organohalogen-verbindungen - chemie · l-thyronin (hormon, t 3) bioiodierung biodeiodierung....

Organohalogen-Verbindungen

Although large numbers of organohalogens are known, very few of them occur naturally....Almost all of the organohalogen compounds we use today are synthetic in origin.You may wonder why, if nature doesn't chose to make them, man elects to do so.

J.D. Roberts, M.C. Caserio (1979)

...A myriad of simple haloalkanes have been isolated from marine algae... It seems likely that the "smell of the ocean" is due to this potpourri of volatile halocarbons

G. W. Gribble (1999)

TU Kaiserslautern - 22. 03. 04

Organohalogen-Verbindungen

1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs

2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen

3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen

4 Biohalogenierung

Organohalogen-Verbindungen

Medizin

Atmosphären-forschungChemie

C Halogen

GeologieBiologie

Mikrobiologie

Organohalogen-VerbindungenKohlenhydrate

NaturstoffeSubstitution

Cl

F Br

I

AminosäurenEliminierung

TerpeneAddition

AcetogenineUmlagerung

AlkaloideReduktion

Lipide

Intermediate Materialien

C Hal

δ+ δ–

CMetallierung

Homolyse

nucleophile

Substitution

C

C

–

+

Reaktivität

Erhöhung der Lipophilie

verzögerter MetabolismusWirkstoffe

temporär Kohlenstoff-Halogen-Bindung permanent

Halogene - Fluor

XVII

9 FFluor

17 ClChlor

35Br

Brom

53I

Iod

85At

Astat

FCH2CO2H

C2F4

(H3C)2SiF2

CFCl3 (Freon 11)

CF2Cl2 (Freon 12)

Halogene - Chlor

XVII

9 FFluor

17 ClChlor

35Br

Brom

53I

Iod

85At

Astat

C. W. Scheele

H. Davy

Technische Darstellung von elementarem Chlor

50 Mio t pro Jahr (2003)

Technische Darstellung von elementarem Chlor

50 Mio t pro Jahr (2003)

Chlor-Alkali-Elektrolyse

Chlor-Chemie

Organochlor-Verbindungen

CCl3

ClCl O

O Cl

Cl

Cl

Cl

CHCl3 ClCl

Cl

Cl

Cl

Cl

N

NCl

H3CO

O

Cl

Cl

OH

Cl

N

N

NN

Cl

Cl

Cl

OCH3

Cl

Cl

Cl Cl Cl Cl

n

Cl

Halogene - Brom

XVII

9 FFluor

17 ClChlor

35Br

Brom

53I

Iod

85At

Astat

A. Balard

Die Farbe der Könige – Purpur

1909 Friedländer : Purpur ist 6,6‘-Dibromindigo

12000 Muscheln (Murex brandaris) lieferncirca 1 g Purpur

Halogene - Iod

KI

XVII

9 FFluor

17 ClChlor

35Br

Brom

53I

Iod

85At

Astat

NH2

CO2H

HO

I

I

Natürlich vorkommende Organohalogen-Verbindungen

Natürlich vorkommende Organohalogen-Verbindungen

F

Cl

BrI

–

–

–

Natürlich vorkommende Organohalogen-Verbindungen

F

Cl

BrI

–

–

–

CH3Cl

CH3Br

CH3I

CH2Br2

CH2I2

CHCl3

CHI3

CCl4

CBr4

Cl3C

O

CCl3

Br

O

Br

Cl

Cl I I

O

Der Bromkreislauf

" Br "

R–BrBr–

Bromierung

Wirkstoff

Zwischenprodukt

Erdkruste:

Ozean: 120 Mrd. t

10 Mrd. t

Abbau, Folgereaktion

OxidationAktivierung

Der Bromkreislauf

" Br "

R–BrBr–

Bromierung

Wirkstoff

Zwischenprodukt

Erdkruste:

Ozean: 120 Mrd. t

10 Mrd. t

Abbau, Folgereaktion

OxidationAktivierung

OH H

AcO

Br

Aplysiapyranoid A

Aplysia kurodai Mycale rotalis

Br

O

Br Br

O

O

Br Br

Br

OH

H H H

AB

trans -Kumausin

Laurencia nipponica

Cl

Organohalogen-Verbindungen

1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs

2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen

Radikalreaktionenpolare TransformationenSynthesebeispiele

3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen

4 Biohalogenierung

Die Kohlenstoff-Halogen-Bindung

Bindungsenergien [kJ mol–1] Polarität EN (Pauling)Bindung

C Fδ+ δ–

C F 486 3.98

C Clδ+ δ–

C Cl 340 3.16

C Brδ+ δ–

C Br 2.96286

C Iδ+ δ–

C I 214 2.66

Kohlenstoff: EN (Pauling) = 2.55

Gasphasenchlorierung von Methan

BarriereBarriere

Reaktand

Aktivierunsenergie Ea

Produkt

EnergieEnergie

Produkt Reaktand

Reaktionskoordinate Reaktionskoordinate

energetisch günstige Reaktion energetisch ungünstige Reaktion

Thermodynamik

CH4 Cl2 CH3Cl HCl+ +

K[ CH4 ] [ Cl2 ]

[ CH3Cl ] [ HCl ]

eq. =

∆G ° = – 2.303 RT log K = ∆H ° – T∆S ° eq.

C (s) 2 H2 (g) CH4 (g)+

+ 1.5 H2 (g) 0.5 Cl2 (g) CH3Cl (g)

∆G ° = – 50.1 kJ mol –1

C (s) + ∆G ° = – 58.8 kJ mol –1

+ 0.5 H2 (g) 0.5 Cl2 (g) HCl (g) ∆G ° = – 95.8 kJ mol –1

(1)

(2)

(3)

(2) + (3) – (1) CH4 (g) + Cl2 (g) CH3Cl (g) + HCl (g) ∆G ° = – 104.5 kJ mol –1

K eq. = 10

–104.5 × 1000 J mol K

2.303 × 8.314 × 298.15 J K mol

–

= 1018.3

(298.15 K)

Radikalkettenreaktion

Energetik

–1(1)

(2)

kJ molClH3C H H3C+ ∆H ° = + 4.2

CH3Cl

+ HCl

H3C + Cl2 + Cl–1kJ mol∆H ° = – 109.2

–1kJ mol∆H ° = – 105.0

Radikalkettenreaktion

Cl

H3C

CH4

HCl

CH3Cl

Cl2

Abbruchreaktionen

(3)

(5)

(4)

H3C H3C

H3C Cl

Cl Cl

CH3Cl

Cl2

C2H6

Selektivitäten

–1kJ mol∆H ° = + 29.4

HCl

+ Cl

–1kJ mol∆H ° = – 74.6

CH3

CH3

CH2

CH3

+ Cl2

CH3

Cl

+ Cl –1kJ mol∆H ° = – 155.4

CH2

+ Cl2

CH2Cl

+ Cl –1kJ mol∆H ° = – 46.2

Energetik - Organohalogen-Verbindungen

+ C H X2 C H + HX

∆H° [ kJ mol –1 ]X

F – 487

– 113Cl

Br – 42

55I

Regioselektivität als Funktion des eingesetzten Halogens

CH3C

CH3

H

CH2 CH3

Br2 / hν Cl2

300 °C25 °C

CH3C

CH3

Br

CH2 CH3

CH3C

CH3

H

CH CH3

Br

94 %

6 %

CH3C

CH3

Cl

CH2 CH3

CH3C

CH3

H

CH CH3

Cl

22 %

33 %

CH3C

CH2Cl

H

CH2 CH3 30 %

CH3C

CH3

H

CH2 CH2Cl 15 %

Regioselektivitäten – relative Radikalstabilitäten

C H + Br C + HBr ∆H° > 0 kJ mol –1

Bindungsenergien [kJ mol –1 ]

CH3C

CH3

H

CH CH2 H

H399386

412

Radikalstabilitäten

CH3C

CH3

H

CH CH3 CH3C

CH3

H

CH2 CH2CH3C

CH3

CH2 CH3 > >

tertiär sekundär primär

Initiatoren

O O RR

126 – 210 kJ mol –1

∆T2 RO ∆H ° ~ – 50 kJ mol

–1

C H

+

C + ROHRO

C + Cl2SO2 C Cl ClSO2+

C H ClSO2 C HCl SO2+ +

weitere Halogenierungsreagenzien:CCl4 , BrCCl3 , C O Cl N Br

O

O

,

Neue Methoden zur radikalischen Halogenierung

(A) Synthese der Radikalvorläufer

∆T

HCl

R CO2HSOCl2 /

SO2

R COCl

NaCl

N

O

S– Na+

N

O

S

C

R

O

(B) Radikalerzeugung (Initiation)

+

N

O

S

C

R

ON S

OC

R

O

N S

k > 10 s8 –1

CO2 + R

Neue Methoden zur radikalischen Halogenierung

(C) Radikalkettenreaktion

CCl3

RBrCCl3

R BrN

O

S

C

R

O

N SCCl3

CO2 +

(C) verwandte Reaktion:

Hunsdiecker-Reaktion

Neue Methoden zur radikalischen Fluorierung und Iodierung

N

O

S–

Na+

CO2H

XeF2 / HF

CH2Cl2 / 20° C 1) SOCl2 / ∆T

2)

O

O XeF

O

O N

S

CHI3 / hν

F + CO2+Xe I CO2+ N

I2HCS

+

Darstellung von Organohalogen-Verbindungen

(A) Homolytische Substitution

C I+ C + I C4F9 C4F9

S H

C6H5CF3

(B) Nucleophile Substitution

CBr

H3CH5C2

H

+ S N 2

C

H

ICH3

C2H5LiI +

AcetonLiBr

C

CH3

BrH5C6

H5C2+

S N1+ LiBr

HCO2HC

CH3

OAcH5C6

H5C2NBu4OAc

Darstellung von Organohalogen-Verbindungen

(C) Addition

Br2+

Br

Br

BrBr

BrBr

Racemat

Weiterhin: HBr-Addition nach Markownikow und anit-Markownikow

Selektive Fluorierung Organischer Substrate

+ R OTs

DMF

S N 2

N

N

F

CH2Cl

+

+

2 BF4– R F

80 – 90 %

Anwendung: Stereoselektive Synthese von Narkotika (z.B. Halothane)

Balz-Schiemann-Reaktion

NH2 HNO2

HBF4

H2O– 2

N2+

BF4– F

∆T

Synthese iodierter Aromaten

Problem: elektrophile aromatische Substitution

I2+

H I

+

I –

I

Lösung: oxidative Generierung elektrophiler Iodierungsintermediate

I2 HNO34 [ H2OI ] 2 NO3+ + – 2 NO2+ 2

I2 + H2O2 2 H+ + [ H2OI ] + IOH

H2

+

I

[ H2OI ] + +

I+

Iodierte Aromaten als Wirksubstanzen

HONH2

CO2H

ONH2

CO2H

I

I

I

I

HO

L-Thyrosin (Prohormon, T4)

L-Thyrosin

ONH2

CO2H

I

I

I

HO

L-Thyronin (Hormon, T3)

Bioiodierung

Biodeiodierung

Iodierte Aromaten als Wirksubstanzen

Na+ Blutkapillare

Iodination

I –

I –

Thyreoglobulin

ProteinbiosyntheseH2O2

Peroxidase

Peroxidase

Exozytose

Schilddrüsenkolloid

T3-Thyreoglobulin-T4

MIT

DIT

Peroxidase

Endozytose

L-Thyrosin

Proteolyse

T3 T4

Organohalogen-Verbindungen

1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs

2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen

Radikalreaktionenpolare TransformationenSynthesebeispiele

3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen

Vinylhalogenide, Allylhalogenide und Benzylhalogenidenucleophile aromatische SubstitutionMetallierung

4 Biohalogenierung

Vinylbromid, Allylbromid und Benzylbromid

(A) Vinylbromid ist gegenüber nucleophilen Substitutionen inert, da…

DMF

S N 2

Br

S–

S + –Br

C CH

H

Br

H

S–

C CH

H H

++H2C CH

+

sehr energiereich

S N1 S N 2

Vinylbromid, Allylbromid und Benzylbromid

(B) Allylbromid reagiert sehr bereitwillig in nucleophilen Substitutionen, da…

Br

–Br

CH2 H2C+ +

S–

S

CC

C

H

H

HH

H

+

Allylkation

(B) Benzylbromid reagiert sehr bereitwillig in nucleophilen Substitutionen, da…

CH2Br

–Br

CH2 S–

SPh

+

++

Nucleophile Aromatische Substitution SNAr

+

Cl

NO2

NO2

(H3C)2NH

N(CH3)2

NO2

NO2

S N Ar

EtOH

NO2

NO2

(H3C)2N Cl

Addition

NO2

NO2

(H3C)2N ClNO2

N

(H3C)2N Cl

OO

(H3C)2NH

(H3C)2NH2+

––

–– +

Cl–

Eliminierung

Anwendung: Proteinsequenzierung, Endgruppenmarkierung nach Sanger

Eliminierung-Addition - der Arinmechanismus

+

Cl

H

OH

Addition

–

Eliminierung

NaOH

H2O

340 °C

OH

+

δ+

50 : 50

NaOH

H2O

Cl Na+

NaCl

ein Dehydrotoluol - ein Arin

H2O

Bildung von TCDD

NaOH

H2O

H2O

ClCl

ClCl

NaClClCl

OHCl

NaOH

ClCl

OCl –Na +

H2O

2 × O

O Cl

Cl

Cl

Cl

ClCl

OCl CO2H

2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure

2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p -dioxin

Metallorganische Verbindungen

C Halδ+ δ–

Et2O

Metallierung

C Metallδ+δ–

C O δ–δ+

C C O–

Metall+

Metalle: z.B. Li, Mg

2 EtBr 2 Mg+ Et2Mg MgBr2+MgEt2O

Et

Br

BrMg

Et

OEt2

Schlenck-Gleichgewicht

Et2O

Grignard-Verbindung

Synthesen mit Metallorganischen Verbindungen

R MgBr

R CH2OH

R2CHOH

R3COH

RCO2H

CO2

R2CO

RCHO

HCHO

O2

O

ROH

ROH

Organohalogen-Verbindungen

1 EinleitungHalogene und Organohalogen-Verbindungennatürlichen sowie anthropogenen Ursprungs

2 Darstellung von Organohalogen-Verbindungen

Radikalreaktionenpolare TransformationenSynthesebeispiele

3 Anwendungen von Organohalogen-Verbindungen

Vinylhalogenide, Allylhalogenide und Benzylhalogenidenucleophile aromatische SubstitutionMetallierung

4 Biohalogenierung

Grundlagen: die Bromidperoxidase A.n.Ibiomimetische Synthese von Aplysiapyranoid A

Darstellung von Organobrom-Verbindungen

C Y +

nucleophile Substitution

radikalische Halogenierung

elektrophile Addition

+ Y –

Br–Y+ + Y

C Br

C Br

Br –

C C + Br–Yδ+ δ–

CC BrY

C

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Darstellung von Organobrom-Verbindungen

C Y +

nucleophile Substitution

radikalische Halogenierung

elektrophile Addition

+ Y –

Br–Y+ + Y

C Br

C Br

Br –

C C + Br–Yδ+ δ–

CC BrY

C

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Maas und Hiebert (1924) H2O2 + HBr HOBr H2O+ Br2 + HBr

2 H2O

Enzym-katalysierte Oxidation von Bromid

H3N CH2

+Lys 341

O O–

Asp 490

Arg 480

Arg 349

CH2 OHSer 416

N

N

H

His 418

Gly 417

His 411

Asp 278

HN

H

H2N

NH

+

H

N HH2N

NH

+ N

N

OOO

O

V

H His 486

–

–

–

Enzym-katalysierte Oxidation von Bromid

H3N CH2

+Lys 341

O O–

Asp 490

Arg 480

Arg 349

CH2 OHSer 416

N

N

H

His 418

Gly 417

His 411

Asp 278

HN

H

H2N

NH

+

H

N HH2N

NH

+ N

N

OOO

O

V

H His 486

–

–

–

Br –

R–H

R–Br

V

OO

OL V

OOH

OHL

V

O

L OV

OOO

LH

[HOBr]

+

H +

H2O H2O2

III

III IV

2

Enzym-katalysierte Oxidation von Bromid

H3N CH2

+Lys 341

O O–

Asp 490

Arg 480

Arg 349

CH2 OHSer 416

N

N

H

His 418

Gly 417

His 411

Asp 278

HN

H

H2N

NH

+

H

N HH2N

NH

+ N

N

OOO

O

V

H His 486

–

–

–

Br –

R–H

R–Br

V

OO

OL V

OOH

OHL

V

O

L OV

OOO

LH

[HOBr]

+

H +

H2O H2O2

III

III IV

2

Aplysiapyranoid A

Br

O

Br

Cl

(Z )-β-Ocimen

Br+ Br+

HO–

HO–

Cl+HClCl

–

H2O

≡

O

Cl

Br

Br

Synthese von Aplysiapyranoiden

VOL(EtO)

Br

Br

Ph

MeO2C 1) LDA

2) Aceton

TBHP

pyHBrO

BrMeO2C

DIC

O

BrHO2C

PTOH

BrCCl3 / hνO

Br

RuCl 3 / NaIO4

O

Br 3 Stufen Br

O

Br

Aplysiapyranoid A

BrCCl3

CO2H

Ph

PhPh

MeO2C

H / H2O+

Cl

PTOH =

OHPh

OPhBr

N

OH

S

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C Halogen

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