat ter(adi. #arena aldose reduktase memiliki #m
yang sangat tinggi untuk glukosa [11"], ia hanya dapat diaktiasi dengan kadar glukosa yangtinggi. leh karenanya en$im ini (uga dapat dipertimbangkan sebagai en$im penyuplai
[12%,121]. Dalam kondisi hiperglikemik, (alur polyol telah diperhitungkan menggunakan lebih
dari 3% glukosa tubuh [1%1]. leh karena itu, (alur ini (uga dapat berkontribusi secara
signifikan terhadap stress reduktif [32, 11"] dan telah diketahui memainkan peran penting dalam
pathogenesis komplikasi diabetes [122-12].
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 5/9
'ebagai tambahan, dalam reaksi pertama dari (alur polyol 7>ambar 3 inset8, +DP dikonsumsi
dan ketika kadar +DP menurun, hal yang sama ter(adi pada pembentukan glutation 7>'8.
=ni karena glutation reduktase memerlukan +DP untuk meregenerasi >' dari >''>
7bentuk teroksidasi dari glutation8 [12*]. #arena kadar >' menurun, kapasitas antioksidan
selular dapat menurun, mengakibatkan peningkatan kadar spesies oksigen reaktif yang dapat
menyerang makromolekul dan menginduksi kerusakan oksidatif [12*]. leh karena itu, (alur
polyol (uga merupakan sumber stress oksidatif [12&-12"]. 5uga penting untuk dicatat baha
aktiasi (alur polyol kembali akan lebih lan(ut menurunkan konsumsi glukosa melalui (alur
glikolitik sebagaimana sorbitol dehidrogenase berkompetisi dengan >DP untuk +D<
[13%,131]. 0ebih lan(ut lagi, karena nitrit oksida sintase (uga menggunakan +DP sebagai
kofaktor, penurunan kadar +DP dapat mengarah pada penurunan produksi nitrit oksida, yang
memfasilitasi asokonstriksi dan agregasi platelet [132].1
5alur poliol, seperti yang ditun(ukkan secara skematis pada >ambar 3, berfokus pada en$im
reduktase aldosa. @eduktase aldosa biasanya memiliki fungsi mengurangi aldehida beracundalam sel men(adi alkohol yang tidak aktif, tetapi ketika konsentrasi glukosa dalam sel men(adi
terlalu tinggi, reduktase aldosa (uga mereduksi glukosa tersebut men(adi sorbitol, yang kemudian
teroksidasi men(adi fruktosa. Dalam proses mereduksi glukosa intraseluler yang tinggi men(adi
sorbitol, reduktase aldosa mengonsumsi +DP kofaktor 7*8. :api seperti yang ditun(ukkan
pada >ambar. 3, +DP (uga kofaktor penting untuk regenerasi antioksidan intraseluler
terpenting, glutation tereduksi. Dengan mengurangi (umlah glutation tereduksi, (alur poliol
meningkatkan kerentanan terhadap stres oksidatif intraseluler.2
Gambar 3
Dari penelitian seperti yang dilakukan oleh @on 9ngerman dan :im #ern 7&8, di mana an(ing
diabetes diraat selama tahun dengan aldosa reductase inhibitor. #ecepatan konduksi saraf
pada an(ing diabetes menurun dari aktu ke aktu seperti halnya pada pasien. 'ebaliknya, pada
an(ing diabetes yang diobati dengan inhibitor reduktase aldosa, kerusakan kecepatan konduksi
saraf yang diinduksi diabetes dapat dicegah.2
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 6/9
The Hexosamine Pathway
5alur ini merupakan percabangan dari fruktosa *-fosfat dalam (alur glikolisis. Bruktosa *-fosfat
adalah substrat en$im glutamine-fruktosa *-P amidotransferase 7>B:8, yang merupakan en$im
dengan kecepatan terbatas dalam (alur ini. >B: membuat glukosamin *-P dari fruktosa *-P dan
pembentuknya lebih lan(ut dikonersi men(adi CDP-+-asetilglukosamin, yang merupakan
substrat untuk ->1c+c transferase spesifik yang mengatalisasi modifikasi posttranslasional
protein melalui ->1c+c pada residu serine dan threonine [133-13]. Peningkatan perubahan
glukosa melalui (alur ini telah ditun(ukkan terlibat dalam pembentukan @' dan stress oksidatif
[13*-13)] dan telah berimplikasi dalam komplikasi diabetes [13"-1!2].1
The Protein Kinase C Activation Pathway
Bruktosa 1*-bifosfat dapat dipecah membentuk dihidroksiaseton fosfat dan gliseraldehid 3-
fosfat dengan sebelumnya diisomerisasi men(adi gliseraldehid 3-fosfat di baah pengaruh ker(atriose fosfat isomerase. kumulasi gliseraldehid 3-fosfat dapat meningkatkan sintesis
diasilgliserol yang merupakan actiator protein kinase ? 7P#?8. ktiasi P#? diketahui terlibat
dalam meningkatkan (umlah :>B- β -1, endothelin-1, +B-κ E, dan F9>B 7vascular endothelial
growth factor 8 [22, 1!3, 1!!] dan (uga diketahui menginduksi produksi @' oleh +DP
oksidase yang mengatalisasi reduksi satu elektron oksigen molecular untuk membentuk
superoksida [1!-1!&]. 'ecara mekanistik, telah diketahui baha P#? mengaktiasi +DP
oksidase melalui fosforilasi subunit p!& phoA, memacu translokasi subunit ini dari sitosol ke
membran yang berkombinasi dengan komponen lain untuk membentuk +DP oksidase aktif
yang mampu menghasilkan superoksida dari oksigen [1!), 1!"]. ktiasi P#? (uga dapat
menyebabkan resistensi insulin dengan menghambat fungsi nitric oAide synthase tergantung kt[1%].1
Advanced Glycation End Products (AGEs)
'elain (alur poliol, (alur ini (uga telah dianggap sebagai mekanisme utama stres oksidatif pada
kondisi hiperglikemik [11, 12]. #adar glukosa yang tinggi dapat menginduksi pembentukan
methylglyoAal dari gliseraldehida 3-fosfat ketika fungsi >PD terganggu. GethylglyoAal dapat
memodifikasi protein melalui glycation kelompok amino pada protein [13, 1!]. 'alah satu
produk utama adalah hemoglobin terglikasi 7b1c8 yang telah digunakan sebagai biomarker
untuk diabetes [1, 1*]. leh karena itu, proses nonen$imatik ini dapat sangat mengganggu
fungsi protein. 'elain itu, (alur glikasi ini diketahui membebaskan @' [1&, 1)] dan
meregulasi ekspresi reseptor permukaan sel untuk >9s, menyebabkan aktiasi (alur sinyal +B-
kE dan peradangan kronis [1"-1*1].1
'eperti yang ditun(ukkan secara skematis dalam >ambar !, produksi intraselular prekursor >9
tampaknya merusak sel oleh tiga mekanisme. Gekanisme pertama, yang ditun(ukkan pada
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 7/9
bagian atas sel endotel, adalah modifikasi protein intraselular termasuk yang paling penting
adalah protein yang terlibat dalam regulasi transkripsi gen 7)," dan G.E., obserasi yang tidak
dipublikasi8. Gekanisme kedua, yang ditun(ukkan di kiri, adalah precursor >9 tersebut dapat
berdifusi keluar dari sel dan memodifikasi molekul matriks ekstraselular di sekitarnya 71%8, yang
mengubah sinyal antara matriks dan sel dan menyebabkan disfungsi selular 7118. Gekanisme
ketiga, yang ditun(ukkan pada Big. 3, adalah baha prekursor >9 tersebut berdifusi keluar dari
sel dan memodifikasi protein yang bersirkulasi yang kemudian berikatan terhadap reseptor >9
dan mengaktiasi mereka, dengan demikian menyebabkan produksi sitokin inflamasi dan faktor-
faktor pertumbuhan, yang pada gilirannya menyebabkan patologi ascular 712-218. Dari banyak
penelitian terhadap hean seperti yang dilakukan ans-Peter ammes 7228, menun(ukkan
baha hambatan farmakologis dari >9 mencegah perubahan struktural lebih lan(ut dari
retinopati diabetik eksperimental.2
Gambar 4
The Glyceraldehyde Autoxidation Pathway
5alur ini (uga cabang dari gliseraldehida 3-fosfat dalam (alur glikolisis. >liseraldehida 3-fosfat
dibentuk dari fruktosa 1 *-bisphospate oleh en$im aldose. Dalam kondisi tertentu, gliseraldehida
3-fosfat dapat mengalami autoksidasi [1*2], sebuah proses yang dapat menghasilkan hidrogen
peroksida dan H-ketoaldehydes pada diabetes melitus [21, 1*3].1
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 8/9
Disfungsi ndotel
Peningkatan stres oksidatif dalam pembuluh darah adalah mekanisme penting dari disfungsi
endotel pada diabetes mellitus dan kondisi terkait. Paparan (aringan arteri terhadap peningkatanglukosa atau konsentrasi asam lemak bebas menginduksi produksi superoksida dan mengganggu
bioaailabilitas + pada dinding pembuluh darah, sedangkan pengobatan dengan antioksidan
beker(a untuk mengembalikan fungsi endotel pada kondisi ini [1%!, 1%]. Peningkatan stres
oksidatif memiliki potensi untuk merusak bioaailabilitas + dalam beberapa cara [1%*, 1%&].
Pertama, anion superoksida dapat bereaksi dengan + membentuk peroAynitrite dan
menghilangkan aktiitas biologis +. PeroAynitrite adalah oksidan yang sangat reaktif yang
dapat mengubah fungsi berbagai en$im seluler [1%)]. 'ecara khusus, peroAynitrite dapat
mengubah aktiitas katalitik dari e+' pada sel endotel dan guanylyl siklase dalam sel otot
polos pembuluh darah. kibatnya, peroAynitrite mengurangi baik produksi + dan responsiitas
dari (aringan target terhadap + [1%", 11%]. Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (uga
dapat mempengaruhi status redoks e+' co-faktor kritis, termasuk tetrahidrobiopterin.
#ehilangan tetrahidrobiopterin menguraikan e+' dan lebih mengarah pada produksi
superoksida daripada + [111]. 'pesies oksigen reaktif dapat meningkatkan produk peroksidasi
lipid yang mengganggu aktiasi e+' yang tergantung reseptor, menonaktifkan +, dan
menurunkan responsiitas dari (aringan target [112, 113].3
'e(umlah sumber en$imatik superoksida dalam pembuluh darah diabetik telah diidentifikasi.
+ikotinamida adenin dinukleotida fosfat oksidase 7+DP oksidase8 adalah kompleks multi-
subunit terkait membran yang menghasilkan anion superoksida dan terlibat dalam ledakan
oksidatif sel-sel inflamasi dan sinyal sel normal dalam sel endotel [1%*]. Dalam kondisi
patologis, termasuk diabetes mellitus, aktiitas +DP oksidase dan produksi superoksida
meningkat [11!, 11]. Peningkatan konsentrasi asam lemak bebas mengaktifkan +DP
oksidase dan mempromosikan aktiasi faktor transkripsi pro-inflamasi +BIE [11*]. 9kspresi
+DP oksidase (uga diregulasi oleh angiotensin == [11&], dan merupakan hal yang menarik
baha angiotensin converting enzim inhibitor memiliki efek askular yang menguntungkan pada
diabetes [11), 11"].3
e+' yang tidak berpasangan adalah sumber penting lain dari stres oksidatif dalam pembuluh
darah diabetes. Dalam kondisi fisiologis, e+' terdapat sebagai dimer dan menghasilkan +,
namun, en$im tersebut mengurangi oksigen men(adi anion superoksida ketika terdapat penurunan ketersediaan kofaktor tetrahidrobiopterin [12%]. Diabetes dikaitkan dengan
penguraian e+' dan penurunan kadar tetrahidrobiopterin. #arena tetrahidrobiopterin mudah
teroksidasi, ter(adi lingkaran setan dimana stres oksidatif menyebabkan penguraian e+' dan
peningkatan produksi anion superoksida, yang pada gilirannya dapat mengurangi ketersediaan
tetrahidrobiopterin dan mempromosikan stres oksidatif lebih lan(ut. #onsisten dengan
mekanisme ini, suplementasi tetrahidrobiopterin meningkatkan produksi + dan fungsi endotel
8/16/2019 Patogenesis Komplikasi Mikrovaskular Dm
http://slidepdf.com/reader/full/patogenesis-komplikasi-mikrovaskular-dm 9/9
dalam model eksperimental [121, 122] dan pada subyek manusia dengan diabetes mellitus tipe 2
[123]. 'e(umlah sumber spesies oksigen reaktif telah diidentifikasi. Gisalnya, hiperglikemia dan
diabetes berhubungan dengan peningkatan produksi anion superoksida oleh sistem reduktase
aldosa dan, seperti dibahas di baah, komponen rantai transpor elektron mitokondria [12!].3
'tudi pada manusia mendukung pentingnya peningkatan stres oksidatif sebagai mekanisme
disfungsi endotel pada diabetes mellitus dan resistensi insulin. Gisalnya, beredarnya penanda
stres oksidatif, termasuk isoprostane B2 dan antibodi terhadap lipoprotein densitas rendah
teroksidasi, meningkat pada orang dengan diabetes, obesitas, dan resistensi insulin [12, 12*].
'tudi klinis telah menun(ukkan perbaikan fungsi endotel dengan pengobatan antioksidan. Dalam
hal ini, infus asam askorbat dalam konsentrasi yang cukup tinggi untuk mengais anion
superoksida, meningkatkan fungsi endotel pada lengan baah pasien dengan diabetes mellitus
[!2]. :erapi dengan alpha tokoferol meningkatkan fungsi endotel pada arteri koroner pasien
dengan diabetes mellitus tipe 1, meskipun tidak ada manfaat pada diabetes tipe 2 [12&].3
Geskipun stres oksidatif secara (elas merupakan mekanisme yang berkontribusi dan antioksidan
dapat memperbaiki fungsi endotel dalam situasi tertentu, u(i klinis telah gagal untuk
menun(ukkan manfaat terapi tokoferol alpha pada hasil dalam u(i klinis skala besar [12), 12"].
:emuan ini mungkin memiliki implikasi penting untuk pencegahan dan mana(emen penyakit
pembuluh darah dalam diabetes mellitus. 'ebuah strategi yang dirancang untuk menghambat
sumber en$imatik spesies oksigen reaktif cenderung memberikan manfaat yang lebih besar
daripada pengobatan dengan scaenger spesies oksigen reaktif seperti asam askorbat, alfa
tokoferol, dan senyaa antioksidan lainnya. Cntuk mendukung konsep ini, angiotensin
conerting en$yme inhibitor dan angiotensin receptor blockers membatasi ekspresi angiotensin ==
yang diinduksi +DP oksidase dan menurunkan produksi anion superoksida dalam endotelium[13%]. bat ini telah terbukti meningkatkan fungsi endotel dan mengurangi risiko kardioaskular
pada pasien dengan diabetes mellitus [131].3
Referensi!
1. Jan 05. Pathogenesis of chronic hyperglycemia from reductie stress to oAidatie stress.
5 Dia @es 2%1!K2%1!1-11
2. Eronlee G. :he pathobiology of diabetic complications a unifying mechanism.
Diabetes 2%%K!1*1-2
3. :abit ?9, ?hung LE, amburg +G, Fita 5. 9ndothelial dysfunction in diabetes
mellitus Golecular mechanisms and clinical implications. @e 9ndocr Getab Disord.
2%1%K 11718 *1;&
top related